專利名稱：：包含具有非天然存在的氨基酸的肽的組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及包含一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸殘基的肽以及它們在化妝和個(gè)人護(hù)理組合物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種天然和合成肽都廣泛用于化妝組合物。典型地，化妝品中包含肽是利用它們的功能性屬性，例如對酶的抑制，抗病毒和抗細(xì)菌活性。在化妝應(yīng)用中使用肽的例子在下列文獻(xiàn)中給出。美國專利公開2005/0142092Al描述了化妝組合物，其包含橙皮苷和作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑的二肽，例如H-Val-Trp-OH,或寡肽，例如H-Gly-Gln-Pro-Arg-0H或棕櫚?；?Gly-Gln-Pro-Arg-0H,據(jù)稱其可以用于減少眼睛下面的眼袋和眼圏。美國專利開2005/0124545Al涉及一族肽例如Arg-Asp-Phe-Thr-Lys-Ala-Thr-Asn-Ile-Arg-Leu-Arg-Phe-Leu-Arg在化妝組合物中的應(yīng)用。據(jù)稱這些肽可以減少皮膚老化。美國專利公開2004/0229808Al公開了皮膚護(hù)理組合物，其包含具有至少50%苯丙氨酸、亮氨酸、丙氨酸和賴氨酸殘基的5-22個(gè)氨基酸的肽(FLAK肽)，用于抗菌、抗真菌、抗癌、刺激和增殖用途以及傷口愈合用途。美國專利公開2004/0141939Al公開了包含序列Leu-Asp-Ala-Pro的肽，例如Lys-Leu-Asp-Ala-Pro-Thr，及它們的化妝和皮膚病用途。據(jù)稱這些肽能夠促進(jìn)皮膚細(xì)胞之間的粘連，并治愈或防止老化皮膚的癥狀。美國專利公開2004/0120918Al提供了化妝組合物，其包含具有抗老化活性的多肽和能夠改善多肽的抗老化活性的神經(jīng)酰胺。這些肽具有長JL^3到12個(gè)氨基酸的M酸序列，例如Va卜Gly-Val-Ala-Pro-Gly。美國專利6,821,524描述了小的天然存在的多肽胸腺素-p-4(TB4)在改善老化或損傷皮膚外觀的化妝組合物中的應(yīng)用。據(jù)稱血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和轉(zhuǎn)化生長因子P1(TGFP)肽也用于包括在所述的化妝組合物中。美國專利6，852，699公開了基于結(jié)構(gòu)Val-Val-Arg-Pro的肽在治療不希望有的皮膚色素沉著中的應(yīng)用。美國專利6，777,389描述了化妝組合物，其包含與內(nèi)源性彈性蛋白的各部分對應(yīng)或同源的肽，包括纈氨酸-纈氨酸-脯氨酸-谷酰胺、纈氨酸-丙氨酸-丙氨酸-精氨酸-脯氨酸-甘氨酸、亮氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸和纈氨酸-甘氨酸-纈氨酸-羥基脯氨酸-甘氨酸，以及它們增強(qiáng)遭受與彈性蛋白不足有關(guān)的問題的皮膚外觀的應(yīng)用。美國專利6,620,419公開了化妝組合物，其包含多肽，例如Lys-Thr-Thr-Lys-Ser，據(jù)稱它們誘導(dǎo)膠原和糖胺聚糖的合成以治療皮膚老化。美國專利6，372，717公開了化妝組合物，其包含Tyr-Arg肽的合成性親脂衍生物，包括N-乙?；?L-Tyr-L-Arg-O-鯨蠟基，用于緩解刺激，輕度疼痛，熱、冷的效應(yīng)，皮膚上的摩擦或機(jī)械性攻擊的感覺。美國專利6,245,342公開了包含來源于a-MSH(促黑激素)的His-Phe-Arg-Trp的肽的化妝組合物的應(yīng)用。據(jù)稱該化妝組合物具有刺激黑素原生成和抗炎性質(zhì)。美國專利6，358，929描述了包含序列賴氨酸-脯氨酸-纈氨酸的肽作為添加劑在預(yù)防或減少與接觸性過敏反應(yīng)有關(guān)的不耐受反應(yīng)的化妝組合物中的應(yīng)用。美國專利6，235，291描述了肽sendide(TyrD-PhePheD-HisLeuMet冊2)和spantideII(D-NicLysPro3-PalProD-C12PheAsnD-TrpPheD-TrpLeuNleNHJ作為P物質(zhì)拮抗劑在治療敏感性皮膚的化妝品中的應(yīng)用。美國專利6,235,291涉及具有對抗細(xì)菌、霉菌和/或病毒活性的肽(GlylieGlyAspProValThrCysLeuLysSerGlyAlalieCysHisProValPheCysProArgArgTyrLysGinlieGlyThrCysGlyLeuProGlyThrThrCysCysLysLysPro)的應(yīng)用和它在化妝組合物中的應(yīng)用。用于化妝組合物的其他肽添加劑包括抑制彈性蛋白酶的大豆肽，抑制膠原蛋白酶的植物肽，肽例如甘氨?；?L-組氨?；?L-賴氨酸、L-纈氨?；?L-組氨?；?L-賴氨酸和L-丙氨酰基-L-組氨?；?L-賴氨酸的銅絡(luò)合物(美國專利公開2003/0148927),抑制降解彈性蛋白或膠原的蛋白酶的卵轉(zhuǎn)鐵蛋白肽，和具有結(jié)構(gòu)乙?；劝滨；?谷氨?；?蛋氨酰基-谷氨?；?精氨?；?精氨?；０返目拱櫦y肽乙?；?3(美國專利公開2005/0118124Al)，具有序列Lys-Thr-Thr-Lys-Ser的棕櫚酰寡肽和棕櫚酰五肽。其他感興趣的肽在例如美國專利6,566,330，6,060,043和6,566,115，美國專利乂〉開2005/0187164Al和2005/0148495Al，和已公開的PCT申請WO2005/097060Al和WO03/086313A2中進(jìn)行了描述，將其內(nèi)容通過參考引入本文。盡管需要在化妝品中摻入肽，但是存在某些與它們的應(yīng)用有關(guān)的缺點(diǎn)。例如，由于例如它們的構(gòu)象柔性和/或預(yù)期活性位點(diǎn)上的蛋白酶易于消化肽，因此活性肽藥劑可能使用功效較差。此外，由于肽難以轉(zhuǎn)運(yùn)通過膜例如皮膚以及它們在很多化妝載體中的溶解性較差，因此可能妨礙它們的功效。此外，也需要關(guān)注在化妝制劑中對肽的免疫原性反應(yīng)的危險(xiǎn)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于化妝用途的新的肽，其提供了增強(qiáng)的功效。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于化妝用途的新的肽，其提供了耐蛋白水解性。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于化妝用途的新的肽，其降低了免疫原性反應(yīng)的危險(xiǎn)。發(fā)明簡述根據(jù)上述和其他目的，本發(fā)明提供了新的肽，其包含具有化妝有益特性的一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了肽，其包含具有式I序列的非天然存在的氨基酸亂-X-(AA，)m1其中AA和AA，獨(dú)立地是氨基酸或包含選自天然存在的氨基酸L-丙氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、甘氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、L-蘇氨酸、L-半胱氨酸、L-天冬氨酸、L-谷酰胺、L-門冬氨酸、L-谷氨酸、L-賴"n"和"m"獨(dú)立地是0到約20的整數(shù)；和X代表式II的非天然存在的氨基酸或包含一個(gè)或多個(gè)式II的非天然存在的氨基酸并任選包含一個(gè)或多個(gè)天然存在的氨基酸的肽片段其中Id代表基團(tuán)AA，的鄰近氨基酸的肽鍵，或在環(huán)狀肽的情況下，l代表基團(tuán)AA的末端殘基的肽鍵或在基團(tuán)AA內(nèi)殘基的氨基-功能化側(cè)鏈，或其中X是m-O型的末端氨基酸殘基，R,典型地是羥基，但是可以是任何其他的官能團(tuán)，包括例如氫、保護(hù)基、活化基團(tuán)或親脂性基團(tuán)例如選自取代或未取代的d到G。支鏈、直鏈或環(huán)狀烷氧基、芳氧基等等的部分；R2，當(dāng)存在時(shí)，提供了在oc-碳(鄰近羧基的碳原子)以外的碳原子，例如包括P或Y碳上具有NH2基團(tuán)的氨基酸，并且因此可以是任意的間隔基，特別是選自取代或未取代的支鏈或直鏈d-。烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基-芳基的部分，包括但不限于，其中"a"是1到10的整數(shù)的式-(CH2)a-的線性烷基部分，包括，例，^CH廣、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-;其中"a"是l到10的整數(shù)的通式-(CH丄0-或-0(CH2)a-的線性烷氧基部分，包括例如，-CH20-或-0CH2-、-CH2CH2(K^-OCH2CH2-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中"a"如上定義的-0(CH2)aO-;或式-(CH2)b0(CH2)「、-(CH2)bS(CH2)c-或-(CH2)bNRa(CH2)c-的部分,其中"b"和"c"獨(dú)立地是O(零)到IO的整數(shù)，r是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基-芳基；"i"代表O(零)到3的整數(shù)；R3和R4可以獨(dú)立地代表鄰近氨基酸的鍵或者可以獨(dú)立地選自氳、取代或未取代的支鏈或直鏈d-C2。烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷基-芳基、?；騈-保護(hù)基，優(yōu)選是氫、甲基、乙基、丙基、乙?；?，或者在其中X是n-O型的末端殘基的情況下，R3和R,分別優(yōu)選是氫、乙?；?、N-保護(hù)基或親脂性基團(tuán)，例如選自d到Q支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基、烯基、芳基、雜芳基等等或者取代或未取代的d到C2。支鏈或直鏈?；牟糠?；或者Rs和R4—起可以形成具有3到6個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基、芳基、雜烷基或雜芳基；或者Rs和FU可以獨(dú)立地與R2或Q—起形成具有3到6個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基、芳基、雜烷基或雜芳基；Q選自氫；羥基；氨基；卣素；羧基、氨甲?；?、取代或未取代的支鏈、直鏈或環(huán)狀d-C2。烷基、烯基、炔基、芳基、千基、雜芳基、烷基-芳基、芳基-烷基、烷基-雜芳基、雜芳基-烷基、雜芳基-芳基、二環(huán)烷基、芳基或雜芳基，及其組合；其中上述基團(tuán)可以被任意部分取代，包括例如，烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、羥基；氨基；氰基；鹵素；氧代、氧雜基、羧基、氨甲?；⒓捌浣M合；條件是在其中AA或AA，都不包含式II的非天然存在的氨基酸的情況下，x不只是代表天然存在的氨基酸。在式I的肽的另一個(gè)感興趣的實(shí)施方案中，AA和AA，可以獨(dú)立地代表式II的非天然存在的氨基酸，或者AA和AA，可以獨(dú)立地代表包含式II定義的一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸的肽片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，任意的AA、AA，和X可以進(jìn)一步包括間隔基，所述間隔基不是在鄰近的氨基酸殘基之間排列的氨基酸。當(dāng)存在時(shí)，該間隔基典型地選自取代或未取代的支鏈或直鏈d-"烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷基-芳基、烷基-芳基-烷基和芳基-烷基-芳基，包括但不限于，其中"a"是l到20的整數(shù)的式-(CH2)a-的線性烷基部分，包括，例如，-CH廣、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2"^-CH2CH2CH2CH2-;其中"a"是1到20的整數(shù)的通式-(CH丄0-或-0(CH2)a-的線性烷氧基部分，包括例如，-CH20-或-OCH廣、-CH2CH20-或-OCH2CH2-、-CH2CH2CH20-或-OCH2CH2CH2-;其中"a"如上定義的-O(CH2)a0-;或式-(CH2)b0(CH2)c-、-((^2)1)3((^2)。-，或-((^2)1)肌8(01丄-的部分，其中"b"和"c"獨(dú)立地是0(零)到20的整數(shù)，Ra是任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基-芳基；和其中間隔基任選在任一末端或兩個(gè)末端包括官能團(tuán)，其中該官能團(tuán)選自-O-、-S-、-NRa-、-NRa-(C-0)-、-O-(C-O)-、-o-(c-o)-o-和-o-(so2)-，其中r如上定義。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，肽選自(i)包含式II的一個(gè)或多個(gè)氨基酸的肽；(ii)包含式II的一種氨基酸的肽；(iii)包含式II的一個(gè)或多個(gè)氨基酸并包括一個(gè)或多個(gè)如上定義的間隔部分的肽；和(")包含式II的一種氨基酸并并包括一個(gè)或多個(gè)如上定義的間隔部分的肽。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供局部施用的化妝組合物，包含在化妝可接受的載體中的本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)肽。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種改善和/或防止人皮膚光老化和自然老化的征象的方法，包括將本發(fā)明的化妝組合物局部施用于皮膚。在閱讀了下面的本發(fā)明的詳細(xì)描述，包括示例性的實(shí)施方案和實(shí)施方案后，本發(fā)明這些和其他方面對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。詳細(xì)描述當(dāng)在本文中使用時(shí)，除非另有特殊定義所有術(shù)語都意欲具有它們在本領(lǐng)域的一般含義。術(shù)語"氨基酸"意欲包括天然存在的氨基酸以及非天然存在的氨基酸，廣義地包括所有具有一個(gè)羧基和至少一個(gè)能形成肽鍵的伯或仲胺基的小分子。術(shù)語"肽，，意欲包括所有具有至少一個(gè)肽鍵的分子，因此包括二肽、三肽、寡肽和最多具有約20個(gè)氨基酸殘基的多肽。術(shù)語"肽"也包括具有一個(gè)或多個(gè)連接基、間隔基或末端基的、不是氨基酸的結(jié)構(gòu)。i.肽本發(fā)明的肽具有式I的序列(AA)n-X-(AA，hi其中AA和AA，獨(dú)立地是氨基酸或包含如表1所示的天然存在的氨基酸的氨基酸的肽表1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>L-半胱氨酸ONH2CysCL-天冬氨酸0OH0NH2AsnNL-谷酰胺NH2ONH2GinQL-門冬氨酸OHOOHONH2AspDL-谷氨酸O0NH2GluEL崔OH2N\^、OHLysKL-精氨酸NH2OHNNhr^^^^^j^^OHNH2ArgRL-組氨酸OH11HisH其中AA和AA，分別可以獨(dú)立地代表表1的一種氨基酸的均聚物或可以獨(dú)立地代表選自表l的不同氨基酸的雜聚物；"n"和"m"獨(dú)立地是0到約20的整數(shù)；優(yōu)選0到約10的整數(shù)；和更優(yōu)選O到約5的整數(shù)；X代表式II的非天然存在的氨基酸或包含一個(gè)或多個(gè)式II的非天然存在的氨基酸并任選包含一個(gè)或多個(gè)天然存在的氨基酸的肽片段其中Rt代表基團(tuán)AA，的鄰近氨基酸的肽鍵，或在環(huán)狀肽的情況下，K代表基團(tuán)AA的末端殘基的肽鍵或在基團(tuán)AA內(nèi)殘基的氨基-功能化側(cè)鏈，或其中X是m-O型的末端氨基酸殘基，K典型地是羥基，但是可以是任何其他的官能團(tuán)，包括例如氫、保護(hù)基、活化基團(tuán)或親脂性基團(tuán)例如選自取代或未取代的d到"支鏈、直鏈或環(huán)狀烷氧基、芳氧基等等的部分；當(dāng)存在時(shí)，R2提供了在ot-碳(鄰近羧基的碳原子)以外的碳原子例如P或Y碳上具有NH2基的氨基酸，因此可以是任意的間隔基，特別是選自取代或未取代的支鏈或直鏈C廣C6烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基-芳基的部分，包括但不限于，其中"a"是1到10的整數(shù)的式-(CH丄-的線性烷基部分，包括，例如-CH廣、-CH2CH「、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH廣;其中"a"是1到10的整數(shù)的通式-(CH2)刀-或-0(CH2)a-的線性烷氧基部分，包括例如，-CH20-或-OCH廣、-CH2CH20-或-0CH2CH廣、-CH2CH2CH20-或-OCH2CH2CH廣；其中"a"如上定義的—0(CH2)a0-;或式-(CH2)b0(CH2)c—、—(CH2)bS(CH2)。-或-(CH2)bNRa(CH2)c—的部分，其中"b"和"c"獨(dú)立地是0(零)到io的整數(shù)，r是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基-芳基等等。優(yōu)選地，當(dāng)存在時(shí)R2是-CH廣或-CH2CH2-;"i"代表0(零)到3的整數(shù)，當(dāng)氨基酸具有天然存在的氨基酸的cx-氨基構(gòu)象時(shí)，是零；Rs和R4可以獨(dú)立地代表鄰近氨基酸的鍵或者可以獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的支鏈或直鏈d-Q烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷基-芳基、?；騈-保護(hù)基，優(yōu)選是氫、曱基、乙基、丙基、乙?；?，或者在其中X是n-O型的末端殘基的情況下，R3和艮分別優(yōu)選是氫、乙酰基、N-保護(hù)基或親脂性基團(tuán)，例如選自d到Q支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基、烯基、芳基、雜芳基等等或者取代或未取代的d到c2。支鏈或直鏈?；牟糠郑换蛘逺3和R^—起可以形成具有3到6個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基、芳基、雜烷基或雜芳基；或者l和R4可以獨(dú)立地與R2或O—起形成具有3到6個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基、芳基、雜烷基或雜芳基(類似于天然存在的氨基酸脯氨酸)；O選自氫；羥基；氨基；卣素；羧基、氨甲酰基、取代或未取代的支鏈、直鏈或環(huán)狀C「C2。烷基、烯基、炔基、芳基、爺基、雜芳基、烷基-芳基、芳基-烷基、烷基-雜芳基、雜芳基-烷基、雜芳基-芳基、二環(huán)烷基、芳基或雜芳基，及其組合；其中上述基團(tuán)可以被任意部分取代，包括例如，烷基、芳基、雜芳基、羥基；氨基；氰基；卣素；氧代、氧雜、羧基、氨甲?；捌浣M合；條件是X不代表天然存在的氨基酸。Q可以選自或可以包括選自下列組中的一個(gè)或多個(gè)取代基醋蒽基、醋蒽烯基、醋萘亞甲基、醋萘亞甲烯基、醋萘亞甲基亞基、醋萘烯基、醋菲基、醋菲烯基、乙酰氨基、亞氨乙基、乙酰乙?；?、乙腙?；?、乙將?；?、丙酮基、亞丙酮基、乙酰氧基、乙?；⒁阴；被⒁阴；禄?、乙?；鶃啺坊⑦灌せ?、丙烯?；⒓憾；?、丙氨?；?、b-丙氨?；?、脲甲酰基、烯丙基、亞丙烯基、烯丙氧基、脒基、氨基、氨基亞甲氨基、氨氧基、銨、苯胺基、茴香胺基、茴香?；?、氨茴?；⑤旎?、亞蒽基、精氨?；?、天冬酰胺基、天冬氨二酰基、a-天冬氨酰基、b-天冬氨?；⑼絮；⒌s二環(huán)[2.2.l]庚基、壬二?；?、azi、疊氮基、連氮基、偶氮基、氧化偶氮基、甘菊環(huán)基、苯曱酰氨基、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯甲?；?，2-苯二羰基、1，3-苯二羰基、1，4-苯二羰基、苯亞磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰胺基、苯磺酰氨基、次苯基、二苯甲基、二苯甲叉基、聯(lián)苯胺基、苯并咪唑基、苯曱亞胺基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、醌基、苯并[6]噻吩基、苯并噁溱基、苯并噁唑基、苯甲?；?、苯甲酰氨基、苯甲酰肼基、苯曱酰亞胺基、苯甲羧基、千基、亞千基、次千基、千氧基、千氧基羰基、芐硫基千基、二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二(環(huán)己烷)基、二(環(huán)己基)基、亞聯(lián)萘基、聯(lián)萘基、亞聯(lián)苯基、聯(lián)苯基、冰片烯基、冰片基、bornylyl、渙、溴甲酸基、溴鎗基、丁二烯基、丁二酰基、丁二亞基、1，2，3-丁三羰基、丁?；?-丁亞-4-基次基、順-丁烯二?；?、反-丁烯二酰基、丁烯酰基、l-丁烯基、2-丁烯基、2-亞丁烯基、亞丁烯基、次丁烯基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、亞丁基、仲-亞丁基、次丁基、丁?；?、樟腦?；?、莰基、氨基甲?；?、氨基脲氨基、呼唑基、卡巴腙基、肼基甲?；?、carbodiazono、咔啉基、氨基脲氨基、羰基、羰二氧基、羧基、羧負(fù)離子基、蒈烯基、蒈烷基、氯、氯羰基、氯曱?；hloronio、亞氯?；?、氯硫基、氯?；⒛戄旎?、色滿基、色滿烯基、桂皮烯醛基、桂皮酰基、桂皮酰亞基、二氮萘基、檸康酰基、暈苯基、巴豆?；投够?、枯烯基、氰?；⑶杌?、環(huán)丁基、環(huán)庚基、環(huán)己二烯基、亞環(huán)己二烯基、次環(huán)己二烯基、環(huán)己烷三氟苯基、環(huán)己烷carbohydroximoyl、環(huán)己烷羰基、環(huán)己烷carbothioyl、環(huán)己烷曱酰胺基、環(huán)己烷carboximidoyl、環(huán)己烯基、亞環(huán)己烯基、2-次環(huán)己烯基、環(huán)己基、環(huán)己基羰基、亞環(huán)己基、次環(huán)己基、環(huán)己基硫羰基、環(huán)戊二烯基、亞環(huán)戊二烯基、環(huán)戊烷螺環(huán)丁基、環(huán)戊[a]菲基、1，2-環(huán)戊烯菲基、環(huán)戊烯基、亞環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、亞環(huán)戊基、次環(huán)戊基、環(huán)丙基、胱硫醚基、半胱氨?；?、胱氨?；?、癸二?；?、癸?；?、癸基、二乙酰氧基、二乙酰基氨基、二氨基亞曱基氰基、二氮雜蒽基、重氮基、重氮氨基、聯(lián)苯甲酰氨基、二氯碘、二乙基氨基、3,4-二羥苯甲?；?、2,3-二羥丁二?；?、二羥碘、2,3-二羥丙?；?、3，4-二甲氧基苯甲?；?，4-二甲氧基苯乙基、3，4-二甲氧基苯乙?；?、二甲基氨基、二甲基苯甲?；⒍蹼s環(huán)己基、二氧基、聯(lián)苯氨基、聯(lián)苯甲基、聯(lián)苯亞曱基、二硫雜萘基、二硫基、二硫羧基、二硫磺基、二十二烷基、十二烷?；?、十二烷基、三十二烷基、反油酸酰基、橋二氧基、橋二硒基、橋二疏基、橋亞胺基、橋硒基、橋硫基、橋氧基、乙氧羰基、乙基、乙氨基、乙撐、亞乙二氧基、亞乙基、次乙基、乙基磺酰氨基、乙硫基、乙炔基、亞乙炔基、氟蒽烯基、芴基、亞芴基、氟、氟甲酰基、亞胺曱基、甲?；?、甲酰氨基、甲酰亞胺基、曱酰氧基、富馬?；?、呋喃羰基、呋吖基、糠基、亞糠基、糠?；⑦秽?、3-呋喃甲基、沒食子?；⑴｝埮夯?、谷氨?；⒐弱；-谷氨?；?、g-谷氨酰基、戊二酰基、甘油酰基、乙醇?；?、甘氨酰基、甘氨酰氨基、乙醛?；?、胍基、脒基、hectyl、henicosyl、三十一烷基、并七苯基、七十烷基、二十七烷基、十七?；?、十七烷基、亞十七烷基、庚酰胺基、庚二酰基、庚酰基、庚基苯基、庚基、hexacenyl、六十烷基、二十六烷基、十六?；⑹榛?、亞十六烷基、己氨基、己二酰基、己亞胺基、hexanohydrazonoyl、hexanohydroximoyl、己酰基、己酰氨基、六苯基、亞己基、次己基、己氧基、馬尿?；⒔M氨?；⒏甙腚装滨；⒏呓z氨?；?、脲基乙酰基、氫化阿托酰基、肼抱基、肼基、亞肼基、肼叉、過氧氫基、氫化竭基、羥基、羥氨基、m-羥基苯甲?；?、o-羥基苯甲酰基、p-羥基苯曱?；?、2-羥基節(jié)、2-羥基亞節(jié)基、羥基乙?；?、羥基亞胺基、3-羥基-3-甲氧基苯甲?；?-羥基-2-苯基丙?；⒘u基丙二?；?-羥基丙?；?、二十烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、亞胺基、亞胺基甲氨基、茚滿烯基、茚滿基、吲唑基、茚基、二氫吲哚基、吲哚滿叉、吲嗪基、吲哚基、碘代、碘曱?；⒌怩；?、碘酰叉、亞碘?；⒌庋趸?、iodyl、異苯并呋喃基、異丁氧基、異丁基、亞異丁基、次異丁基、異丁酰基、異氨基脲氨基、異色滿基、異香豆素基、異巴豆?；惽桴；?、異氰基、異己基、亞異己基、次異己基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異亮氨?；?、異煙?；?、異噁唑、異戊基、亞異戊基、次異戊基、異戊氧基、異鄰苯二甲?；?、異丙烯基、異丙氧基、異丙基、P-異丙基苯甲?；惐S基、亞異丙基、異喹啉基、異竭氰?；惏氚被灏被?、異噻唑基、異氰硫基、異硫脲基、異脲基、異戊?；soviolanthrenyl、享L?；anthionyl、十二?；?、亮氨酰基、沉香基、賴氨?；?、馬來?；⒈；?、蘋果?；?、薄荷烯基、薄荷基、巰基、中康酰基、三苯甲基、mesoxalo、中草?；?、甲磺?；惗∠；?、甲偶氮基、甲氧化偶氮基、甲亞磺酰氨基、曱亞磺酰基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、曱酰氧基、甲二磺?；?、甲草酰基、甲氧基、甲氧苯曱?；⒓籽豸驶?、曱氧亞胺基、甲氧苯基、曱氧亞磺?；⒓籽趸酋；?、甲氧(硫磺酰基)、甲基、a-甲基丙烯酰基、甲基烯丙基、甲氨基、曱偶氮基、甲基氧化偶氮基、甲基苯羰基、a-甲基節(jié)基、曱基千基、3-甲基丁?；?、/,-甲基丁二?；€-曱基丁二?；?、二硫曱基、亞甲基、亞曱二氧基、3，4-亞曱二氧基苯曱?；?、5-甲基己基、次曱基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、2-甲基丙?；⒓谆鶃喕轻h亞胺基、methylsulfinohydrazonoyl、methylsulfinohydroximoyl、甲基亞磺?；?、甲基亞磺?；被?、甲基磺?；鶃啺坊?、methylsulfonohydrazonoyl、methylsulfonohydroxamoyl、甲基磺?；?、甲硫基、(硫甲基)磺?；?、1-甲基乙烯基、嗎啉代、嗎啉基、肉豆蔻?；⒉⑺谋交?、萘偶氮基、萘羰基、萘四基、萘并[2，3-b]噻吩基、萘酰基、萘甲酸基、萘基、萘偶氮基、亞萘基、亞萘二偶氮基、萘基亞甲基、萘基次曱基、萘氧基、naphthyridinyl、新戊基、橙花基、煙酰基、次氮基、硝基、異硝基、亞硝基、三十九烷基、二十九烷基、十九烷基、壬二?；⑷甚；⑷苫?、冰片基、norbornylyl、norcamphyl、norcaryl、正亮氨基、正蒎基、正纈氨?；⑷缩；?、二十八?；?、順-9-十八?；⑹送榛?、十八二?；?、十八?；?、辛基、油?；?、鳥氨酰基、ovalenyl、oxalaceto、oxalacetyl、氧雜、草?；?、乙二?；?、草氨?；?、oxapyrenyl、噁溱基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧橋、氧代、氧総、氧基、棕櫚?；?、并五苯基、五十烷基、二十五烷基、十五?；?、十五烷基、五氟硫基、并環(huán)戊二烯基、亞戊甲基、戊二?；⑽祯；?、戊苯基、戊唑基、戊烯基、2-戊-4-炔基、戊基、叔戊基、亞戊基、次戊基、戊氧基、高氯酸基、萘嵌間二氮雜苯基、二萘嵌苯基、苯?；啽锦；henalenyl、菲啶基、菲咯啉基、菲基、伸菲基、吩吡溱基、吩溱基、苯乙基、氨基苯乙醚基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯氧基、苯基、苯乙?；?、苯偶氮基、苯氧化偶氮基、phenylcarbrmoyl、次苯基、苯雙偶氮基、苯基亞胺基、2-苯基丙?；?、3-苯基丙烯酰基、3-苯基丙基、苯基氨磺?；被酋；?、苯基亞磺酰基、苯基磺酰基、苯基磺?；被?、硫苯基、3-苯基脲基、酞氨基、酞溱基、酞基、亞酞基、酞亞胺基、鄰苯二?；⒅不?、茵基、苦基、庚二?；?、蒎烷基、蒎撐、亞蒎烷基、哌嗪基、哌啶-l-基、哌啶基、亞哌啶基、胡椒基、亞胡椒基、胡椒?；?、特戊?；leiadenyl、聚硫、脯氨酰胺基、丙二酰胺、丙烷-1，3-二基-2-亞基、丙烷-l，2，3-三基、丙酰基、丙-1-基-3-亞基、炔丙基、propenpyl、l-丙烯基、2-丙烯基、丙烯撐、丙炔酰基、丙酰胺基、丙?；⒈０被?、丙酰氧基、丙氧基、丙基、丙撐、亞丙基、次丙基、丙炔?；?、1-丙炔基、2-丙炔基、原兒茶基、蝶啶基、嘌呤基、皮蒽基、吡喃基、吡喃烷基、吡溱基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、芘基、噠溱基、2-吡啶羰基、3-吡啶羰基、4-吡啶羰基、吡啶錄基、吡咬基、2-吡啶基羰基、吡啶氧基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、丙酮?；⒁歼蜻?、會啉二基、會噢基、喹啉基、喹噁啉基、奎寧環(huán)基、玉紅省基、水楊酸基、亞水楊酸基、水楊?；?、肌氨酰基、seleneno、硒寧基、亞竭跣基、硒基、竭氰?；?、硒甲酸基、selenino，seleninyl，seleno，selenocyanato，selenoformyl,selenonio、selenono、竭砜基、竭脲基、竭氧代、半氨基脲氨基、半脲氨叉、絲氨?；?、硬脂?；?、苯乙烯基、辛二?；㈢牾０孵；?、琥珀酰亞氨基、琥珀酰基、氨磺酰基、磺胺基、磺胺?；?、sulfena呵l、sulfeno、硫基、sulfinamoyl、砜基、亞磺?；?、磺基、磺氨基、磺酸基、锍基、磺酰基、磺酰二氧基、酒石?；?、?；酋；?、telluro、(三環(huán)己)基、對苯二甲?；?、三苯基、(terthiophen)基、四十烷基、二十四烷基、十四酰基、十四烷基、四亞甲基、四亞苯基、四唑基、噻吩甲酰基、噻吩甲基、噻吩甲叉、硫雜蒽基、噻溱基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、硫代、硫代乙?；?、硫代苯甲酰基、氨基硫羰基、thiocarbazono、thiocarbodiazono、thiocarbonohydrazido、硫代羰基、疏代叛基、硫代氰?；?、疏代甲?；⒘虼羴喖谆?、thiophanthrenyl、蓬吩羰基、硫代半氨基脲氨基、硫代砜基、硫代磺基、硫代脲基、硫氧代、蘇氨?；?、側(cè)柏烯基、甲酰氨酰基、曱苯磺酰基、甲苯氨基、曱苯酰基、甲苯基、甲苯磺?；?、曱苯磺酰基、三十烷基、triazano、三氮雜菲基、三氮烯、三嗪基、三唑烷基、三唑基、三氯硫代、二十三烷基、十三?；?、十三烷基、三氟硫代、3，4，5-三羥基苯甲?；?、三甲基銨、三甲基苯胺基、1，2，2-三甲基-1，3-環(huán)戊烷二羰基、三亞甲基、三亞甲基二氧基、三萘烯基、三苯烯基、三苯基曱基、trithiadiazaindenyl、三石危基、三石危碌基、三十三烷基、三苯曱基、托品酰基、色氨?；?、酪胺?；?、十一?；?、十一烷基、脲基、次脲基、戊?；?、纈氨?；?、香草酰基、香草基、亞香草基、藜聲?；?、藜蘆基、藜蘆叉、乙烯基、乙烯撐、亞乙烯基、violanthrenyl、二甲苯氨基、二甲苯基等等。在某些實(shí)施方案中，Q代表任選被雜原子取代的烷基、烯基或炔基。適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基和如下所示的結(jié)構(gòu)在另一個(gè)實(shí)施方案中，O代表任選被雜原子取代的環(huán)烷基。這些環(huán)烷基的非限制性例子包括在另外的實(shí)施方案中，o代表芳基或雜芳基取代基，包括但不限于<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>除了上述芳香部分,Q可以包含綢合的芳或雜芳環(huán),包括但不限于:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>上述基團(tuán)僅僅是眾多認(rèn)為適當(dāng)?shù)耐榛头蓟〈拇怼的其他感興趣的基團(tuán)包括Q還可以包括連接任意上述基團(tuán)與主鏈的碳原子的間隔基部分，包括例如，其中"a，，是1到10的式-(CH丄-的間隔基，包括，例如-CH廣、-CH2CH「、-0!2(^2(^2-或-(:112(^2(:112(:112-;其中"a"是l到IO的整數(shù)的通式-(CH丄O-或-O(CH丄-的線性烷氧基部分，包括例如，-CH20-或-OCH廣、-CH2CH20-或-OCH2CH2-、-(^2(^2(:}120-或一0(:112(:112(:112-;其中，，a"是l到10的整數(shù)的-O(CH2)aO-;或式-(CH2)b0(CH2)c-、-(CH2)bS(CH2)c-，或-(CH2)bNRa(CH丄-的部分，其中"b"和，，c，'獨(dú)立地是O(零)到10的整數(shù)，r是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基-芳基等等。在選擇Q的適當(dāng)取代基時(shí)，需要在天然存在的氨基酸的側(cè)鏈?zhǔn)褂蒙锂悩?gòu)體取代。例如苯丙氨酸的biosterism提供了感興趣的非天然存在的氨基酸噻吩基丙氨酸、呋喃基丙氨酸、吡咬基丙氨酸等等。X也可以包含在a-碳上具有倒置的手性的天然存在的氨基酸的變體，包括D-丙氨酸、D-纈氨酸、D-亮氨酸、D-異亮氨酸、D-脯氨酸、D-色氨酸、D-苯丙氨酸、D-蛋氨酸、D-絲氨酸、D-酪氨酸、D-蘇氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬氨酸、D-谷酰胺、D-門冬氨酸、D-谷氨酸、D-賴氨酸、D-精氨酸和D-組氨酸；或者，在異亮氨酸和蘇氨酸的情況下，感興趣的非天然存在的氨基酸是[R，R]、[S，S]、[S，R]和[R，S]非對映體。非天然存在的氨基酸也可以基于天然存在的氨基酸的P類似物，如例如D.Seebach等人，C力/瓜1998，81,932，D.Seebach等人，Helv.Chim.Acta1996，79，913所述，將其內(nèi)容通過參考引入本文。在其中R2=-CH廠和i-0的情況下通過式II提供P類似物。在美國專利申請公開2004/0121438Al中公開了非天然存在的氨基酸，將其內(nèi)容通過參考引入本文，這些氨基酸可以用于實(shí)施本發(fā)明。它們包括0-丙氨酸(P-Ala);3-氨基丙酸(Dap);2，3-二氨基丙酸(Dpr);4-氨基丁酸、s-氨基異丁酸(Aib);s-氨基己酸(Aha);5-氨基戊酸(Ava);甲基甘氨酸(MeGly);鳥氨酸(0rn);瓜氨酸(Cit);叔丁基丙氨酸(t-BuA);叔丁基甘氨酸(t-BuG);N-甲基異亮氨酸(Melle);苯甘氨酸(Phg);環(huán)己基丙氨酸(Cha);正亮氨酸(Nle);2-萘基丙氨酸(2-Nai);4-氯苯丙氨酸(Phe(4-Cl));2-氟苯丙氨酸(Phe(2-F));3-氟苯丙氨酸(Phe(3-F));4-氟苯丙氨酸(Phe(4-F));青霉胺(Pen);1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(Tic);P-卜噻吩基丙氨酸(Thi);蛋氨酸亞砜(MS0);高精氨酸(hArg);N-乙?；嚢彼?AcLys);2,3-二氨基丁(Dab);2，3-二氨基丁酸(Dbu);p-氨基苯丙氨酸(Phe(p冊2));N-甲基纈氨酸(MeVal);高半胱氨酸(hCys)和高絲氨酸(hSer)。根據(jù)式I，現(xiàn)在優(yōu)選的肽是由(AA)-L-賴氨酸00，(AA，)=L-(K),n和m=1和X-5-氨基戊酸(Ava)定義的KAvaK:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在式I的肽的另一個(gè)感興趣的實(shí)施方案中，AA和AA，可以獨(dú)立地代表式II的非天然存在的氨基酸，或者AA和AA，可以獨(dú)立地代表包含式II定義的一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸的肽片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，任意的AA、AA，和X可以進(jìn)一步包括間隔基，所述間隔基不是在鄰近的氨基酸殘基之間排列的氨基酸。當(dāng)存在時(shí)，該間隔基典型地選自取代或未取代的支鏈或直鏈C「Ce烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷基-芳基、烷基-芳基-烷基和芳基-烷基-芳基，包括但不限于，其中"a"是l到20的整數(shù)的式-(CH2)a-的線性烷基部分，包括，例如-CH廣、-CH2CH2-、一CH2CH2CH2-或—CH2CH2CH2CH2-;其中，，a"是l到20的整數(shù)的通式-(CH丄O-或-O(CH丄-的線性烷氧基部分，包括例如，-CH20-或-0CH廣、-CH2CH2(K^-OCH2CH2-、-CH2CH2CH20-i^-OCH2CH2CH「；其中"a"如上定義的-0(CH2)aO-;或式-(CH2)b0(CH2)c-、一(CH2)bS(CH2)c-，或-(CH2)bNr(CH2)c-的部分，其中"b，，和"c"獨(dú)立地是O(零)到20的整數(shù)，ir是任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基-芳基；和其中間隔基任選在任一末端或兩個(gè)末端包括官能團(tuán)，其中該官能團(tuán)選自-O-、+、-NRa-、-NRa-(C-0)-、-O-(OO)-、-O-(C-O)-O-和-o-(so2)-等等，其中r如上定義。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，肽選自(i)包含式II的一個(gè)或多個(gè)氨基酸的肽；(ii)包含式II的一種氨基酸的肽；(iii)包含式II的一個(gè)或多個(gè)氨基酸并包括一個(gè)或多個(gè)如上定義的間隔部分的肽；和(iv)包含式II的一種氨基酸并并包括一個(gè)或多個(gè)如上定義的間隔部分的肽。應(yīng)當(dāng)理解的是，式I以外的肽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如任意包含至少一個(gè)式II的氨基酸的包含肽的分子可以用于實(shí)施本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用例如常規(guī)的保護(hù)和活化化學(xué)來制備包含非天然存在的氨基酸的肽。典型地，用可除去的氨基保護(hù)劑保護(hù)第一個(gè)氨基酸的氨基官能團(tuán)，用可除去的羧基保護(hù)基保護(hù)第二個(gè)氨基酸的羧基官能團(tuán)。適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)劑包括但不限于，苯甲酰氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(t-Boc)和9-芴基曱氧羰基(FM0C)。可以通過形成酸或堿不穩(wěn)定性酯例如甲基、乙基、節(jié)基或三甲硅烷基酯來保護(hù)羧基。在保護(hù)后，第一和第二氨基酸在適當(dāng)?shù)娜軇├缢駾MF中，在原位催化劑例如N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)、二異丙基碳二亞胺(DIPCDI)或1-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)存在下反應(yīng)以完成肽鍵的形成。用保護(hù)基保護(hù)每個(gè)氨基酸的側(cè)鏈上的反應(yīng)性部分，例如用叔丁基或或爺基保護(hù)OH和SH;用甲基、乙基、叔丁基或千基保護(hù)羧基，用2，2，5,7，8-五曱基色滿-6-磺酰基保護(hù)Arg的-NHC(NH2)-NH官能團(tuán)，用三苯甲基保護(hù)His的咪唑基。在偶合反應(yīng)后，通過在不會除去第二氨基酸的羧基保護(hù)劑的條件下酸水解來完成第一氨基酸的氨基的選擇性脫保護(hù)。用另外的氨基受到保護(hù)的氨基酸重復(fù)該過程。固相合成法例如公知的Merrifield法對于合成本發(fā)明的肽是特別有用的。在HohsakaT，SisidoM"Incorporationofnon-naturalaminoacidsintoproteins，，C"rr.O//".6:809—815(2002);NorenCJ等人,"Ageneralmethodforsite-specificincorporationofunnaturalaminoacidsintoproteins"5We/ce244:182-188(1989);和Hodgson,DavidR.W.，Sanderson,JohnM.，"TheSynthesisofPeptidesandProteinsContainingNon-NaturalAminoAcids"，C力e邁.Soc.Aey.，2004，33，422-430中描述了將非天然存在的氨基酸摻入到肽中，將其內(nèi)容通過參考引入本文。本發(fā)明也提供了一種篩選感興趣的藥物化妝品活性的式I的肽的方法。該方法包括步驟(l)用能夠定量所述活性的測定測量天然肽或僅包含天然存在的氨基酸的肽的活性；(2)提供與步驟(l)的肽基本I的肽；(3)測量步驟(2)的肽的相同活性；和(4)比較所測量的步驟(1)和(3)的肽的活性，以確定步驟(2)的肽是否具有感興趣的活性。代表性的藥物化妝品活性包括本文所述的那些，例如，抑制ACE、抑制蛋白水解酶、刺激黑素原生成特性、抗炎性質(zhì)、誘導(dǎo)膠原和/或糖胺聚糖合成、刺激黑素原生成、拮抗P物質(zhì)、以及美國專利6,043,218所述的那些，將其內(nèi)容通過參考引入本文，以及本領(lǐng)域已知的其他活性。ii.化妝組合物本發(fā)明的肽是在化妝可接受的載體中提供的。栽體可以是疏水的或親水的。適當(dāng)?shù)氖杷d體包括例如，化妝品中常用蠟樣非離子物質(zhì)，例如脂肪醇和脂肪酸的酯和醚，碳鏈長度為"到C22,優(yōu)選Cs到c18，最優(yōu)選Cu到c18。脂肪性疏水載體的例子包括肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、羊毛酸異丙酯、乙?；蛎?、c12-c15醇的苯甲酸酯、辛酸鯨蠟酯、棕櫚酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、醋酸鯨蠟酯、二辛酸/癸酸丙二醇酯、油酸癸酯、乙?；蛎?、庚酸硬脂酸酯、蘋果酸二異硬脂酸酯、幾基硬脂酸辛酯、羥基硬脂酸辛酯、異硬脂酸異丙酯等等。適當(dāng)?shù)挠H水載體溶液可以是，例如二醇和化妝品中常用的烷氧基化的二醇，包括乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、二丙二醇等等。化妝組合物可以配制成乳骨、化妝水、漿液、噴霧劑、棒劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他形式。乳骨和化妝水是當(dāng)前優(yōu)選的產(chǎn)品形式。在化妝可接受的載體中，肽的濃度范圍可以是lppb到10，000ppm，優(yōu)選10ppb到l，OOOppm，更優(yōu)選100ppb到100ppm，最優(yōu)選1ppm到100ppm。化妝組合物典型地包含上述的栽體溶液，其水平為約0.01%到約90%重量，優(yōu)選約0.1%到約50°/。重量，更優(yōu)選約0.1%到約20%重量，最優(yōu)選約1%到約10°/。重量。任選地，該局部用組合物可以包含一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的組合物，可以任選包含其他活性或非活性成分，包括但不限于，賦形劑、填充劑、乳化劑、抗氧化劑、表面活性劑、成膜劑、螯合劑、膠凝劑、增稠劑、軟化劑、濕潤劑、增濕劑、維生素、礦物質(zhì)、粘度和/或流變學(xué)調(diào)節(jié)劑、遮光劑、角質(zhì)層分離劑、脫色劑、類視黃醇、激素化合物、ot-羥酸、ot-酮酸、抗分枝桿菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、脂類化合物、抗過敏劑、H1或H2抗組胺劑、抗炎劑、抗刺激劑、免疫系統(tǒng)強(qiáng)化劑、免疫系統(tǒng)抑制劑、抗痤瘡劑、麻醉劑、消毒劑、驅(qū)蟲劑、皮膚冷卻化合物、皮膚保護(hù)劑、皮膚滲透促進(jìn)劑、表皮剝落劑、潤滑劑、芳香劑、著色劑、染色劑、脫色劑、色素沉著劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、藥劑、光穩(wěn)定劑及其混合物。除了上述以外，本發(fā)明的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品還可以包含治療皮膚疾病的任何其他化合物。本發(fā)明也提供一種改善和/或防止人皮膚光老化和自然老化征象的方法，包括局部施用本發(fā)明的化妝組合物。本發(fā)明的化妝組合物優(yōu)選每日一次或兩次施用于損傷的皮膚區(qū)域，只要可以達(dá)到所期望的抗老化結(jié)果即可。實(shí)施例下面的實(shí)施例是用于以非限制性的方式說明本發(fā)明的某些方面。實(shí)施例1纖連蛋白是一種同二聚體，具有兩個(gè)通過二硫橋連接的MW250K的亞單元。纖連蛋白與跨越細(xì)胞膜的稱作整聯(lián)蛋白的受體蛋白結(jié)合，同時(shí)與細(xì)胞外基質(zhì)組分例如膠原、纖維蛋白和肝素結(jié)合。纖連蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間的粘連。纖連蛋白對于維持維持皮膚完整性是非常重要的。纖連蛋白對于皮膚修復(fù)是重要的，在傷口愈合過程中會增加。UV輻射增加了皮膚中纖連蛋白的降解。此外，發(fā)現(xiàn)在老化皮膚的乳突狀真皮中纖維蛋白連接素的水平降低。參見RayD.等人，/》/o72006，281:23060-5;Labat-RobertJ.等人，/戶力"oc力e邊飾r。WoiB.200057(2-3):113-8;PieraggiMT等人，細(xì)戶"Ao/.1984，4(3):185-94;ClarkRA等人，///^e""e/vz"o人1982，79(5):264-9;和ClarkRA/.1983，81(6):475-9。因此，希望皮膚細(xì)胞中纖連蛋白的水平升高會有助于改善老化皮膚的外，見，即改善皮膚的細(xì)紋、鈹紋、肌理、下垂、松弛和堅(jiān)固度。將正常人皮膚的成熟成纖維細(xì)胞(CascadeBiologics)在12孑L組織培養(yǎng)處理板中培養(yǎng)，并在受試活性物存在或不存在下處理72小時(shí)。在培養(yǎng)后，將每次處理的條件培養(yǎng)基收集在1.7mL微量離心管中，并在-80。C下冷凍用于隨后的分析。該分析是以竟?fàn)幮砸种艵LISA的模式。將人纖連蛋白預(yù)涂敷于孔上，其中一行不涂層作為參考。用人纖連蛋白的多克隆兔抗體預(yù)培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)品和樣品。在標(biāo)準(zhǔn)稀釋液中，該多克隆抗體與纖連蛋白結(jié)合，如果存在的話，也會在樣品中結(jié)合。然后將混合物轉(zhuǎn)移到涂覆人纖連蛋白的板上。在板上游離的兔抗-人纖連蛋白與纖連蛋白集合。山羊抗-兔IgGHRP-結(jié)合物與結(jié)合的兔抗-纖連蛋白反應(yīng)。當(dāng)加入HRP底物時(shí)，產(chǎn)生了藍(lán)色。通過加入酸停止反應(yīng)，顏色轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色。用設(shè)置為450nm的微板讀數(shù)器定量該顏色。顏色的強(qiáng)度與原樣品中纖連蛋白的量成反比。結(jié)果總結(jié):<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>*相對于對照物P<0.05我們的數(shù)據(jù)清楚地表明對于人皮膚細(xì)胞具有特異性的抗老化益處，在將老化或已老化的皮膚和/或粘膜上局部施用肽可以得到該益處。在體外，KavaK刺激人成纖維細(xì)胞產(chǎn)生纖連蛋白，后者是一種皮膚基質(zhì)決定性和有益的組分，與相同來源的未處理的對照成纖維細(xì)胞相比，產(chǎn)生的量多28%。如上述討論，纖連蛋白對于皮膚的表皮細(xì)胞具有多種的有益效果，因?yàn)樗梢源龠M(jìn)增殖、細(xì)胞遷移和分化過程，這些過程可以相當(dāng)大程度地減慢皮膚老化。通過增加纖連蛋白產(chǎn)生(通過基礎(chǔ)的成纖維細(xì)胞)刺激表皮細(xì)胞可以導(dǎo)致表皮厚度增加，減少細(xì)紋的外觀，產(chǎn)生皮膚的更年輕的形態(tài)。實(shí)施例2Sirtuins是一族NAD+依賴性脫乙酰酶，近來證明其在廣泛的生物體包括哺乳動物的壽命延長中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用(Guarente，2005MechanismsinAeging和Devt126:923),在1986年，Weindruch等人(J.Nutr.1986116(4):641-54)第一次報(bào)道了與正常飲食的一組小鼠相比，限制實(shí)驗(yàn)室小鼠的熱量攝取成比例地增加了它們的壽命。限制熱量的小鼠保持年輕形態(tài)和活動水平的時(shí)間更長，延遲了與年齡有關(guān)的疾病。該發(fā)現(xiàn)已經(jīng)被人們接受，并擴(kuò)展到其他動物例如酵母(Lin等人，2002Nature418:344)和線蟲類蠕蟲(Lakowski199895:13091)和果蠅(Clancy等人，2001Science292:104)。對熱量限制的機(jī)制的研究鑒定出了基因Sir2(沉默信息調(diào)節(jié)基因2)，其顯然負(fù)責(zé)介導(dǎo)熱量限制的延長生命效果(Lin等人，2000，Nature2289:2126)。該基因在酵母中調(diào)節(jié)壽命一增加該基因的劑量延長了壽命，功能喪失則l吏壽命縮短(Kaeberlein等人，1999，Genes和Devt.13:2570-2580)。SIRT1是酵母Sir2基因的人同源物，據(jù)信其在人的細(xì)胞中發(fā)揮類似的作用。據(jù)信，SIRT1通過與蛋白質(zhì)p53結(jié)合并向下調(diào)節(jié)其活性而促進(jìn)細(xì)胞存活。一項(xiàng)有趣的觀察表明，熱量限制的嚙齒類動物對某些應(yīng)激例如氧化應(yīng)激更為耐受(Sohal和Weindruch，19965We飾273:59，Masoro2000ExpGerontol.35:299)。這與Sir蛋白負(fù)控制p53的能力有關(guān)。在酵母中，Sir2抑制響應(yīng)DNA損害和氧化應(yīng)激的p53-依賴性細(xì)胞凋亡，反而當(dāng)Sir2突變時(shí)，它增強(qiáng)了細(xì)胞對應(yīng)激應(yīng)答的敏感性(Luo等人，2001107:137，Vaziri等人，2001107:149)。據(jù)信氧化應(yīng)激是組織和生物體作為整體老化的主要作用者之一。在皮膚中，如在其他組織中一樣，基因組以及線粒體DNA突變的蓄積(由正常代謝活動期間產(chǎn)生的反應(yīng)性氧化物導(dǎo)致)可以產(chǎn)生功能喪失的細(xì)胞，這會導(dǎo)致皮膚的自然老化。此外，在皮膚中，由于暴露于紫外線輻射產(chǎn)生的氧自由基而導(dǎo)致的細(xì)胞應(yīng)激和所產(chǎn)生的對蛋白質(zhì)、膜和DNA的損害已經(jīng)顯示出在非自然或光老化皮膚中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，可以預(yù)期，皮膚中SIRT1表達(dá)的正調(diào)節(jié)將會具有保護(hù)效果，用于延長皮膚細(xì)胞的壽命，并保持它們的年輕和健康狀態(tài)，因此有助于改善老化皮膚的外觀。特別是對于皮膚細(xì)胞，細(xì)胞的壽命延長意味著可以避免重復(fù)的老化，也就是說，細(xì)胞能夠分離并產(chǎn)生更多代的子細(xì)胞。對于皮膚成纖維細(xì)胞，這意味著延長和增加了膠原、彈性蛋白和基質(zhì)分子例如玻璃酸和纖連蛋白的產(chǎn)生，所有這些物質(zhì)都已知可以減少老化的皮膚。方法將正常的人成熟皮膚成纖維細(xì)胞(CascadeBiologies)在100mm的培養(yǎng)亞中培養(yǎng)，并在37C和5%C02下用受試活性物和栽體對照物處理24小時(shí)。收集每個(gè)處理板，以從整個(gè)細(xì)胞溶解產(chǎn)物中收集蛋白質(zhì)。將每個(gè)處理組的蛋白質(zhì)變性，并在SDS-PAGE凝膠(4到15%梯度)上運(yùn)行。將樣品轉(zhuǎn)移到膜上進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡法，這是一項(xiàng)能夠通過與第一抗體相互作用檢測Sirtuin-l及其表達(dá)水平的技術(shù)。然后第一抗體與和酶連接的第二抗體相互作用。在稱作酶化學(xué)發(fā)光(ECL)的過程中，所連接的酶(即-辣根過氧化物酶或HRP)與底物反應(yīng)，使得它發(fā)光，通過暴露于薄膜來檢測發(fā)光，其是由ECL顯影機(jī)顯影的。所發(fā)出的光的量與細(xì)胞溶解產(chǎn)物中表達(dá)的蛋白質(zhì)的量直接成比例。在膜上所見到的每個(gè)帶可以用影像定量軟件來定量。相對于對照物，KavaK刺激人成纖維細(xì)胞中SIRT1蛋白表達(dá)的結(jié)果如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>肽本身的設(shè)計(jì)是有益的，因?yàn)樗姆翘烊淮嬖诘陌被?，氨基戊酸使它對于人皮膚中存在的蛋白酶的破壞更為耐受，使得它能夠在皮膚中保持更長時(shí)間的活性，因此與易于被皮膚的酶分解的肽相比，能夠更有效地刺激皮膚細(xì)胞。將本文參考的專利和專利申請都以整體通過參考引入本文。已經(jīng)通過上述優(yōu)選實(shí)施方案的描述對本發(fā)明進(jìn)行了說明，但是應(yīng)當(dāng)理解的是，技術(shù)人員可以對這些實(shí)施方案做出改變和變更，而不脫離如下列權(quán)利要求所表達(dá)的本發(fā)明的精神或范圍。權(quán)利要求1.一種改善或防止人皮膚老化征象的方法，包括給皮膚局部施用一種包含肽的化妝組合物，所述肽包含一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述肽包含序列KavaK。3.—種化妝組合物，包含肽和化妝可接受的載體，所述肽包含一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸。4.權(quán)利要求3的化妝組合物，其中所述肽包含序列KavaK。5.權(quán)利要求3的化妝組合物，其中所述肽以1ppb到10，000ppm的量存在。6.—種治療、改善和/或防止細(xì)紋和皺紋外觀的方法，包括以有效提高皮膚細(xì)胞中纖連蛋白水平的量給有此需要的皮膚局部施用一種包含KavaK或其衍生物的化妝組合物。7.—種改善老化皮膚外觀的方法，包括以有效正調(diào)節(jié)SIRT1表達(dá)的量給皮膚局部施用一種包含KavaK或其衍生物的化妝組合物。全文摘要本發(fā)明一般涉及包含一個(gè)或多個(gè)非天然存在的氨基酸殘基的肽以及它們在化妝和個(gè)人護(hù)理組合物中的應(yīng)用。文檔編號A61K38/00GK101384274SQ200780005948公開日2009年3月11日申請日期2007年2月28日優(yōu)先權(quán)日2006年2月28日發(fā)明者D·派奇林特塞夫申請人:雅芳產(chǎn)品公司