專利名稱：：取代的噻唑烷二酮衍生物,其制備過程及其藥學(xué)用途的制作方法取代的噻唑烷二酮衍生物，其制備過程及其藥學(xué)用途本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?8812091.7、申請(qǐng)?jiān)粸?998年12月14日、同題的申請(qǐng)的分案申請(qǐng).本發(fā)明涉及一種新的藥物、該藥物的制備過程以及該藥物在治療中的用途.國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO/94/05659公開了一些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮.包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽(后文也稱其為"化合物(r)").化合物(I)僅以無水形式被公開.現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)化合物(I)存在新的水合物形式，后者特別適合于大量制備和處理。這種高效、經(jīng)'濟(jì)和可重復(fù)生產(chǎn)的制備過程尤其適用于大規(guī)模生產(chǎn)。該新的水合物還具有有用的藥學(xué)性質(zhì)，已表明它可具體用于洽療和/或防治糖尿病、糖尿病相關(guān)癥狀及其并發(fā)癥。因此，本發(fā)明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氛基)乙氣基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的水合物("水合物")，該水合物特征在于.(i)含有0.3~0.6摩爾當(dāng)量(molar叫uivalents)的水；和12卯,12U和767cm"處峰的紅外1394,1316和1289cm"處峰的拄(iV)提供含有基本如表1所列化學(xué)位移的固態(tài)核磁共振譜；和/或(v)提供基本如圖4所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖案。'該水合物合適的含水量范圍是0.3~0.5摩爾當(dāng)量，例如0.4摩爾當(dāng)量。一個(gè)有利方面是，該水合物提供與圖l基本一致的紅外光譜。提供含有'1757,1331'光譜;和/或(iii)提供含有1758,1610，曼(Ramari)光譜；和/或一個(gè)有利方面是，該水合物提供與圖2基本一致的拉曼光"i普。一個(gè)有利方面是，該水合物提供與圖3基本一致的固志核磁共拫譜.該水合物可以某些充水形式存在，當(dāng)它與液態(tài)或蒸汽形式的水接觸時(shí)可逆地轉(zhuǎn)變成為該水合物。本發(fā)明包含所有這些可逆的可重新水合形式的該水合物，本發(fā)明包括分離的純凈形式的該水合物，或與其他物質(zhì),例如已知的化合物I的無水形式，前迷可逆的可重新水合形式或其它任何物質(zhì)混合的形式.因此，在一方面提供分離形式的該水合物，另一方面提供純凈形式的該水合物.再一方面提供晶體形式的該水合物，本說明書還提供該水合物的制備過程，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽從含水乙醇，較有利地從含水的變性酒精中結(jié)晶，合適的含水乙醇中含有2%至15%(體積)的水，例如5°/0至15%(體積)的水，優(yōu)選70/。至12。/。(體積)的水，特別是10°/。至12°/。，例如10%體積的水.其它含水溶劑也可用于制備該水合物，例如異丙醇、乙:膽、四氬呋喃、丁酮、乙酸乙酯或乙酸，或它們的混合物。采用的每種可選擇的溶劑的精確含水量取決于所選的特定溶劑，但含水章的典型范圍是2%至15%(體積)的水，例如3%.對(duì)于某些溶劑'如乙酸乙酯，低至l0/。(體積)水平的水即可獲得該水合物(由此提供在褲當(dāng)溶劑中的1%至15°/。(體積)水的合理范圍)?；蛘?，該水合物從含有少量(例如2~5。/o(體積))有機(jī)酸如乙酸的水中結(jié)晶獲得.結(jié)晶和重結(jié)晶通常在低于宣溫下進(jìn)行，例如030°C范圍內(nèi)如25。C;或者'結(jié)晶可在較高溫度下升始'例如30°C60。C如50。C'然后任溶劑溫度冷卻至宣溫或低溫，例如0。C30。C的范圍內(nèi)如20°C下完成.可通過該水合物晶體的晶種誘導(dǎo)結(jié)晶，但這不是必須的?；衔颕按照已知方法制備，如WO94/05659中公升的那些，WO94/05659的公升內(nèi)容作為參考并入本說明書中.當(dāng)本說明書使用術(shù)語"預(yù)防與糖尿病相關(guān)的疾病"時(shí)，包括治療如胰島素抗性、糖耐量損害、高胰島素血癥和妊銀期糖尿病癥狀.糖尿病尤指Il型糖尿病。與糖尿病相關(guān)的疾病包括高血糖和胰島素抗性.特別是獲得性胰島素抗性和肥胖，其它與糖尿病相關(guān)的癥狀包括髙血壓，心、血管病(尤其是動(dòng)脈粥樣硬化)、某些飲食紊亂(特別是與進(jìn)食不足相關(guān)的癥狀，如神經(jīng)性厭食，以及與過量飲食相關(guān)的癥狀，如肥胖和祌經(jīng)性貪食癥患者的食欲和食物攝入調(diào)節(jié))，其它與糖尿病相關(guān)的癥狀還包括多囊性卵巢綜合征和類固醇誘導(dǎo)的胰島素抗性，本說明書中，與糖尿病相關(guān)疾病的并發(fā)癥包括腎病，尤其是與進(jìn)行性II型糖尿病相關(guān)的腎臟疾病，包括糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和晚期腎病。當(dāng)本說明書采用的關(guān)于給定溶劑或混合溶劑的術(shù)語"含水"b寸，是指溶劑中含有充足的水分，如含有0.3-0.6摩爾當(dāng)量水，以茯得該水合物，如前所述，本發(fā)明化合物具有有益的治療特性，因此，本發(fā)明的水合物用作活性治療物質(zhì).特別地，本發(fā)明提供該水合物用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的癥狀及其某些并發(fā)癥，該水合物可以從自身，或優(yōu)選作為還含有藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物給藥.該水合物及其劑型的配制一般如與國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO94/05659對(duì)化合物(I)公開的內(nèi)'容進(jìn)行。相應(yīng)地，本發(fā)明還提供包含該水合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物.該水合物通常以單位劑型給藥.該活性化合物可以任何合適的途徑給予，但通常經(jīng)口服或由胃腸外途徑給藥.這樣用藥吋，該化合物通常采用與藥用載體，稀釋利和/或賦形劑混合的藥用組合物形式，盡管該組合物的具體形式最終取決于給藥方式。組合物通過混合制備，并適合于經(jīng)口、胃腸外或局部給藥，如此劑型可為片劑、膠囊、口服液體制劑、散劑、顆粒劑、糖錠、錠劑、可重新配制的粉末、餘注或滴注溶液或懸液、檢劑和透皮袞罝.優(yōu)選可口服給予的組合物，特別是成形的口服組合物.因?yàn)樗鼈兏阌诔Ｒ?guī)使用.供口服的片別或肢囊通常以單位劑量形式存在，并且含有常規(guī)賦形劑如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片別、潤(rùn)滑齊'j、崩解M、著色劑、矯味劑、和濕潤(rùn)劑.片劑可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法包衣.采用的合適的填充劑包括纖維素、甘露醇、孔糖和其它類似物貭。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙'辟吡咯烷酮以及淀粉衍生物如羥乙酸淀粉鈉，合適的潤(rùn)滑劑包括，例如，硬脂酸鎂，合適的藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)別包括十二烷基磺酸鈉.固體口服組合物可釆用常規(guī)混合、填充、壓片或類似的方法制備，可以采用反復(fù)混合操作使活性藥物完全分布于采用大量填充劑的組合物中。當(dāng)然，這種操作在本領(lǐng)域中是常見的，口服液體制劑的形式可以是，例如，水/或油懸液、溶液、乳劑、糖漿劑、或酏劑，或以千燥產(chǎn)品存在而在臨用前與水或其它合適的載體配制，這些液體制別可以含有常規(guī)添加躬例如懸浮劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維索、硬脂酸鋁凝膠或氬化食用油；乳化劑，如卵磷脂、去水山梨醇單油酸百旨、或阿拉伯膠；非永載體(其可包括食用油》如杏仁油、分級(jí)椰子油、油性I旨如甘油、丙二醇、或乙醇的酯；防腐劑，如對(duì)-羥基苯曱酸甲SS或丙Sg或山梨酸的甲戰(zhàn)或丙S旨，以及在需要時(shí)含有嬌。未劑或著色劑，對(duì)于胃腸外給藥，可制備為含有本發(fā)明化合物和無菌溶媒的液態(tài)單位則量形式.該化合物，依據(jù)溶媒和濃度，既可為懸浮液也可為溶液，制備胃腸外溶液通常在灌裝合適的玻瓶或安瓿瓶以及封瓶前將活性化合物溶于溶媒中并過濾滅菌.將輔藥如局麻藥、防屑劑和緩沖劑也溶于溶媒中是有利的。為增加穩(wěn)定性，該化合物可在裝入玻瓶，并于真空下除去水份后進(jìn)行冷凍，以基本相同的方式制備胃腸外給藥的懸液，僅活性化合物是懸浮而不是溶解于溶媒中，并且在懸浮于無菌溶媒前經(jīng)接觸環(huán)氧乙烷而滅菌.組合物可含有表面活性劑或濕潤(rùn)劑，以有利于促進(jìn)治性化合物的均勻分布。此外，這些組合物中可以含有其它的活性藥物如抗高血壓藥和利尿劑.作為常規(guī)做法，該組合物通常附有出于藥物治療方面考慮的書面或印刷的使用說明書。本說明書中釆用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"包括人用或獸用化合物、組合物及組分例如術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"包括獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明進(jìn)一步提供治療和/或預(yù)防人類或非人哺釓動(dòng)物糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥的方法，其包括給有需要的人或非人哺軋動(dòng)物使有效、無毒量的該水合物?；钚曰衔镆郧笆鏊幱媒M合物給藥較方便，而這構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)特別的方面。在治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥時(shí)，該水合物可采用如前所述劑型給予.'類似的劑量方案適用于非人哺乳動(dòng)物的治療和/或預(yù)防.本發(fā)明又一個(gè)方面提供該水合物在治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的癥狀及其某些并發(fā)癥的藥物生產(chǎn)中的用途.本發(fā)明化合物在上述的治療中未見不良毒性作用.下列實(shí)施例說明本發(fā)明，但不構(gòu)成任何限制.實(shí)施例1:5-[4-[2-0^-甲基-1^2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻哇:烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的水合物的制備將5-[4-[2-(N-甲基-N(2-吡啶基)氨基)乙氧基]卡基]噻唑使-2,4-二酮游離堿(6.0g)和馬來酸(2.1g)在含有另外水(6.1ml，即總水量約10%(v/v))的變性乙醇(60ml)中加熱至60°C,并在此溫度下攪拌30女鐘，此間得到一種溶液。將該溶液過濾，再加熱至55。C,然后冷卻至20-25°C并攪拌18小時(shí)。過濾產(chǎn)物并于50。C下真空千燥，得到標(biāo)題化合物(4.62g,58%).特征數(shù)揚(yáng)下列特征數(shù)據(jù)得自該水合物.A含水量采用KarlFischer設(shè)備測(cè)定為1.55%w/w(0.41摩爾當(dāng)量).B紅外光鐠采用Nicolet710FT-IR分光計(jì)測(cè)得2cnT1分辨牟的該水合'物的礦物油分散體的紅外吸收光譜.按1cm"間隔將數(shù)據(jù)數(shù)字化。所》導(dǎo)光譜見圖l.峰位置如下3574,3458，3377'3129,2776,1757,:1743,函，1691,歸'620'〗585,1542,1512,1414,1350,:1331,1306,1290,1249,1238'1211,1183,1163'143'1107,,1078,1063,1031'1002,974,954,927'902'865'836,830,817,S09,767,735,717,663,616,585,558,520和508cm.1,C拉曼光譜采用PerlcinElmer2000R分光卄,通過玻璃瓶記錄4cm";分辨率的該水合物溶液的拉曼光譜并示于圖2中。采用輸出功率為500mW的Nd:YAD激光(1064nm)獲得激發(fā)。按lcm"間隔將數(shù)據(jù)數(shù)字:化。峰位置如下1758,1743,1703,1610>1586,1544,1468,1435'1394,1330,1316'1289,1265,1238.1206,1185'1148,1095'1032,1003，976,923,903,843，825,780，741,722，664,637',606,526,471,柳，331和293cm"。D核磁共振譜該水合物的90.55MHz13CCP-MASNMR光語見下圖3?；瘜W(xué)位移列于表1。用BrukerAMX360WB分光計(jì)(1.6ms交叉極化，重復(fù)時(shí)間為20s)在室溫和lOKHz自旋頻率下記錄數(shù)揚(yáng)，樣品未預(yù)先研磨?；瘜W(xué)位移參照固體金剛烷的高場(chǎng)共振(相對(duì)于四甲基硅烷為38.4ppm),并且判斷精確度為+A0.5ppm。不指定峰.表1該水合物的13(:化學(xué)位移化學(xué)位移(ppm)32.459.3117.6152.838.865.6119.8154.942,167.0133.1159.442.968.4135.2160.243.8111.5138.5168.153.0113.8139.9171.354.7115.3148.5174.457.2116.4149.0175.0該水合物的XRPD龜度以及EX-射線粉末衍射(XRPD)該水合物的XRPD譜圖見下圖4計(jì)算的點(diǎn)陣間距特征見表2,采用PW1力0X—-射線粉末衍射儀(CuX-射線源)并栗用下列取數(shù)條件得到光語管陽極Cu發(fā)生器電壓..40Kv發(fā)生器電流30mA起始角3.5°29結(jié)束角35.0o29步長(zhǎng)0.020每步時(shí)間4.550s表2該水合物的XRPD角度以及計(jì)算的晶格間距特征<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例25-[4_[2-(N-曱基-N(2-吡啶基)氛基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2,4-二S同馬來酸鹽無水合物C3.0g)在含水(Iml)乙腈(30ml)中攪拌并加熱至55-60。C直到完全溶解。攪拌所得溶液并冷卻至20-25。C后過礙產(chǎn)物，用乙腈(5ml)洗滌后，于50。C下其空千燥給出扭超化合物(l,8g,600/(0,該產(chǎn)物含水量為1.77%*實(shí)施例3釆用含水(0.Sml〉四良'夫喃(15ml)為溶別重復(fù)實(shí)施例2的步艱.產(chǎn)量1.Sg(60yo),含水量為1.60°/。實(shí)施例4采甩含水(lml)丁Sfi(30ml)為溶劑重復(fù)實(shí)施例2的步壤.產(chǎn)量2,05g(68%)'含水量為1.580/0,實(shí)施例S采用2.0g馬來酸鹽，以加熱至65。C的含水(1,5ml)乙酸乙蹄(150rnl)為溶射重復(fù)'實(shí)施例2的步稞.產(chǎn)量1.34g(67%),含水量為1.61%.實(shí)施例6重復(fù)實(shí)施例2的步驟，以加熱至65-70。C的含水(1ml)異丙蘇(33ml)為溶劑產(chǎn)量2.4g(80%),含水量為1.5g°/o,賣施例7采用水(20ml)和乙酸(1.0g)混合液為溶射重復(fù)實(shí)施例2的步驟.產(chǎn)重0.76g(38%),含水量為i.7S%*圖l是紅外光譜.圖2是拉曼光譜。圖3是固態(tài)核磁共振譜。圖4是X-射線粉末衍射(XRPD)圖案權(quán)利要求1.一種制備5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的結(jié)晶水合物的方法，所述水合物的特征在于(i)含有0.3～0.6摩爾當(dāng)量的水；并具有下列特征(ii)提供含有1757，1331，1290，1211和767cm-1處峰的紅外光譜或(v)提供基本如圖4所示的X-射線粉末衍射圖案，所述方法包括將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽溶解于選自下列的含水溶劑中(1)含有7％至12％體積水的含水乙醇；(2)含有2％至15％體積水的異丙醇、乙腈、丁酮或四氫呋喃；(3)含有1％至15％體積水的乙酸乙酯；(4)含有2％至5％體積乙酸的水；并且將所述水合物從所述含水溶液中結(jié)晶出來。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中水合物特征還在于(ii)提供含有1758，1610,1394，1316和1289cm"處峰的拉曼光諳。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中水合物特征還在于(iii)提供含有基本如表1所列化學(xué)位移的固態(tài)核磁共振諳；4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的方法，其中水合物的含水量范圍是0.30.5摩爾當(dāng)量。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的方法，其中水合物提供與圖1基本一致的紅外光譜。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的方法，其中水合物提供與圖2基本一致的拉曼光^普。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中水合物提供與圖3基本一致的固態(tài)核磁共振譜。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中水合物提供與圖4基本一致的X-射線粉末衍射圖案。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中水合物以純化形式分離或以與其他物質(zhì)的混合物形式獲得。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中水合物以與無水5-[4-[2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]千基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽的混合物形式獲得。全文摘要本發(fā)明涉及取代的噻唑烷二酮衍生物，其制備過程及其藥學(xué)用途。具體來說，本發(fā)明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，馬來酸鹽的水合物，其特征在于(i)含有0.3～0.6摩爾當(dāng)量的水；和(ii)提供含有1757，1331，1290，1211和767cm^-1處峰的紅外光譜；和/或(iii)提供含有1758，1610，1394，1316和1289cm^-1處峰的拉曼光譜；和/或(iv)提供含有基本如表1所列化學(xué)位移的固態(tài)核磁共振譜；和/或(v)基本如圖IV所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖案；此化合物的制備方法，含有此化合物的藥用組合物以及此化合物或組合物在治療中的用途。文檔編號(hào)A61K31/427GK101318957SQ20081009199公開日2008年12月10日申請(qǐng)日期1998年12月14日優(yōu)先權(quán)日1997年12月16日發(fā)明者B·M·喬達(dá)賴,I·R·林奇,M·J·薩瑟申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司