專利名稱：含有磺酰脲類和苯氧酸類化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有磺酰脲類和苯氧酸類化合物的藥物組合物，以及該藥物組合物在制備藥物中的用途。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病、血脂異常分別是當(dāng)今危害人類健康的主要疾病，是冠心病的獨(dú)立致病因素。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)人同時(shí)存在高血糖和高血脂。中國(guó)多省市心血管病的前瞻性隊(duì)列研究(CMCS研究)在1992年對(duì)11個(gè)省市35～64歲的自然人群共28594人進(jìn)行了心血管病危險(xiǎn)因素的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者合并血脂異常的比例(48.8％)明顯高于非糖尿病且血脂異常者(34.0％)，其中糖尿病患者合并甘油三酯≥1.7mmol/L為34.6％(王筱.糖尿病與其他心血管病危險(xiǎn)因素關(guān)系的流行病學(xué)研究.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè).2004，24(3)附錄1～2)。我們對(duì)1457例2型糖尿病相關(guān)因素的流行學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病伴高脂血癥者達(dá)73％，其中伴甘油三酯升高者占56％(本課題組內(nèi)部資料)。
糖尿病合并血脂異常具有較高的冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)，大血管疾病并發(fā)癥等心血管病是糖尿病或血脂異?；颊叩闹饕酪?。一項(xiàng)對(duì)313例2型糖尿病患者進(jìn)行7年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低水平HDL2-C、高水平的極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、甘油三脂(TG)是2型糖尿病患者發(fā)生冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(Lakso M.et al.Lipids andlipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients withnon-insulin-dependent diabetes.Circulation 1993；8814421～30)。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)對(duì)3055例2型糖尿病患者平均隨訪7.5年，結(jié)果顯示，2型糖尿病患者中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度升高、HDL-C濃度下降，以及TG、糖化血紅蛋白、收縮壓、空腹血糖濃度的升高均與冠狀動(dòng)脈疾病密切相關(guān)(Turner RC，et al.Risk factors for coronary artery disease innon-insulin dependent diabetes mellitus；United Kingdom prospective diabetes study(UKPDS23).BMJ，1998；31614)。因此，美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)成人治療組第3次指南(ATP III)中，明確將糖尿病視為冠心病等同危險(xiǎn)病癥，并主張對(duì)糖尿病患者進(jìn)行積極地降脂治療。最近一些有關(guān)糖尿病調(diào)脂治療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，如阿托伐他汀預(yù)防2型糖尿病患者冠心病的終點(diǎn)研究(ASPEN)、阿托伐他汀糖尿病聯(lián)合研究(CARDS)等。
糖尿病血脂異常的典型表現(xiàn)為高甘油三酯血癥，接近正常的低密度脂蛋白膽固醇水平，高密度脂蛋白膽固醇水平降低，小而密的低密度脂蛋白膽固醉(sdLDL-C)水平升高。美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組III對(duì)于特殊血脂異常的情況提出專門的處理意見(jiàn)，如對(duì)TG＞5.65mmol/L者的治療首要目標(biāo)是降低TG水平，以防急性胰腺炎的發(fā)生，只有當(dāng)TG降至＜5.65mmol/L，才可將注意力轉(zhuǎn)向LDL的治療。
但是，目前同時(shí)治療高血糖和高血脂的藥物組合物極少。這種同時(shí)治療高血糖和高血脂的藥物組合物具有較大好處，如，個(gè)體患者常常存在的動(dòng)脈和相關(guān)心臟病的多種危險(xiǎn)因素可以同時(shí)成為治療目標(biāo)；只需服用一個(gè)聯(lián)合劑量可以顯著增強(qiáng)患者的依從性。
與本發(fā)明相關(guān)的磺酰脲類和苯氧酸類藥物，它們?cè)诂F(xiàn)有技術(shù)中，分別用于降血糖和調(diào)節(jié)血脂。格列美脲為第三代磺酰脲類口服降血糖藥，其降血糖作用的主要機(jī)制是刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，部分提高周圍組織對(duì)胰島素的敏感性。臨床上苯氧酸類是治療高TG血癥的首選藥物(血脂異常防治對(duì)策專題組.血脂異常防治建議.中華心血管病雜志，1997；25169～75)，能增加脂蛋白脂酶活性，降低極低密度脂蛋白水平，促進(jìn)VLDL的分解代謝而降低TG，還能促進(jìn)載脂蛋白A-I和載脂蛋白A-II的合成增加高密度脂蛋白的含量。苯氧酸類藥物包括非諾貝特(fenofibrate)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、利貝特(lifibrate)、雙貝特(simfibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、克利貝特(clinofibrate)、比尼貝特(binifibrate)、依托貝特(etofibrate)、美替貝特(metibride)、吉非貝齊(gemfbrozil)、益多酯(etofyllineClofibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、芐氯貝特(beclofibrate)等。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決臨床上尚缺乏有效的針對(duì)預(yù)防或治療高血糖合并高血脂的藥物問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，及該藥物組合物在制備預(yù)防或治療心腦血管疾病、尤其制備預(yù)防或治療高血糖合并高血脂的藥物中的用途。
本發(fā)明提供的一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的磺酰脲類化合物及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物、或衍生物中的一種；(2)藥用劑量的苯氧酸類化合物及其活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類中的一種；(3)藥劑學(xué)上可接受的載體。
所述的“藥用劑量”是指具有協(xié)同、預(yù)防或治療作用的量。
上述藥用劑量的磺酰脲類化合物優(yōu)選1～8mg格列美脲或15～90mg格列喹酮。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的苯氧酸類藥物選自非諾貝特、壞丙貝特、氯貝丁酯、利貝特、雙貝特、苯扎貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉非貝齊、益多酯、氯煙貝特、芐氯貝特及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物、酯類或鹽類中的一種。優(yōu)選非諾貝特、環(huán)丙貝特、吉非貝齊、芐氯貝特和苯扎貝特中的一種。
通過(guò)試驗(yàn)研究和臨床資料，苯氧酸類化合物的含量分別為非諾貝特(200～600mg)，環(huán)丙貝特(100～200mg)，芐氯貝特(100～200mg)，苯扎貝特(200～600mg)，吉非羅齊(300～1200mg)，氯貝特(250～1500mg)，益多酯(250～750mg)，利貝特(25～150mg)，氯貝丁酸鋁(250～1000mg)，雙貝特(250～1000mg)，依托貝特(300～900mg)上述物質(zhì)的藥用前體、活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的苯氧酸類藥物優(yōu)先選自200～600mg非諾貝特、100～200mg環(huán)丙貝特、100～200mg芐氯貝特、200～600mg苯扎貝特、300～1200mg吉非貝齊中的一種；更加優(yōu)選200～600mg非諾貝特、100～200mg環(huán)丙貝特。
在實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，藥用劑量的磺酰脲類化合物和藥用劑量的苯氧酸類藥物組成的藥物組合物對(duì)治療高血糖伴高脂血癥有令人驚奇的效果本發(fā)明提供的藥物組合物具有顯著的協(xié)同作用，其協(xié)同作用之一在于協(xié)同調(diào)節(jié)血糖異常，其協(xié)同降血糖作用、升高胰島素敏感指數(shù)作用顯著大于兩藥單用組，并且大于兩藥單用效果之和；其協(xié)同作用之二在于協(xié)同調(diào)節(jié)血脂異常，其降血脂幅度顯著大于兩藥單用組，并且大于兩藥單用效果之和；另外協(xié)同作用還表現(xiàn)在協(xié)同延緩靶器官損害，協(xié)同降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，協(xié)同全面控制心血管疾病危險(xiǎn)因素。
因此，本發(fā)明提供了上述藥用劑量的磺酰脲類化合物和藥用劑量的苯氧酸類藥物組成的藥物組合物在制備用于調(diào)節(jié)血糖異常，或/和調(diào)節(jié)血脂異常，或/和降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，或/和全面控制心血管疾病危險(xiǎn)因素，或/和延緩靶器官損害的藥物中的應(yīng)用。
進(jìn)一步，本發(fā)明還提供了上述藥用劑量的磺酰脲類化合物和藥用劑量的苯氧酸類藥物組成的藥物組合物在制備預(yù)防、治療及延緩高血糖和/或高血脂的藥物中的應(yīng)用。
更進(jìn)一步，因?yàn)楦哐呛透哐侵T多心腦血管疾病的主要誘因，故本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備預(yù)防、治療及延緩由于高血糖和/或高血脂引起的心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用；其中所述的心腦血管疾病包括冠心病、腦卒中、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、高血糖、糖耐量異常、糖尿病、代謝綜合征、高血壓、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主動(dòng)脈夾層、良性小動(dòng)脈性腎硬化癥、惡性小動(dòng)脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化和高血壓眼底病變中的一種或幾種。其中代謝綜合征是指含有肥胖、血壓異常、血脂異常、糖耐量異常(或血糖異常)中的三種表象或大于三種表象。
該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片、雙層片、多層片、緩釋片、單室控釋片、雙室控釋片、微孔型控釋片、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型，應(yīng)該特別指出的是，將含有苯氧酸類藥物和磺酰脲類化合物的藥物組合物制成片劑、膠囊或顆粒劑。
該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。
本發(fā)明制劑可以同時(shí)使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時(shí)使用。上述同時(shí)使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。
本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔數(shù)日服用一次。其中優(yōu)選每日服用一次。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指藥物組合物，或者是指含有兩個(gè)獨(dú)立藥物的藥盒。當(dāng)“藥物組合物”是指含有兩個(gè)獨(dú)立藥物的藥盒時(shí)，上述“組合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說(shuō)明書。“組合藥盒”更適用于個(gè)體化用藥。第一個(gè)藥物為含有磺酰脲類化合物中的一種藥物作為唯一的活性成分，第二個(gè)藥物中含有苯氧酸類藥物中的一種藥物作為唯一的活性成分。該藥盒中的兩個(gè)獨(dú)立的藥物可以伴隨給藥，也可以在同一種藥物制劑中或者在不同的藥物制劑中按順序給藥。如果是按順序給藥，則第二個(gè)藥物給藥的延遲不應(yīng)當(dāng)喪失了活性成分聯(lián)合應(yīng)用的有效作用帶來(lái)的好處。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的藥物組合物具有明顯協(xié)同作用，其協(xié)同作用在于協(xié)同降血糖、協(xié)同降血脂作用、協(xié)同改善血管的順應(yīng)性，及協(xié)同預(yù)防或延緩靶器官的損害。因此，本發(fā)明提供了藥用劑量的磺酰脲類化合物和藥用劑量的苯氧酸類藥物組成的藥物組合物在制備預(yù)防、治療及延緩高血糖和/或高血脂的藥物中的應(yīng)用；進(jìn)一步，本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備預(yù)防、治療及延緩由于高血糖和/或高血脂引起的心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費(fèi)用，具有較好市場(chǎng)前景。
其藥理作用的實(shí)驗(yàn)支持詳見(jiàn)以下具體實(shí)施方式
。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1格列美脲與非諾貝特合用對(duì)高血糖伴高血脂大鼠的防治作用2型糖尿病伴高脂血癥大鼠模型的復(fù)制，參照文獻(xiàn)(王欽茂，等.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2002；p18(4)456～9)，雄性Wistar大鼠120只，適應(yīng)性喂養(yǎng)7天后，留15只為正常組，其余大鼠尾靜脈注射1％鏈脲佐菌素溶液30mg/kg，3周后挑選葡萄糖耐量異常(IGT)的大鼠喂以高熱量飼料(配方為膽固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，膽酸鈉0.3％，豬油10％，基礎(chǔ)飼料88.5％)，正常組給基礎(chǔ)飼料。動(dòng)物單個(gè)喂養(yǎng)，注射鏈脲佐菌素后第6、13周作葡萄糖耐量試驗(yàn)。第13周檢測(cè)空腹血糖(FBG)、胰島素及血脂(甘油三酯TG，總膽固醇TC)。取具有多飲、多尿、多食、超重、IGT、高血糖及高血脂、胰島素水平增高及胰島素敏感性降低的大鼠確定為2型糖尿病大鼠。
將2型糖尿病大鼠按照血糖、血脂(TG、TC)水平隨機(jī)分為模型組、格列美脲組(0.4mg/kg)、非諾貝特組(20mg/kg)、格列美脲+非諾貝特組(0.4mg/kg+20mg/kg)，每組15只，并設(shè)正常對(duì)照組，模型組和正常組給予等容量生理鹽水。灌胃給藥，每天1次，給藥13周。收集24小時(shí)尿液，按試劑盒說(shuō)明書測(cè)定尿微量白蛋白(MALB)、尿α1-微球蛋白(α1-MG)、尿肌酐。眼眶采血測(cè)血糖值及胰島素含量，計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(ISI，ISI＝log[1/(空腹血糖值×空腹胰島素濃度)])，之后禁食12h，采血測(cè)血清TC、TG，測(cè)定血肌酐、血尿素氮(BUN)，計(jì)算血肌酐清除率(Ccr)。處死大鼠后，采集主動(dòng)脈樣本，用圖像分析法檢測(cè)主動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊面積。
結(jié)果與正常組比較，模型組大鼠出現(xiàn)多飲、多尿、多食，血糖、胰島素水平升高，表明糖尿病模型建立成功，并且糖尿病大鼠出現(xiàn)胰島素抵抗。格列美脲組大鼠空腹血糖顯著降低，ISI增加，與模型組相比有顯著性差異。非諾貝特與格列美脲合用，大鼠空腹血糖進(jìn)一步降低，ISI增加，與格列美脲組相比有顯著性差異，表明非諾貝特與格列美脲合用，可以顯著協(xié)同降低血糖，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。見(jiàn)表1。
表1格列美脲與非諾貝特合用對(duì)糖尿病伴血脂異常大鼠空腹血糖、胰島素含量及胰島素敏感指數(shù)(ISI)的影響(x±s)

與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，▲▲P＜0.01；與格列美脲組比較，##P＜0.01與正常組比較，模型組大鼠血TC、TG顯著升高，非諾貝特組大鼠血TC、TG顯著降低，與模型組相比有顯著性差異；格列美脲與非諾貝特合用，大鼠血清TC、TG進(jìn)一步降低，降幅增加11.9％、9.7％，其效果優(yōu)于格列美脲或非諾貝特單用組，表明格列美脲與非諾貝特合用可以進(jìn)一步增強(qiáng)非諾貝特的降血脂作用。見(jiàn)表2。
表2格列美脲與非諾貝特合用對(duì)糖尿病伴血脂異常大鼠血脂的影響(x±s)

與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，▲▲P＜0.01；與非諾貝特組比較，#P＜0.05與正常組比較，模型組大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN顯著升高，而血Ccr顯著降低，表明糖尿病大鼠出現(xiàn)腎功能損害。與模型組相比，非諾貝特組、格列美脲組大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN降低，血Ccr升高。非諾貝特與格列美脲合用，大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN進(jìn)一步降低，而血Ccr進(jìn)一步升高，與格列美脲或非諾貝特組比較有顯著差異，表明非諾貝特與格列美脲合用可以顯著增強(qiáng)對(duì)糖尿病大鼠腎功能的保護(hù)作用。見(jiàn)表3。
肉眼觀察，模型組大鼠主動(dòng)脈壁斑塊形成最嚴(yán)重；格列美脲組和非諾貝特組次之；格列美脲+非諾貝特組病變最輕；而正常對(duì)照組大鼠主動(dòng)脈壁光滑無(wú)斑塊，呈灰白色。格列美脲+非諾貝特組的大鼠主動(dòng)脈壁斑塊面積低于格列美脲組和非諾貝特組。見(jiàn)表4。
綜上所述，格列美脲與非諾貝特合用，可以協(xié)同調(diào)節(jié)血脂、血糖異常，延緩靶器官損害，降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，全面控制心血管疾病危險(xiǎn)因素。
表3格列美脲與非諾貝特合用對(duì)糖尿病伴血脂異常大鼠尿MALB、α1-MG、血Ccr、血BUN的影響(x±s，n＝13～15)

與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，▲▲P＜0.01，▲P＜0.05；與非諾貝特組、格列美脲組比較，#P＜0.05
表4格列美脲與非諾貝特灌胃12周對(duì)糖尿病伴高血脂大鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響(x±s)

與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，▲▲P＜0.01；與非諾貝特組、格列美脲組比較，#P＜0.05實(shí)施例2格列美脲與非諾貝特合用對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的防治作用。
323例2型糖尿病伴高血脂患者，其中男166人，女157人，年齡41～65歲(55.5±4.8歲)，病程4～18.8年(7.8±3.7年)。根據(jù)全面體格檢查，排除已經(jīng)患并發(fā)癥的患者。將糖尿病患者根據(jù)血糖、血脂水平隨機(jī)分為對(duì)照組、治療組，兩組人群在年齡、性別、體重、血脂、血壓、病程、病情、常規(guī)治療藥物等相比均無(wú)顯著性差異。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服格列美脲2～4mg，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服格列美脲2～4mg+非諾貝特200mg，連續(xù)給藥2年以上，再進(jìn)行全面的體格檢查。內(nèi)科慢性并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)，根據(jù)內(nèi)科全面體格檢查，包括血壓、體重、身高、BMI計(jì)算，心電圖、X線拍片、CT、腦多普勒、實(shí)驗(yàn)室生化等檢查結(jié)果所下的并發(fā)癥診斷作統(tǒng)計(jì)。眼科并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)，按眼科作系統(tǒng)檢查，包括視力、散瞳檢查眼底等檢查結(jié)果。
結(jié)果入組323例，失訪56例，最后完成2年以上觀察的人數(shù)為267例，其中對(duì)照組130例，治療組137例，治療組TC、TG均顯著低于對(duì)照組，治療組空腹血糖值也低于對(duì)照組，見(jiàn)表5。并發(fā)癥發(fā)病率見(jiàn)表6，其中治療組高血壓病、冠心病、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(*P＜0.05)。
表5格列美脲與非諾貝特合用對(duì)糖尿病患者并發(fā)癥的防治作用

與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01
表6格列美脲與非諾貝特合用對(duì)糖尿病患者并發(fā)癥的防治作用

與對(duì)照組比較*P＜0.05實(shí)施例3格列喹酮與非諾貝特合用對(duì)高血糖伴高血脂大鼠的防治作用2型糖尿病伴高脂血癥大鼠模型的復(fù)制方法同實(shí)施例1。將2型糖尿病大鼠按照血糖、血脂(TG、TC)水平隨機(jī)分為模型組、格列喹酮組(3.0mg/kg)、非諾貝特組(30mg/kg)、格列喹酮+非諾貝特組(3.0mg/kg+30mg/kg)，每組15只，并設(shè)正常對(duì)照組，模型組和正常組給予等容量生理鹽水。灌胃給藥，每天1次，給藥13周。收集24小時(shí)尿液，按試劑盒說(shuō)明書測(cè)定尿MALB、α1-MG、尿肌酐。眼眶采血測(cè)血糖值及胰島素含量，計(jì)算ISI，之后禁食12h，采血測(cè)血清TC、TG，測(cè)定血肌酐、血BUN，計(jì)算血肌酐清除率(Ccr)。處死大鼠后，采集主動(dòng)脈樣本，用圖像分析法檢測(cè)主動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊面積。
結(jié)果與正常組比較，模型組大鼠出現(xiàn)多飲、多尿、多食，血糖、胰島素水平升高，表明糖尿病模型建立成功，并且糖尿病大鼠出現(xiàn)胰島素抵抗。格列喹酮組大鼠空腹血糖顯著降低，ISI增加，與模型組相比有顯著性差異。非諾貝特與格列喹酮合用，大鼠空腹血糖進(jìn)一步降低，ISI增加，與格列喹酮組相比有顯著性差異，表明非諾貝特與格列喹酮合用，可以顯著協(xié)同降低血糖，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。
與正常組比較，模型組大鼠血TC、TG顯著升高，非諾貝特組大鼠血TC、TG顯著降低，與模型組相比有顯著性差異；格列喹酮與非諾貝特合用，大鼠血清TC、TG進(jìn)一步降低，降幅增加13.1％、8.9％，其效果優(yōu)于格列喹酮或非諾貝特單用組，表明格列喹酮與非諾貝特合用可以進(jìn)一步增強(qiáng)非諾貝特的降血脂作用。
與正常組比較，模型組大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN顯著升高，而血Ccr顯著降低，表明糖尿病大鼠出現(xiàn)腎功能損害。與模型組相比，非諾貝特組、格列喹酮組大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN降低，血Ccr升高，非諾貝特與格列喹酮合用，大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN進(jìn)一步降低，而血Ccr進(jìn)一步升高，與格列喹酮或非諾貝特組比較有顯著性差異，表明非諾貝特與格列喹酮合用可以顯著增強(qiáng)對(duì)糖尿病大鼠腎功能的保護(hù)作用。
模型組大鼠主動(dòng)脈壁斑塊形成最嚴(yán)重；格列喹酮組和非諾貝特組次之；格列喹酮+非諾貝特組病變最輕；而正常對(duì)照組大鼠主動(dòng)脈壁光滑無(wú)斑塊，呈灰白色。格列喹酮+非諾貝特組的大鼠主動(dòng)脈壁斑塊面積低于格列喹酮組和非諾貝特組。
綜上所述，格列喹酮與非諾貝特合用，可以協(xié)同調(diào)節(jié)血脂、血糖異常，延緩靶器官損害，降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，全面控制心血管疾病危險(xiǎn)因素。
實(shí)施例4格列美脲與環(huán)丙貝特合用對(duì)高血糖伴高血脂大鼠的防治作用2型糖尿病伴高脂血癥大鼠模型的復(fù)制同實(shí)施例1。將2型糖尿病大鼠按照血糖、血脂(TG、TC)水平隨機(jī)分為模型組、格列美脲組(0.2mg/kg)、環(huán)丙貝特組(10mg/kg)、格列美脲+環(huán)丙貝特組(0.2mg/kg+10mg/kg)，每組15只，并設(shè)正常對(duì)照組，模型組和正常組給予等容量生理鹽水。灌胃給藥，每天1次，給藥13周。收集24小時(shí)尿液，按試劑盒說(shuō)明書測(cè)定尿MALB、α1-MG、尿肌酐。眼眶采血測(cè)血糖值及胰島素含量，計(jì)算ISI，之后禁食12h，采血測(cè)血清TC、TG，測(cè)定血肌酐、血BUN，計(jì)算血肌酐清除率(Ccr)。處死大鼠后，采集主動(dòng)脈樣本，用圖像分析法檢測(cè)主動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊面積。
結(jié)果與正常組比較，模型組大鼠出現(xiàn)多飲、多尿、多食，血糖、胰島素水平升高，表明糖尿病模型建立成功，糖尿病大鼠出現(xiàn)胰島素抵抗。格列美脲組大鼠空腹血糖顯著降低，ISI增加，與模型組相比有顯著性差異。環(huán)丙貝特與格列美脲合用，大鼠空腹血糖進(jìn)一步降低，ISI增加，與格列美脲組相比有顯著性差異，表明環(huán)丙貝特與格列美脲合用，可以顯著協(xié)同降低血糖，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。見(jiàn)表7。
表7格列美脲與環(huán)丙貝特合用對(duì)糖尿病伴血脂異常大鼠空腹血糖、胰島素含量及ISI的影響(x±s)

與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；與格列美脲組比較，#P＜0.05，##P＜0.01
表8格列美脲與環(huán)丙貝特合用對(duì)糖尿病伴血脂異常大鼠血脂的影響(x±s)

與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，▲▲P＜0.01，與環(huán)丙貝特組比較，#P＜0.05與正常組比較，模型組大鼠血TC、TG顯著升高，環(huán)丙貝特組大鼠血TC、TG顯著降低，與模型組相比有顯著性差異；格列美脲與環(huán)丙貝特合用，大鼠血清TC、TG進(jìn)一步降低，其效果優(yōu)于格列美脲或環(huán)丙貝特單用組，表明格列美脲與環(huán)丙貝特合用可以進(jìn)一步增強(qiáng)環(huán)丙貝特的降血脂作用。見(jiàn)表8。
與正常組比較，模型組大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN顯著升高，而血Ccr顯著降低，表明糖尿病大鼠出現(xiàn)腎功能損害。與模型組相比，環(huán)丙貝特組、格列美脲組大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN降低，血Ccr升高，環(huán)丙貝特與格列美脲合用，大鼠尿MALB、α1-MG、血BUN進(jìn)一步降低，而血Ccr進(jìn)一步升高，與格列美脲或環(huán)丙貝特組相比有顯著性差異，表明環(huán)丙貝特與格列美脲合用可以增強(qiáng)對(duì)糖尿病大鼠腎功能的保護(hù)作用。見(jiàn)表9。
表9格列美脲與環(huán)丙貝特合用對(duì)糖尿病伴血脂異常大鼠尿MALB、α1-MG、血Ccr、血BUN的影響(x±s)

與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，▲▲P＜0.01；與環(huán)丙貝特組、格列美脲組比較，#P＜0.05肉眼觀察，模型組大鼠主動(dòng)脈壁斑塊形成最嚴(yán)重；格列美脲組和環(huán)丙貝特組次之；格列美脲+環(huán)丙貝特組病變最輕；而正常對(duì)照組大鼠主動(dòng)脈壁光滑無(wú)斑塊，呈灰白色。格列美脲+環(huán)丙貝特組的大鼠主動(dòng)脈壁斑塊面積低于格列美脲組和環(huán)丙貝特組。見(jiàn)表10。
綜上所述，格列美脲與環(huán)丙貝特合用，可以協(xié)同調(diào)節(jié)血脂、血糖異常，延緩靶器官損害，降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，全面控制心血管疾病危險(xiǎn)因素。
表10格列美脲與環(huán)丙貝特灌胃12周對(duì)糖尿病伴高血脂大鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響(x±s)

與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，▲▲P＜0.01；與環(huán)丙貝特組、格列美脲組比較，#P＜0.05實(shí)施例5格列美脲非諾貝特片的制備處方格列美脲2g非諾貝特300g乳糖50g微晶纖維素 50g低取代羥丙基纖維素 40g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取格列美脲、非諾貝特，加入乳糖、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮水溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2～3％，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量，用壓片機(jī)壓制成1000片。
實(shí)施例6.格列美脲非諾貝特片的制備處方格列美脲 4g微?；侵Z貝特 200g乳糖 50g微晶纖維素 50g低取代羥丙基纖維素 40g聚維酮水溶液 適量硬脂酸鎂1％制備方法同實(shí)施例5。
實(shí)施例7.格列喹酮非諾貝特片的制備處方格列喹酮30g非諾貝特300g微晶纖維素 40g淀粉20g羧甲基淀粉鈉40g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂1％制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量格列喹酮、微粒化非諾貝、微晶纖維素、淀粉和羧甲基淀粉鈉粉碎過(guò)篩，混合均勻，用適量的10％淀粉漿制成軟材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法壓成1000片即得。
實(shí)施例8.格列喹酮非諾貝特膠囊的制備處方格列喹酮 30g微?；侵Z貝特 200g微晶纖維素 60g羧甲基淀粉鈉 40g聚維酮水溶液 適量硬脂酸鎂 適量制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取格列喹酮、微?；侵Z貝特，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮水溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量，裝入空心膠囊即得。
實(shí)施例9.格列美脲環(huán)丙貝特片的制備處方格列美脲 2g環(huán)丙貝特 100g微晶纖維素 40g
淀粉20g羧甲基淀粉鈉40g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂1％制備方法將原、輔料粉碎過(guò)120目篩，稱取處方量格列美脲、環(huán)丙貝特、微晶纖維素、淀粉和羧甲基淀粉鈉粉碎過(guò)篩，混合均勻，用適量的10％淀粉漿制成軟材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量為3％左右，取出，整粒，將顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規(guī)方法壓成1000片即得。
實(shí)施例10.格列美脲環(huán)丙貝特片的制備處方格列美脲 4g環(huán)丙貝特 200g微晶纖維素40g淀粉 20g羧甲基淀粉鈉 40g10％淀粉漿適量硬脂酸鎂 1％制備方法同實(shí)施例9。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的磺酰脲類化合物及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物、或衍生物中的一種；(2)藥用劑量的苯氧酸類化合物及其活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類中的一種；(3)藥劑學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥用劑量的磺酰脲類化合物優(yōu)先為1～8mg格列美脲或15～90mg格列喹酮；所述的藥用劑量的苯氧酸類化合物優(yōu)先選自200～600mg非諾貝特、100～200mg環(huán)丙貝特、100～200mg芐氯貝特、200～600mg苯扎貝特、300～1200mg吉非貝齊中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥用劑量的磺酰脲類化合物優(yōu)先為1～8mg格列美脲；所述的藥用劑量的苯氧酸類化合物優(yōu)先為200～600mg非諾貝特。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥用劑量的磺酰脲類化合物優(yōu)先為1～8mg格列美脲；所述的藥用劑量的苯氧酸類化合物優(yōu)先為100～200mg環(huán)丙貝特。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制藥劑型為口服制劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑。
6.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備調(diào)節(jié)血糖異常，或/和調(diào)節(jié)血脂異常，或/和降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，或/和全面控制心血管疾病危險(xiǎn)因素，或/和延緩靶器官損害的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩高血糖或/和高血脂，以及由高血糖或/和高血脂引起的心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述的心腦血管疾病選自冠心病、腦卒中、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、高血糖、糖耐量異常、糖尿病、代謝綜合征、高血壓、心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主動(dòng)脈夾層、良性小動(dòng)脈性腎硬化癥、惡性小動(dòng)脈性腎硬化癥、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化和高血壓眼底病變中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的應(yīng)用，其特征在于所述的藥用劑量的格列美脲優(yōu)先為1～8mg格列美脲或15～90mg格列喹酮；所述的藥用劑量的苯氧酸類化合物優(yōu)先選自200～600mg非諾貝特、100～200mg環(huán)丙貝特、100～200mg芐氯貝特、200～600mg苯扎貝特、300～1200mg吉非貝齊中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物組合物的制藥劑型為口服制劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種藥物組合物，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。該藥物組合物包括藥用劑量的磺酰脲類化合物，尤其格列美脲及其活性代謝產(chǎn)物、或衍生物中的一種，藥用劑量的苯氧酸類化合物及其活性代謝產(chǎn)物、鹽類或酯類中的一種及藥劑學(xué)上可接受的載體。還提供該藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩高血糖或/和高血脂，以及由高血糖或/和高血脂引起的心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施，提供給患者的藥物組合物不但療效可靠，而且還可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費(fèi)用，具有較好市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61K31/4704GK1947794SQ200510113160
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月16日
發(fā)明者陳光亮, 王琳琳, 段炎炎, 劉海鵬, 李莉, 胡容峰, 谷仿麗 申請(qǐng)人:安徽省現(xiàn)代中藥研究中心