專利名稱：含有至少一種萘甲酸衍生物、過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑的組合物、它們的制備方法 ...的制作方法
含有至少一種萘甲酸衍生物、過氧化苯甲酰和至少一種成 膜劑的組合物、它們的制備方法及其用途本發(fā)明涉及用于局部施用的組合物，這種組合物的制備方法以及它們作為美容或 藥物產(chǎn)品的用途，所述組合物為特別地用于治療痤瘡。痤瘡是一種在富含皮脂腺的皮膚(臉、肩部區(qū)域、手臂和間擦部 (intertrigineuses)區(qū)域)發(fā)作的常見的多因素的病狀。它是一種最常見的皮膚病。下面 5個(gè)發(fā)病機(jī)理因素在痤瘡的形成中起決定性作用1.遺傳易感性；
2.皮脂(皮脂溢)的過產(chǎn)生；3.男性激素；4.毛囊角質(zhì)化紊亂(黑頭粉刺生成(C0m6d0ger^Se))；以及5.細(xì)菌定殖(colonisation)和發(fā)炎因素。存在多種痤瘡形式，它們?nèi)抗餐囊蛩貫閭γ移ぶ?。特別可以提 及聚合性痤瘡(acn6conglobata)，頸背的瘢痕瘤痤瘡(acn6 ch0loi‘de )，藥物性痤瘡 (acnemedicamenteuse)，復(fù)發(fā)個(gè)生胃粒(acnemiliaire recidivante)，if (acnenecrotique)，新生JLJMi (acneneonatorum)，經(jīng)期前瘦(acnepremenstruelle)， 耳只業(yè)個(gè)生瘦 & (acneprofessionnelle)， M S # 0 ^ (acnerosacee)，老年個(gè)生瘦 (acnesenile),曰曬瘦疫(acnesolaire)禾口尋常性瘦疫(acn6vulgaire)。尋常性痤瘡，也稱為多態(tài)性青少年痤瘡(aCn6juV6nile polymorphe)是最為常見 的。這種痤瘡包括四個(gè)階段，但不一定經(jīng)過所有的階段-第1階段對(duì)應(yīng)著黑頭粉刺性痤瘡(acn6c0m6d0nienne)，其特征是大量開放和/ 或封閉的黑頭粉刺(com6dons)和細(xì)小囊腫(microkystes)；-第2階段，或丘疹膿皰型痤瘡(acr^papulopustuleuse)，其嚴(yán)重程度從輕微到中 等。其特征是存在開放和/或封閉的黑頭粉刺、小囊腫，還存在紅色丘疹(papules)和膿皰 (pustules)。其主要出現(xiàn)在臉部并留下少許疤痕；-第3階段，或丘疹黑頭粉刺型痤瘡(acr^papulocon^donierme)，其更為嚴(yán)重，并 延伸到背，胸和肩。其伴隨有更大量的疤痕；-第4階段，或結(jié)節(jié)囊性痤瘡(acMnodulokystique)，其伴隨有大量疤痕。其出現(xiàn) 結(jié)節(jié)和具有疼痛的和淡紫色的大體積膿皰。如上所述的不同痤瘡形式的可用活性劑如抗脂溢性劑和抗感染劑，例如過氧化苯 甲酰(尤其是Pierre Fabre公司出售的產(chǎn)品Eclaran )，用類視黃醇如維甲酸(尤其是 Galderma公司出售的產(chǎn)品Retacnyl )或用異維甲酸(由Laboratoires Roche出售的 產(chǎn)品Roaccutane )，或用萘甲酸衍生物進(jìn)行治療。萘甲酸衍生物，特別如6_[3_(1_金剛 烷基)-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸(通常被稱作阿達(dá)帕林(adapalSne) (Galderma公司出 售的產(chǎn)品Differine ))，被廣泛地描述并已知為與維甲酸同樣有效的治療痤瘡的活性成 分。幾種局部治療(抗生素、類視黃醇、過氧化物、鋅)的組合還用于皮膚病學(xué)以便可以增強(qiáng)活性成分的效果和減少它們的毒性(Cunliffe W. J.，J. Dermatol. Treat.，2000， lKsuppl. 2)，S13-S14)。不同皮膚病學(xué)產(chǎn)品的多重施用對(duì)于患者可能是相當(dāng)麻煩和要求技 能的。因此可理解的是，在穩(wěn)定的組合物中尋求獲得對(duì)所述皮膚病學(xué)狀態(tài)的新的治療效 果的益處，該組合物提供優(yōu)良的美容性并其可以僅施用一次和對(duì)于患者來說輕松使用。在由本領(lǐng)域的技術(shù)人員提出的整 套治療中，沒有促使將過氧化苯甲酰和類視黃醇 組合在同一組合物中。然而，這樣的組合物的配制具有幾個(gè)問題。首先，過氧化苯甲酰的效果與當(dāng)它與皮膚接觸時(shí)它的分解有關(guān)。因?yàn)?，是在該分?期間產(chǎn)生的自由基的氧化性質(zhì)導(dǎo)致所期望效果。因此，為了保持過氧化苯甲酰的最優(yōu)效果， 防止它在使用之前(即，在儲(chǔ)存期間)的分解是重要的。然而，過氧化苯甲酰是不穩(wěn)定的化學(xué)化合物，這使得它在最終產(chǎn)品中難于配制。過氧化苯甲酰的溶解性和穩(wěn)定性已經(jīng)由Chellquist等人在乙醇、丙二醇和聚乙 二醇400(PEG400)與水的不同混合物中進(jìn)行了研究(Chellquist Ε. M.和Gorman W. G.， Pharm. Res.，1992，Vol. 9 :1341_1346).而且該文件精確說明了過氧化苯甲酰的穩(wěn)定性強(qiáng)烈地受到制劑的化學(xué)組成和貯 存溫度的影響。過氧化苯甲酰是極其活性的并且在低溫溶液中由于它的過氧鍵的不穩(wěn)定性 而被降解。作者因此注意到溶液形式的過氧化苯甲酰在所研究的溶劑中根據(jù)溶劑類型和它 的濃度較快或較慢地被降解。在40°C過氧化苯甲酰在PEG 400中(0. 5mg/g)、在乙醇中和在丙二醇中的降解時(shí) 間分別地是1、4、29和53天。這樣的降解使其不能制備用于銷售的產(chǎn)品。另一個(gè)在制備同時(shí)包含過氧化苯甲酰和類視黃醇的組合物中要克服的困難是大 多數(shù)類視黃醇對(duì)自然氧化作用、可見光和紫外線是特別敏感的，過氧化苯甲酰是強(qiáng)氧化劑， 在同一制劑中的這些化合物的化學(xué)相容性從物理和化學(xué)角度提出了許多穩(wěn)定性問題。對(duì)兩種類視黃醇的穩(wěn)定性的研究通過組合兩種銷售獲得的產(chǎn)品來進(jìn)行，其中一種 包含類視黃醇(維甲酸或者阿達(dá)帕林)和第二種基于過氧化苯甲酰(B. Martinetal等人.， Br. J. Dermatol. (1998) 139，(suppl. 52)，8—11)?；谶^氧化苯甲酰的制劑的存在引起對(duì)氧化作用敏感的類視黃醇非常快速的降 解測量出在2小時(shí)內(nèi)50%的維甲酸被降解，在24小時(shí)內(nèi)95%被降解。在其中類視黃醇是 阿達(dá)帕林的組合物中，在24小時(shí)內(nèi)沒有測量到阿達(dá)帕林的降解。該研究證實(shí)過氧化苯甲酰 隨著時(shí)間通過在最終產(chǎn)品中逐漸鹽析出苯甲酸而被降解和降解對(duì)氧化作用敏感的類視黃醇。然而，明顯的是過氧化苯甲酰和類視黃醇的降解是不希望的，這是因?yàn)樗泻τ?包含它們的組合物的效果。既然通常已知的是過氧化苯甲酰的存在使這類組合物在化學(xué)上和物理上不穩(wěn)定， 沒有動(dòng)機(jī)促使將這兩種活性劑組合以獲得穩(wěn)定組合物。而且，本領(lǐng)域的技術(shù)人員不斷地設(shè)法改善包含過氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物的組 合物的效果和耐受性。用于改善效果的解決方案的一種是提高在組合物中存在的活性劑的量或者提高治療時(shí)間。這種改進(jìn)通常導(dǎo)致所引起的刺激的提高。因此，需要生產(chǎn)可以進(jìn)一 步改善活性成分的耐受性的組合物。本發(fā)明提出解決的一個(gè)問題為獲得穩(wěn)定的并且比現(xiàn)有技術(shù)的那些更少刺激性的 組合物。這種組合物而且應(yīng)該促進(jìn)呈分散形式的活性成分的體表滲透。據(jù)知，申請(qǐng)人已經(jīng)令人驚訝地證明已知用于向組合物提供成膜效果的成分也可以 改善兩種刺激性活性成分(如抗痤瘡活性成分，特別地過氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物，如 阿達(dá)帕林)的組合的耐受性因此，本發(fā)明的目的之一是提供特別有效的用于局部施用的組合物，其包含至少 一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰，而不具有將阻止受試者在或長或短時(shí)間使用它的明顯 刺激性效果。本發(fā)明的第一個(gè)目的為用于局部施用的組合物，其在在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中 包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑，所述萘甲酸衍生物在所述 組合物中為分散形式。因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是組合物，優(yōu)選地為藥物組合物，尤其用于局部施用， 其在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中至少包含(i)萘甲酸衍生物，(ii)過氧化苯甲酰，和(iii)成膜劑，所述萘甲酸衍生物和所述過氧化苯甲酰在所述組合物中呈分散形式。根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于“呈分散形式的活性劑”，理解為被懸浮在給定的載體中的固體 顆粒的活性成分。這樣的顆粒尤其具有大于ΙΟμπι的尺寸。 有利地，類視黃醇和過氧化苯甲酰的粒度分布使得至少在數(shù)量上80 %的顆粒，優(yōu) 選地在數(shù)量上至少90%的顆粒具有低于25 μ m的直徑和在數(shù)量上至少99%的顆粒具有低 于100 μ m的直徑。本發(fā)明的第二個(gè)目的為用于局部施用的組合物的制備方法，特征在于它包含以下 步驟使包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰的在生理學(xué)上可接受的載體與至少一 種成膜劑混合，所述萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰在所述組合物中為分散形式。對(duì)于“在生 理學(xué)上可接受的載體”，理解為與皮膚、粘膜和/或表皮性組織相容的載體。最后，本發(fā)明的第三個(gè)目的是如上所述的組合物用于制備藥物的用途，所述 藥物用于治療和/或預(yù)防與涉及細(xì)胞分化和增殖的角(質(zhì))化紊亂(d6sordre de Ia keratinisation)相關(guān)的皮膚學(xué)病癥，尤其用于預(yù)防和/或治療黑頭粉刺性痤瘡(acr^s comedoniennes)、 尋常性痤瘡、丘疹膿皰性痤瘡(acn6s papulopustuleuse)、丘疹黑 頭粉刺性痤瘡(acnespapulocom6doniennes)、結(jié)節(jié)囊性痤瘡、多態(tài)性痤瘡、酒渣鼻痤瘡 (acnesr0sac6es)、聚合性痤瘡、老年性痤瘡、或繼發(fā)性痤瘡如日曬痤瘡以及藥物性痤瘡或 職業(yè)性痤瘡。當(dāng)組合物在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲 酰和至少一種成膜劑時(shí)，所述萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰在所述組合物中為分散形式， 其顯示出非常好的耐受性而不改變已滲入皮膚中的活性劑的量。根據(jù)本發(fā)明的組合物包含過至少一種萘甲酸衍生物、氧化苯甲酰和至少一種成膜劑。萘甲酸為下式的化合物
權(quán)利要求
組合物，其在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中包含至少一種萘甲酸衍生 物和過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑，所述成膜劑選自聚乙烯吡咯烷酮；多糖排除纖維素 和其衍生物，特別地羥丙基纖維素和黃原膠；丙烯酸共聚物；聚乙烯醇；聚季銨鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，特征在于成膜劑選自水溶性聚乙烯吡咯烷酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，特征在于多糖選自果膠、樹膠、透明質(zhì)酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，特征在于丙烯酸共聚物選自丙烯酸酯/甲基丙烯酸二甲 基氨基乙酯共聚物、丙烯酸酯/甲基丙烯酸銨共聚物、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，特征在于聚乙烯醇選自其聚合度為500-5000、水解度為 85-89%和粘度為20-65mPa. s(在20°C時(shí)在水中4% (w/w))的聚乙烯醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，特征在于聚季銨鹽選自聚季銨鹽1、10和7。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，特征在于萘甲酸衍生物和/或過氧化苯甲酰為分散 在所述組合物中的形式。
9.(I)
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2或9的組合物，特征在于萘甲酸衍生物的濃度為該組合物總重 量的0. 001重量％ -10重量％，優(yōu)選地0.01重量％ -5重量％，還更優(yōu)選地0. 05重量％ -2重量％。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，特征在于萘甲酸衍生物選自6-[3-(1-金 剛烷基)-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1_金剛烷基)-4_羥基苯基]-2-萘甲酸， 6-[3-(1_金剛烷基)-4_癸氧基苯基]-2_萘甲酸和6-[3-(1_金剛烷基)_4_己氧基苯 基]-2-萘甲酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求11任一項(xiàng)的組合物，特征在于萘甲酸衍生物是6-[3-(1_金剛烷 基)-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘 甲酸的濃度為相對(duì)于該組合物的總重量的約0.1重量％。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的濃度為相對(duì)于該組合物的總重量的約0. 3重量％。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，特征在于成膜劑濃度為相對(duì)于組合物總重量 的 0.5% -20%，優(yōu)選地 0.5% -10%，更優(yōu)選地 0. 5% _6%。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，特征在于成膜劑濃度為組合物總重量的0.5%、1%、 2%、3%、4%或 6%。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，特征在于它以水分散體、水_醇分散體或油分 散體形式，含水、無水或親脂性凝膠形式，通過將脂肪相分散在水相中或相反地而獲得的液 體、半液體或固體稠度的乳狀液形式，或軟、半液體或固體稠度的懸浮液形式，或微乳狀液 形式、微囊形式、微粒形式或離子類型和/或非離子類型的小泡狀分散體形式存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，特征在于其以凝膠形式存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，特征在于其以乳狀液形式存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，特征在于乳狀液以選自洗液、乳膏或無乳化劑的乳膏 的形式存在。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，特征在于其在水中含有 -0. 1% -0.3%萘甲酸衍生物；-1% -10%過氧化苯甲酰；-30% -95%/K ；-0. 5% -10%至少一種成膜劑；-0. 10% -3%—種或多種膠凝劑和/或懸浮劑和/或與pH無關(guān)的膠凝劑； -0% -1. 5%—種或多種螯合劑； -0. 1% -10%—種或多種潤濕劑；和 -0. 01% -3%防腐劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，特征在于其在水中含有 -0. 1% -0. 3%的萘甲酸衍生物；-2% -5%過氧化苯甲酰；-30% -95%/K ；-1% -10%至少一種成膜劑；-0. 1% -3%的一種或多種膠凝劑和/或懸浮劑和/或與PH無關(guān)的膠凝劑；-0. 01% -1. 5%螯合劑；-0. 1% -10%—種或多種潤濕劑；和-0. 1% -20% 潤膚劑；-0. 01% -3%防腐劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求17至22任一項(xiàng)的組合物，特征在于其在水中含有 -0. 1% -0. 3%的萘甲酸衍生物；-1% -10%，優(yōu)選地2% -5%過氧化苯甲酰；-30% -95%/K ；-0. 5% -10%至少一種成膜劑；-0. 1% -3%的一種或多種膠凝劑和/或懸浮劑和/或與pH無關(guān)的膠凝劑； -0% -1. 5%—種或多種螯合劑；-0. 1% -10%—種或多種潤濕劑；-0% -20%—種或多種保濕劑和/或潤膚劑；-0-10%乳化劑；-0. 1% -30% 脂肪相；-0% -20%的一種或多種添加劑。
24.作為藥物的根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物。
25.制備根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的組合物的方法，特征在于其包括以下步驟 m)制備包含所述兩種活性劑中的一種的活性相1 ；η)制備包含另一種活性劑的活性相2 ； ο)制備水相；P)(任選地)制備形成膜的相； q)混合在a)和b)中制備的2個(gè)活性相； r)(任選地)制備脂肪相；s)(任選地)乳化在f)和c)中獲得的相的混合物；t)使在g)或者c)中獲得的相與在e)中獲得的單一活性相混合；U)(任選地)加入聚丙烯酰胺；ν)(任選地)中和在h)中獲得的配制劑；w)(任選地)加入形成膜的相；x)(任選地)用水調(diào)節(jié)。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的制備方法，特征在于使活性成分在根據(jù)權(quán)利要求25的方法的第 一步驟中混合；因此步驟a)和b)用步驟a’ )替代a’ )制備包含兩種活性劑的單一活性相。然后從根據(jù)權(quán)利要求25的方法的步驟c)開始如描述地繼續(xù)該方法。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的制備方法，特征在于包括以下步驟 步驟a 制備活性相1 使凈化水、活性成分1 (阿達(dá)帕林)與至少一種潤濕劑混合直到所述萘甲酸衍生物被完 全分散，以獲得活性相1 ； 步驟b 制備活性相2 使凈化水和活性成分2 (過氧化苯甲酰)與至少一種潤濕劑混合直到所述過氧化苯甲 酰完全分散，以獲得活性相2 ； 步驟c 制備水相在攪拌下，必要時(shí)在高溫下，向燒杯引入凈化水和一種或多種膠凝劑和/或與PH無關(guān) 的膠凝劑(排除聚丙烯酰胺)和/或懸浮劑和任選地一種或多種螯合劑、一種或多種防腐 劑、一種或多種親水乳化劑、一種或多種穩(wěn)定劑、一種或多種保濕劑和/或潤膚劑、一種或 多種成膜劑；步驟d 仵詵地,使至少一種成膜劑與水混合以獲得形成膜的相； 步驟θ 混合活性相將分別地在a)和b)中獲得的兩個(gè)活性相混合，維持?jǐn)嚢柚钡酵耆鶆蚧?步驟f (仵詵地用于獲得乳狀液)制備脂肪相使油類化合物、固體脂肪物質(zhì)和任選地親脂乳化劑、防腐劑混合，加熱該混合物并在均勻化后，最后引入揮發(fā)性硅酮，如果后者存在于該組合物中；步驟g (仵詵地)乳化在高溫下，將脂肪相引入到水相中以進(jìn)行乳化，維持加熱幾分鐘，然后使產(chǎn)物冷卻； 步驟h:加入單活件相:將在e)中獲得的單活性相引入到在c)中獲得的水相中以獲得凝膠或者引入到在g) 中獲得的相以獲得乳狀液；步驟i (仵詵地)加入聚丙烯酰胺在攪拌下將聚丙烯酰胺引入到在h)中獲得的相中，維持?jǐn)嚢柚钡酵耆鶆颍?步驟i 中和:必要時(shí)，將膠凝劑的中和試劑引入到在步驟h)或者i)中獲得的相中； 步驟k (仵詵地)加入形成膜的相如果所述一種或多種成膜劑還沒有引入水相中，加入在步驟d)中制備的形成膜的相。 步驟1 (仵詵地)用水調(diào)節(jié) 必要時(shí)，用水進(jìn)行調(diào)節(jié)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的制備方法，特征在于使活性成分在根據(jù)權(quán)利要求27的方法的第 一步驟中混合；因此步驟a)和b)用步驟a’ )替代a’ )制備包含該兩種活性劑的單一活性相然后從根據(jù)權(quán)利要求27的方法的步驟c)開始如描述地繼續(xù)該方法。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的組合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物 用來治療和/或預(yù)防與涉及細(xì)胞分化和涉及細(xì)胞增殖的角質(zhì)化紊亂相關(guān)的皮膚學(xué)病癥。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，特征在于與涉及細(xì)胞分化和涉及細(xì)胞增殖的角質(zhì)化紊亂 相關(guān)的皮膚學(xué)病癥選自尋常性痤瘡、黑頭粉刺性痤瘡、丘疹膿皰性痤瘡、丘疹黑頭粉刺性痤 瘡、結(jié)節(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、頸背的瘢痕瘤痤瘡、復(fù)發(fā)性栗粒狀痤瘡、壞死性痤瘡、新生 兒痤瘡、職業(yè)性痤瘡、酒渣鼻痤瘡、老年性痤瘡、日曬痤瘡和藥物性痤瘡。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的組合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于預(yù)防和 /或治療尋常性痤瘡。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的組合物的美容用途，其用于處理具有發(fā)生痤瘡趨勢(shì)的 皮膚、抗皮膚或頭發(fā)油膩外觀，用于防護(hù)陽光有害方面或用于處理在生理學(xué)上油膩性皮膚， 或用于預(yù)防和/或?qū)构庖鸬睦匣蚰挲g性老化。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于局部施用的組合物，其在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑。本發(fā)明的特征在于所述過氧化苯甲酰和所述的萘甲酸衍生物為在所述組合物中的分散形式。本發(fā)明特別適用于人類制藥學(xué)或美容中。
文檔編號(hào)A61K31/192GK101969923SQ200880118297
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者C·馬拉德 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司