專利名稱：加蘭他敏氨基酸和肽前藥及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用阿爾茨海默病藥物加蘭他敏的氨基酸和小肽前藥來使對(duì)藥物的胃腸道(GI)不耐受性減至最低并且能夠?qū)崿F(xiàn)更快速的患者調(diào)整。此外，隨后從前藥再生的加蘭他敏的藥動(dòng)學(xué)的改善允許更低的給藥頻率，以及改善的患者依從性和響應(yīng)。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病據(jù)估計(jì)在全世界內(nèi)影響超過3000萬人(Herbert L. E. , (2003)AchNeurol 60、1119-1122和Fact Sheet :Mental and Neurological Disorders WHO Geneva,Switzerland 2001)。其特征在于,令人虛弱的記憶喪失、定向障礙、語言技能損傷、衰退的判斷以及情緒紊亂和行為紊亂，最終導(dǎo)致不能完成日常生活的基本活動(dòng)。其是由β_淀粉樣蛋白斑塊的沉積(Selkoe(1996)J Biol Chem 27，18295-18298)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成(Yen等人(1995) Neurobiol Aging 16, 3381-3387)以及皮質(zhì)神經(jīng)元和皮質(zhì)煙堿乙?；荏w的損失(Larner (1995) Dementia 6, 218-224 和 Zhou 等人(1995) Neurosci Letts 195,89-92)引起的。僅在UK，目前這種疾病影響近700，000人，由于人口老化，此數(shù)量預(yù)期在2025年前將增至100萬以上。目前在UK中這些患者的每年總的治療費(fèi)用為170億英鎊(Hone (2007)Pharma Times UK, May,18-20)。阿爾茨海默病的最常見的治療策略是應(yīng)用乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)，其用于增加乙酰膽堿(ACh)的腦水平以補(bǔ)償膽堿能神經(jīng)元的損失。AChEI包括多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏。這些藥物顯著改善認(rèn)知功能，尤其是在該疾病的早期階段中。如下所示的加蘭他敏，(4&5，61 ，8&5)-4&，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2ef] [2]苯并氮雜環(huán)庚三烯_6_醇?xì)滗逅猁}是有效的AChEI，其體外 IC5tl 值為 0. 36 μ M (Thomson 和 Kewitz (1990) Life Sci 46，129-137)。其 O-去甲基代謝產(chǎn)物(如下所示)甚至更有效，IC5tl為0.12 μ M。該代謝產(chǎn)物對(duì)乙酰膽堿酯酶的選擇性也比對(duì)丁酰膽堿酯酶的選擇性高得多(分別為39 I和200 I) (Bores等人(1996)。JPharmacol Exp Ther，277，728-738)。加蘭他敏是極具價(jià)值的試劑，具有被認(rèn)為有助于其在
治療阿爾茨海默病中的作用的額外的藥理學(xué)。
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
3.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2為
4.權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的Raa獨(dú)立地為纈氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的氨基酸側(cè)鏈。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2為CH3；η2為I ;且每次出現(xiàn)的R3獨(dú)立地為H或烷基。
6.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
7.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
8.權(quán)利要求6或7所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的Raa獨(dú)立地為纈氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的氨基酸側(cè)鏈。
9.權(quán)利要求6或7所述的化合物，其中R3為H且Raa是纈氨酸的氨基側(cè)鏈。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2為CH3；n2為I ;且R3為H。
11.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
12.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
13.權(quán)利要求11或12所述的化合物，其中X不存在。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的Raa獨(dú)立地為纈氨酸或亮氨酸的氨基酸側(cè)鏈。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的R3、R4和R5為H;ηι為2或3 ;且n2為
16.權(quán)利要求15所述的化合物，其中Ii1為2且Raa為纈氨酸的氨基側(cè)鏈。
17.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
18.權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為
19.權(quán)利要求17和18所述的化合物，其中
20.權(quán)利要求19所述的化合物，其中Ii1為3;n3為I ;n4為O ;X不存在；每次出現(xiàn)的Γ獨(dú)立地為O或NH ;每次出現(xiàn)的R3獨(dú)立地為H或烷基；R4和R5為H，并且每次出現(xiàn)的Cy獨(dú)立地為芳基。
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R3為H且Xi為O。
22.權(quán)利要求19所述的化合物，其中Ii1和n3為O;n4為I ;X'為NH ;R3、R6和R7為H ;且Cy為芳基。
23.權(quán)利要求19所述的化合物，其中叫、n3和n4為O-X不存在；R3為H ;且Cy為芳基。
24.權(quán)利要求19所述的化合物，其中ηι、η3和ル為ゎ乂'為NH;も為H;且Cy為芳基。
25.權(quán)利要求19所述的化合物，其中ηι、n3和n4為O;X'為NH ;も為H;且Cy為雜芳基。
26.式Ia化合物
27.式Ib化合物
28.式Ic化合物
29.式Id化合物
30.式Ie化合物
31.式If化合物
32.式Ig化合物
33.式Ih化合物
34.式47化合物
35.式48化合物
36.式49化合物
37.式50化合物
38.權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物相比于加蘭他敏表現(xiàn)出更低的不良胃腸道副作用。
39.權(quán)利要求38所述的化合物，其中所述胃腸道副作用為嘔吐、惡心、腹部不適、腹瀉或其組合。
40.ー種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
41.權(quán)利要求40所述的藥物組合物，其中所述組合物相比于加蘭他敏表現(xiàn)出更低的不良胃腸道副作用。
42.權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中所述胃腸道副作用為嘔吐、惡心、腹部不適、腹瀉或其組合。
43.一種用于治療由疾病引起的認(rèn)知損傷的方法，所述方法包括給罹患所述認(rèn)知損傷的患者施用權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物。
44.權(quán)利要求43所述的方法，其中所述疾病為阿爾茨海默病、血管性癡呆或孤獨(dú)癥。
45.權(quán)利要求44所述的方法，其中所述化合物為加蘭他敏(琥珀?；?S-纈氨酸)酷、加蘭他敏戊ニ?；鵓ABA酷、加蘭他敏-(S)-苯丙氨酸氨基甲酸酯三氟こ酸鹽、加蘭他敏-(S)-纈氨酸酯ニ -三氟こ酸鹽、加蘭他敏-(S)-纈氨酸酯酒石酸鹽、加蘭他敏-(S)-酪氨酸氨基甲酸酯三氟こ酸鹽、加蘭他敏(琥珀酰基-S-纈氨酸)酷TFA、加蘭他敏-琥珀?；セ蚣犹m他敏戊ニ酸酯。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物為加蘭他敏(琥珀?；?S-纈氨酸)酯或加蘭他敏戊ニ?；鵓ABA酷。
47.一種用于實(shí)現(xiàn)加蘭他敏的持續(xù)的血漿濃度的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物。
48.一種用于實(shí)現(xiàn)加蘭他敏的持續(xù)的血漿濃度的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中與母體藥物的T>5(I%Q■相比，T>5(I%Q■增加至少100%。
49.一種用于實(shí)現(xiàn)加蘭他敏的持續(xù)的血漿濃度的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其中與母體藥物的T>5(l%emax相比，T > ^cmax增加約200%至約 300%。
全文摘要
本文提供了具有氨基酸或短肽的加蘭他敏或其3-羥基代謝產(chǎn)物的前藥，含有此類前藥的藥物組合物和用該加蘭他敏前藥治療記憶或認(rèn)知病癥的方法。優(yōu)選為具有纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或?qū)Π被郊姿岷推鋯坞?、二肽和三肽的?cè)鏈的前藥。此外，本文提供了避免與加蘭他敏施用有關(guān)的不良胃腸道副作用或?qū)⑺霾涣嘉改c道副作用減至最低，以及用于改善加蘭他敏的藥動(dòng)學(xué)的方法。
文檔編號(hào)A61K31/33GK102625700SQ201080041767
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者理查德·弗蘭克林, 羅伯特·G·泰森, 貝納德·T·戈?duì)柖?申請(qǐng)人:夏爾有限責(zé)任公司