專利名稱：用氨基酸/環(huán)糊精組合穩(wěn)定酸敏苯并咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的藥物組合物，其包括水分和作為藥物活性成分的酸敏苯并咪唑衍生物(如奧美拉唑)以及作為賦形劑的氨基酸和環(huán)糊精，本發(fā)明還涉及制備此等藥物組合物的方法。
奧美拉唑(5-甲氧基-2-2(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基-甲基-亞硫酰基)-1H-苯并咪唑)是胃酸分泌的有效抑制劑，而且具有強(qiáng)的抗?jié)兓钚浴Ｒ阎氖?，奧美拉唑在酸性和中性pH條件下快速分解。另外，水分、有機(jī)溶劑和UV-照射也都可加速奧美拉唑的分解，使溶液及固體形式的該物質(zhì)變色。例如，奧美拉唑在pH低于4的水溶液中的半衰期為10分鐘，但在pH為6.8時(shí)為18小時(shí)，而在pH為11時(shí)則為約300天(M.Mathew及其同事，Drug Dev.Ind.Pharm.，21，965，1995)。有報(bào)道稱該藥物在堿性條件下是穩(wěn)定的(Pilbrant A和Cederberg C.Scand.J.Gastroenterology，Suppl.108，113-120(1985))。根據(jù)A.Brandstrom及其同事(Acta Chem.Scand.43，536，1989)，奧美拉唑的酸催化分解動(dòng)力學(xué)是非常復(fù)雜的，主要的分解作用遵循相當(dāng)復(fù)雜的二級(jí)反應(yīng)。
已有人描述了穩(wěn)定酸不穩(wěn)定化合物、特別是奧美拉唑的方法。
一些專利申請(qǐng)(USP-5232706、EPA-0567201 A2、EPA-0519144A1、EPA-0496437 A2、USP-5385739、DEA-1204363和EPA-0247983 B1)提出了克服該穩(wěn)定性問題的常規(guī)方法，其是在芯和腸溶包衣層之間施用惰性保護(hù)層。所述芯包括藥物活性物質(zhì)(奧美拉唑)或其鹽、堿或酸中和添加劑、堿性鹽或它們的組合。
奧美拉唑的重吸收在上十二指腸中進(jìn)行。因此，為保證足夠高的生物利用度，必須確保在通過幽門后快速和完全釋放活性成分。為此，在奧美拉唑上施用腸溶包衣，即、耐受胃液的材料，該材料一方面在胃的酸環(huán)境(pH約為1-3)中是不溶的，但另一方面可在十二指腸的弱酸至弱堿性區(qū)域(pH＞5.5)中溶解。但是，普通的腸溶包衣是由酸性化合物制成的。如果包含奧美拉唑的芯用常規(guī)腸溶包衣包覆，但沒有底包衣的話，奧美拉唑會(huì)由于與包衣直接或間接接觸而快速分解，其結(jié)果是，制劑變色。
雖然奧美拉唑?qū)τ袡C(jī)溶劑的敏感性是已知的，但有人使用丙酮和二氯甲烷(EPA-0496437 A2、EPA-0567201 A2)或丙酮和乙醇(USP-5385739、EPA-0519144 A1)作為片劑的腸溶包衣。該處理方法在腸溶包衣加工或長(zhǎng)期儲(chǔ)存期間會(huì)損壞活性成分。
所有已知的方法都包括復(fù)雜的多步操作，導(dǎo)致最終產(chǎn)品價(jià)格昂貴，而且該產(chǎn)品必須在防潮包裝中儲(chǔ)存在特定的條件下。
DE-427785 A1、DE-3427786 A1、DE-3427787 A1試圖通過不同的方法來解決奧美拉唑的穩(wěn)定性問題。在較高的溫度下，使奧美拉唑和β-環(huán)糊精(CD)或β-環(huán)糊精的衍生物(羥丙基環(huán)糊精)在96％乙醇中反應(yīng)15小時(shí)。在冷卻時(shí)，分離出白色晶體物質(zhì)，據(jù)信該晶體物質(zhì)為奧美拉唑/β-CD的包含復(fù)合物。但是，在有96％乙醇存在時(shí)，15小時(shí)的較高溫度會(huì)使奧美拉唑大部分分解，由此導(dǎo)致在分離的產(chǎn)物中幾乎沒有活性成分的存在。眾所周知的是，乙醇是一種競(jìng)爭(zhēng)性環(huán)糊精復(fù)合物形成劑。使用上述方法僅能從96％乙醇系統(tǒng)中分離出晶體狀乙醇/β-CD復(fù)合物(Otagiri，M.等人，Acta Pharm.Suetica 21，357(1984)；Pitha，J.和Hoshiro，T.Int.J.Pharm 80，234(1992))。
WO 93/13138公開了穩(wěn)定酸敏苯并咪唑的方法，更具體而言是穩(wěn)定藥物組合物中的奧美拉唑，該組合物包括奧美拉唑的環(huán)糊精復(fù)合物、保護(hù)性惰性層和腸溶包衣。在堿性氫氧化物、堿性鹽、胺或緩沖劑存在時(shí)，奧美拉唑與環(huán)糊精或其衍生物在30-70℃下在均勻溶液系統(tǒng)中反應(yīng)1-30分鐘。冷卻至室溫后，在4℃下使反應(yīng)溶液靜置3-15小時(shí)，以形成奧美拉唑/環(huán)糊精復(fù)合物。該經(jīng)分離的包含復(fù)合物用一些冷水洗滌幾次，以完全除去在包含復(fù)合物上殘余的堿性組分。另外，通過噴霧干燥、凍干或真空蒸發(fā)，可從反應(yīng)溶液中除去水，分離出作為穩(wěn)定化合物的包含復(fù)合物粉末。
在現(xiàn)有技術(shù)中，由奧美拉唑和堿性物質(zhì)制成的芯以及由奧美拉唑和環(huán)糊精制成的包含復(fù)合物，在沒有氨基酸時(shí)，都不夠穩(wěn)定。惰性保護(hù)層是必須的，以保證奧美拉唑的穩(wěn)定性，而且在儲(chǔ)存最終產(chǎn)品時(shí)需要特定的防潮包裝。
本發(fā)明的主要目的是通過形成苯并咪唑/環(huán)糊精包含復(fù)合物來保證作為活性成分的苯并咪唑如奧美拉唑的穩(wěn)定。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在有氨基酸存在時(shí)與環(huán)糊精如β-環(huán)糊精復(fù)合，可使苯并咪唑如奧美拉唑穩(wěn)定。而且還發(fā)現(xiàn)，在此情況下，令人驚奇的是不必使用另外的惰性或腸溶層來保護(hù)包含苯并咪唑/環(huán)糊精復(fù)合物及氨基酸的顆?；蛐?。用腸溶包衣層包衣芯僅是任選的。
因此，本發(fā)明中所述的問題是通過一種藥物組合物來解決的，該組合物包括或由以下物質(zhì)組成-作為活性成分的苯并咪唑衍生物，以及作為賦形劑的-至少一種環(huán)糊精和-至少一種氨基酸。
本發(fā)明提供了一種新型的苯并咪唑藥物組合物，其具有穩(wěn)定性高和制造簡(jiǎn)單的特點(diǎn)。
苯并咪唑衍生物可以是在有水分存在、特別是在pH小于等于11、尤其時(shí)小于等于7時(shí)分解的化合物。這些苯并咪唑衍生物的例子是奧美拉唑、蘭索拉唑(lansoprazole)、leminoprazole、rabeprazole和泮托帕唑(pantoprazole)。奧美拉唑是優(yōu)選的。
另外，本發(fā)明的具體實(shí)施方案涉及一種藥物組合物，其中包含復(fù)合物形成劑是β-環(huán)糊精、單或多烷基化的β-環(huán)糊精、單或多羥烷基化的β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精，優(yōu)選β-環(huán)糊精。
可用于本發(fā)明藥物組合物中的氨基酸是堿性氨基酸，優(yōu)選為精氨酸、賴氨酸或羥基賴氨酸，特別是L-精氨酸、L-賴氨酸、或L-羥基賴氨酸；堿性二肽或藥物學(xué)上可接受的堿性氨基酸衍生物。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案還涉及一種藥物組合物，其中奧美拉唑與環(huán)糊精的摩爾比為1-10，優(yōu)選為1-2。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案還涉及一種藥物組合物，其中氨基酸(優(yōu)選L-精氨酸)與奧美拉唑的摩爾比為0.5-10，優(yōu)選為1-1。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案還涉及一種藥物組合物，其中該組合物為粉末劑、丸劑或顆粒劑，可任選地加工成片劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的特征在于，粉末劑、顆粒劑或丸劑的顆粒不用腸溶包衣來包衣。但是，粉末劑、顆粒劑或丸劑可包含在膠囊中，該膠囊可任選地包覆腸溶包衣。
另外，粉末劑、顆粒劑或丸劑的顆?？删哂心c溶包衣，并任選地包含在膠囊中，而該膠囊則不包覆腸溶包衣。
作為腸溶包衣材料的例子，可使用聚合物，如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯或水基聚合物分散體，如商品名為EudragitL(Rohm Pharma)的已知化合物或類似化合物。腸溶包衣層可任選地包含藥物學(xué)上可接受的增塑劑，如鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二乙酯或檸檬酸三乙酯。在腸溶包衣層中還可包括分散劑如滑石、著色劑、以及顏料。
另外，本發(fā)明所述的問題還可通過制備本發(fā)明之藥物組合物的方法來解決，其中(i)用水潤(rùn)濕并混合苯并咪唑衍生物、至少一種環(huán)糊精、以及至少一種氨基酸，(ii)干燥所得的混合物。
本發(fā)明所述的問題還通過制備本發(fā)明之藥物組合物的方法來解決，其中(i)用水潤(rùn)濕并混合苯并咪唑衍生物、至少一種環(huán)糊精、以及至少一種氨基酸，(ii)干燥所得的混合物，然后(iii)檢查組合物的變色，如果得到變色產(chǎn)物，則丟棄該變色產(chǎn)物，選擇其他的氨基酸，并重復(fù)(i)-(iii)的步驟，直至得到不變色的產(chǎn)物。
本發(fā)明方法之步驟(i)中的混合可通過濕捏合來進(jìn)行。
本發(fā)明方法之步驟(i)中所用的水可以是ammoniacal水或者是無任何氨的水。
本發(fā)明方法之步驟(ii)中的干燥可通過凍干、噴霧干燥或真空干燥來進(jìn)行。
在制造丸劑時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物可與粘合劑如微晶纖維素以及賦形劑如羥丙基纖維素混合，然后例如用異丙醇潤(rùn)濕，接著用常規(guī)制藥法將其成型為丸劑。該丸劑可用作進(jìn)一步加工用的芯。丸劑可直接填入膠囊中，該膠囊可任選地用腸溶包衣來包衣。另外，該丸劑本身可用腸溶包衣來包衣，然后任選地填入未包衣的膠囊中。
腸溶包衣層可通過常規(guī)包衣法而被施用在丸劑上，所述包衣法例如是衣鍋包衣法、流化床包衣法、流化床底部噴涂包衣法或渦輪噴射技術(shù)，該渦輪噴射技術(shù)用于制備大量藥物，其使用聚合物在水和/或合適有機(jī)溶劑中的分散體或者使用所述聚合物的乳液分散體。腸溶包衣聚合物的例子如以上所述。
使用本發(fā)明的藥物組合物可產(chǎn)生藥物有效量的血漿濃度，并提供足夠高的生物利用度。對(duì)于活性成分與配合劑組合使用的事實(shí)來說，這是不可想象的。
以下將通過實(shí)施例更為具體地描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并不是用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1和對(duì)比例在有水存在時(shí)，通過捏合來制備包含摩爾比為1∶2∶1之奧美拉唑、β-環(huán)糊精和氨基酸的組合物，然后干燥成粉末。以5w/w％的量在該組合物中混入鄰苯二甲酸乙酸纖維素(其是一種酸性反應(yīng)賦形劑)，該量的基礎(chǔ)是樣品的總重量。在濕度為96％R.H.時(shí)，組合物粉末于60℃下儲(chǔ)存7天后的光密度見表I所示。表I在60℃和96％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存7天后，奧美拉唑+β-環(huán)糊精混合物的組成和變色(在346nm處測(cè)得的光密度
如表I所示，氨基酸的存在增強(qiáng)了奧美拉唑和β-環(huán)糊精之包含復(fù)合物的穩(wěn)定性。在受壓狀態(tài)下直接與鄰苯二甲酸乙酸纖維素接觸時(shí)，奧美拉唑沒有快速分解。對(duì)比例用與上述相同的方法制備奧美拉唑和β-環(huán)糊精之包含復(fù)合物，但不使用氨基酸。
作為參考，制備類似重量比之奧美拉唑和乳酸的混合物。奧美拉唑與β-環(huán)糊精的摩爾比以及與乳酸的摩爾比為1∶2。結(jié)果見表II。表II在40℃和76％R.H.下儲(chǔ)存20天后粉末混合物的組成和變色
在沒有氨基酸存在時(shí)，即使沒有鄰苯二甲酸乙酸纖維素，包含復(fù)合物的穩(wěn)定性也只有在儲(chǔ)存于封閉容器中時(shí)才是可以令人接受的。在所有情況下，鄰苯二甲酸乙酸纖維素的存在增強(qiáng)了奧美拉唑的分解。對(duì)比儲(chǔ)存在封閉和開口容器中的樣品，濕度的作用是相當(dāng)明顯的所有在開口容器中的奧美拉唑的變色要高于在封閉容器中的奧美拉唑。濕度(儲(chǔ)存在開口容器中的樣品)以及鄰苯二甲酸乙酸纖維素(酸性添加劑)的存在明顯加速了奧美拉唑的分解，而β-環(huán)糊精本身并不是一種比乳糖顯著更好的穩(wěn)定劑。實(shí)施例2在本實(shí)施例中，將β-環(huán)糊精懸浮在稀氫氧化銨水溶液中，然后加入奧美拉唑和精氨酸。如前所述制備樣品，并在50℃和76％R.H.下儲(chǔ)存7天。在β-環(huán)糊精/奧美拉唑/精氨酸的懸浮液干燥后，將鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)(5w/w％)混入所有的樣品中。樣品的的組成以及它們的變色見表III所示。表III添加至奧美拉唑和鄰苯二甲酸乙酸纖維素中的賦形劑，制備方法，以及在50℃和76％R.H.下在開口容器中儲(chǔ)存7天后樣品的變色
<p>與表I和II的數(shù)據(jù)相比，表III的數(shù)據(jù)明顯表明，在濕捏合或在溶液中使用時(shí)，β-環(huán)糊精本身能夠比乳糖更為有效地防止奧美拉唑變色，特別是在氨堿性溶液中其與奧美拉唑反應(yīng)時(shí)，其保護(hù)作用被精氨酸或賴氨酸的存在顯著增強(qiáng)。
乳糖/精氨酸組合(U)或β-環(huán)糊精+NH3但沒有精氨酸(V)沒有產(chǎn)生令人滿意的穩(wěn)定作用。在水中通過濕捏合法制成的奧美拉唑/β-CD/精氨酸的三重組合(S-T)，可得到所需要的奧美拉唑保護(hù)作用(對(duì)抗酸和水促進(jìn)的分解作用)，其中水可以是氨堿性水或沒有氨的水。
在干燥過程中，氨被完全除去，在最終產(chǎn)品中檢測(cè)不到氨。特別重要的是，在較高溫度下上述組合對(duì)76％R.H.不敏感。實(shí)施例3將208g的L-精氨酸溶解在2升蒸餾水中，然后將400g奧美拉唑懸浮在該溶液中(懸浮液I)。
通過Ultra-Turrax用3.2升的蒸餾水懸浮3kg的β-環(huán)糊精(水含量為11.95％)5分鐘(懸浮液II)。
將懸浮液I傾倒至懸浮液II中，同時(shí)用Ultra-Turrax在8000rpm下劇烈攪拌15分鐘。在分離固體產(chǎn)物時(shí)，冷凍懸浮液，然后通過凍干除去所包含的水。產(chǎn)率3242g(97.38％)奧美拉唑含量12.3％水含量2.5％樣品中奧美拉唑含量的測(cè)定從表IV可以看出，樣品具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。對(duì)于在受壓條件下儲(chǔ)存的樣品，其奧美拉唑含量的降低不超過0.5％的絕對(duì)值。對(duì)于室溫下儲(chǔ)存的樣品，活性成分含量的變化實(shí)際上沒有觀察到。
除在陽光下儲(chǔ)存于開口容器中的樣品，肉眼觀察樣品沒有發(fā)現(xiàn)顏色變化(見表IV)。儲(chǔ)存在76％R.H.時(shí)，樣品的吸濕作用是明顯的，但沒有顯著的變色(表V)。表IV在受壓條件下儲(chǔ)存2周后以及在室溫下儲(chǔ)存6個(gè)月后樣品的奧美拉唑含量
表V樣品的吸濕作用
實(shí)施例4在研缽中使0.64g奧美拉唑和5.08g β-環(huán)糊精(水含量12％)均化，然后加入0.33g賴氨酸在1.5ml之2.5％NH3中的溶液，并繼續(xù)均化。最后，用0.4mm實(shí)驗(yàn)室篩網(wǎng)使得到的懸浮液成粒，并在45℃下干燥24小時(shí)。得到5.5g顆粒。奧美拉唑含量10.9％實(shí)施例5樣品a在球磨機(jī)中共同研磨1.32g奧美拉唑、0.68g L-精氨酸和10.56gβ-環(huán)糊精(水含量11.9％)成粉末，然后與3ml水捏合幾分鐘。在真空干燥器中于室溫下用P2O5干燥所得漿糊過夜，然后粗磨成顆粒狀。
為表征奧美拉唑在該組合物中的穩(wěn)定性，還用或不用氨基酸和/或β-環(huán)糊精(水含量11.9％)制備以下樣品樣品b(沒有β-環(huán)糊精) 1.32g奧美拉唑0.68gL-精氨酸9.3g乳糖樣品c(沒有精氨酸) 1.32g奧美拉唑10.56gβ-環(huán)糊精樣品d(沒有β-CD；實(shí)施例5的機(jī)械粉末混合物)1.32g奧美拉唑0.68gL-精氨酸9.3g乳糖將經(jīng)干燥的產(chǎn)物研磨成粉末，然后與酸性反應(yīng)劑鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)混合，CAP的量以粉末混合物的總量計(jì)為5w/w％。樣品在50℃和76％RH下儲(chǔ)存7天，然后肉眼評(píng)估它們的變色。
結(jié)果見表VI。
表VI
施例6在研缽中使0.40g奧美拉唑和3.28g γ-環(huán)糊精(水含量4.9％)均化。所得粉末混合物與2ml之0.21g D，L-精氨酸的水溶液捏合10分鐘。在真空干燥器中于室溫下用P2O5干燥所得漿糊2天，然后手工使其成為粉末。得到3.6g的淡黃色粉末。奧美拉唑含量10.5％實(shí)施例7首先制備三種混合物1)4.1g奧美拉唑和6gβ-環(huán)糊精(水含量11.9％)2)25gβ-環(huán)糊精和55 g水3)21g水和2.1gL-精氨酸將三種混合物混合在一起，然后在下列條件中噴霧干燥所得的懸浮液入口溫度120-125℃
出口溫度75-80℃空氣壓力2.5kg/cm2進(jìn)料速度4ml/min得到37.5g淺白色粉末。奧美拉唑含量12.6％L-精氨酸含量6.22％水含量(KFT)5.40％實(shí)施例8將509g藥物組合物(奧美拉唑β-環(huán)糊精∶精氨酸∶)(1∶2∶1)、163g微晶纖維素和55g羥丙基纖維素混合5分鐘。將270g異丙醇添加至該混合物中，并高速混合10分鐘。將混合物擠出后，立即加工成丸劑。在40℃下干燥該丸劑約16-18小時(shí)。
將上述丸劑填入硬明膠膠囊中，該膠囊任選地包覆有腸溶包衣?；蛘?，該丸劑用Eudragit L，例如L 100-55、L 100或L 30D，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法包覆腸溶包衣。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包括或由以下物質(zhì)組成-作為活性成分的苯并咪唑衍生物，以及作為賦形劑的-至少一種環(huán)糊精和-至少一種氨基酸。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述苯并咪唑衍生物選自于在有水分存在、特別是在pH小于等于11、尤其時(shí)小于等于7時(shí)分解的苯并咪唑衍生物。
3.如任一前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中，所述苯并咪唑衍生物是奧美拉唑。
4.如任一前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中，所述環(huán)糊精是β-環(huán)糊精、單或多烷基化的β-環(huán)糊精、單或多羥烷基化的β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精。
5.如任一前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中，所述環(huán)糊精是β-環(huán)糊精。
6.如任一前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中，所述氨基酸是堿性氨基酸、堿性二肽或藥物學(xué)上可接受的堿性氨基酸衍生物，優(yōu)選為精氨酸、賴氨酸或羥基賴氨酸，特別是L-精氨酸、L-賴氨酸、或L-羥基賴氨酸。
7.如任一前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中，奧美拉唑與環(huán)糊精的摩爾比為1-10，優(yōu)選為1-2。
8.如任一前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中，氨基酸(優(yōu)選L-精氨酸)與奧美拉唑的摩爾比為0.5-10，優(yōu)選為1-1。
9.如任一前述權(quán)利要求所述的藥物組合物，其可為粉末劑、丸劑或顆粒劑，并可任選地加工成片劑。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述粉末劑、顆粒劑或丸劑的顆粒未包覆腸溶包衣。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中，所述粉末劑、顆粒劑或丸劑包含在任選地包覆腸溶包衣的膠囊中。
12.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述粉末劑、顆粒劑或丸劑的顆粒具有腸溶包衣，并任選地包含在膠囊中，而該膠囊則不包覆腸溶包衣。
13.制備如任一前述權(quán)利要求所述之藥物組合物的方法，其特征在于，(i)用水潤(rùn)濕并混合苯并咪唑衍生物、至少一種環(huán)糊精、以及至少一種氨基酸，(ii)干燥所得的混合物。
14.制備如任一前述權(quán)利要求所述之藥物組合物的方法，其特征在于，(i)用水潤(rùn)濕并混合苯并咪唑衍生物、至少一種環(huán)糊精、以及至少一種氨基酸，(ii)干燥所得的混合物，然后(iii)檢查組合物的變色，如果得到變色產(chǎn)物，則丟棄該變色產(chǎn)物，選擇其他的氨基酸，并重復(fù)(i)-(iii)的步驟，直至得到不變色的產(chǎn)物。
15.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其特征在于，在權(quán)利要求13之步驟(i)中，所述混合是通過濕捏合來進(jìn)行的。
16.如權(quán)利要求13-15之一所述的方法，其特征在于，在權(quán)利要求13之步驟(i)中，所用的水是ammoniacal水或者是無氨的。
17.如權(quán)利要求13-16之一所述的方法，其特征在于，在權(quán)利要求之13步驟(ii)中，所述干燥是通過凍干、噴霧干燥或真空干燥來進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物,其包括或由以下物質(zhì)組成:作為活性成分的苯并咪唑衍生物,以及作為賦形劑的至少一種環(huán)糊精和至少一種氨基酸。
文檔編號(hào)A61K47/18GK1250372SQ98803296
公開日2000年4月12日 申請(qǐng)日期1998年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月13日
發(fā)明者卡林·克洛克斯, 瑪麗昂·庫切拉, 維爾弗里德·菲舍爾 申請(qǐng)人:赫克薩爾股份公司