苯脲類(lèi)除草劑或氘代標(biāo)記的苯脲類(lèi)除草劑的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種苯脲類(lèi)除草劑或氘代標(biāo)記的苯脲類(lèi)除草劑(式(I)化合物)的合成方法，所述式(I)化合物由式(II)化合物在有機(jī)堿存在時(shí)與二甲胺鹽或D6?二甲胺鹽反應(yīng)獲得。該合成方法避免了取代的苯基異氰酸酯與水或醇發(fā)生的副反應(yīng)，減少了二甲胺或二甲胺?D6的泄露，操作簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求低，成本低，收率高，副產(chǎn)物少。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
苯脲類(lèi)除草劑或氘代標(biāo)記的苯脲類(lèi)除草劑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及穩(wěn)定同位素標(biāo)記化合物的合成，特別是涉及 一種苯脲類(lèi)除草劑或氘代標(biāo)記的苯脲類(lèi)除草劑的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 除草劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為取代脲類(lèi)、二氮苯類(lèi)、醚類(lèi)、苯胺類(lèi)、雜環(huán)類(lèi)，苯脲類(lèi)除草 劑是一類(lèi)應(yīng)用最廣泛的取代脲類(lèi)除草劑，其共性是:母體結(jié)構(gòu)包含一個(gè)苯脲分子(式I )，當(dāng) R1，R2，R3，R4，R5被不同基團(tuán)取代時(shí)，形成不同的苯脲類(lèi)除草劑。
[0003]
[0004] 苯脲類(lèi)除草劑主要通過(guò)抑制雜草葉片的光合作用達(dá)到防除一年生禾本科雜草及 某些闊葉雜草的目的。苯脲類(lèi)除草劑具有高效廣譜等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛的應(yīng)用和發(fā)展，自從六 十年代敵草隆、非草隆、伏草隆等化合物作為除草劑應(yīng)用以來(lái)，苯脲類(lèi)化合物的研制和應(yīng)用 獲得了迅速的發(fā)展，其品種不斷增加、目前商品化品種達(dá)20余種，應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。
[0005] 苯脲類(lèi)除草劑屬于微毒類(lèi)農(nóng)藥，經(jīng)過(guò)使用后能夠在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定存在于水 環(huán)境中，通過(guò)食物鏈而使人畜發(fā)生慢性危害作用。如:破壞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，干擾人體 內(nèi)激素的平衡，影響男性生育力，免疫缺陷癥等。農(nóng)藥慢性危害降低人體免疫力，從而影響 人體健康，致使其它疾病的患病率及死亡率逐漸上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國(guó)環(huán)境署報(bào) 告，全世界每年有100多萬(wàn)人因除草劑中毒，其中10萬(wàn)人死亡。在發(fā)展中國(guó)家情況更為嚴(yán)重。 我國(guó)每年除草劑中毒事故達(dá)近百萬(wàn)人次，死亡約2萬(wàn)多人。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 確證，廣泛使用的除草劑具有明顯的致癌性。據(jù)估計(jì)，美國(guó)與化學(xué)除草劑有關(guān)的癌癥患者數(shù) 約占全國(guó)癌癥患者總數(shù)的20 %。
[0006] 各國(guó)政府對(duì)農(nóng)產(chǎn)品中常用的除草劑殘留量均進(jìn)行嚴(yán)格的控制，對(duì)殘留期長(zhǎng)、危害 性較大的除草劑也有明確的限量標(biāo)準(zhǔn)，如：美國(guó)、澳大利亞、加拿大等國(guó)對(duì)其進(jìn)口的肉及肉 制品中的殘留量規(guī)定了嚴(yán)格限量，其中最尚的殘留限量不超過(guò)0.0200mg/kg。甲氧隆、滅草 隆、枯草隆已被列入歐盟禁用農(nóng)藥清單，加拿大(Canadian method E3230)要求飲用水中單 種苯脲類(lèi)除草劑必須低于150yg/L，日本規(guī)定該類(lèi)除草劑在不同食品中殘留限量最大不超 過(guò)2mg/kg〇
[0007] 對(duì)農(nóng)產(chǎn)品中的苯脲類(lèi)除草劑進(jìn)行檢驗(yàn)，可以使用對(duì)應(yīng)的氘代標(biāo)記的化合物作為內(nèi) 標(biāo)物，采用同位素稀釋質(zhì)譜法進(jìn)行準(zhǔn)確的定量分析，避免由于待測(cè)樣品的基質(zhì)效應(yīng)，前處理 和質(zhì)譜檢測(cè)器等因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響，顯著提高了目標(biāo)化合物的回收率和方法穩(wěn)定性。
[0008] 氘代標(biāo)記的非草隆、甲氧隆、滅草隆、綠麥隆、伏草隆、異丙隆、敵草隆、枯莠隆等的 合成目前沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。而非氘代標(biāo)記的上述除草劑的合成主要有以下方法：由取代 的苯基異氰酸酯與過(guò)量二甲胺發(fā)生胺化反應(yīng)得到。而二甲胺常溫常壓下是氣體，易溶于水 和醇，多采取其水溶液，醇溶液，或直接通入氣體的形式加入。二甲胺是高毒化學(xué)品，氣體易 燃，具強(qiáng)腐蝕性，因此其使用和運(yùn)輸均存在一定的危險(xiǎn)性，其水，醇溶液相對(duì)較穩(wěn)定，但也存 在高溫下氣體揮發(fā)，容器膨脹的危險(xiǎn)。取代的苯基異氰酸酯性質(zhì)較活潑，和水或醇易發(fā)生副 反應(yīng)，此外，氘代標(biāo)記的上述苯脲類(lèi)除草劑的合成，需要二甲胺-D6作為原料，而二甲胺-D6 的價(jià)格昂貴，如果按照非氘標(biāo)記的苯脲類(lèi)除草劑的合成方法采用過(guò)量的二甲胺原料，勢(shì)必 會(huì)造成對(duì)物料的極大浪費(fèi)，大大增加了成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 基于此，本發(fā)明的目的在于提供一種苯脲類(lèi)除草劑或氘代標(biāo)記的苯脲類(lèi)除草劑 (式I)的合成方法。
[0010] 實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的具體技術(shù)方案如下：
[0011] -種式(I)化合物的合成方法，所述式(I)化合物由式(II)化合物在有機(jī)堿存在時(shí) 與二甲胺鹽或二甲胺-D 6鹽反應(yīng)獲得：
[0012]
[0013] 其中，R1選自H，C1，Br，甲氧基，異丙基，三氟甲基或4-甲氧基-苯氧基；
[0014] R2選自H，Cl，Br，甲氧基，異丙基，三氟甲基或4-甲氧基-苯氧基；
[0015] R3 選自 H或 Cl;
[0016] R4和R5同時(shí)為甲基或甲基-D3。
[0017] 在其中一些實(shí)施例中，所述二甲胺鹽選自二甲胺鹽酸鹽或二甲胺硫酸鹽，所述二 甲胺-D6鹽選自二甲胺-D 6鹽酸鹽或二甲胺-D6硫酸鹽。
[0018] 在其中一些實(shí)施例中，所述反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
[0019] 在其中一些實(shí)施例中，所述非質(zhì)子溶劑選自二氯甲烷，四氯化碳，三氯甲烷，甲苯， 四氫呋喃，乙醚，1，4-二氧六環(huán)或甲基叔丁基醚。
[0020] 在其中一些實(shí)施例中，所述式(I)化合物的合成方法包括以下步驟：
[0021] (1)將二甲胺鹽或二甲胺-D6鹽懸浮于非質(zhì)子溶劑中，攪拌，得懸浮液A;
[0022] (2)將式（II)化合物溶于非質(zhì)子溶劑中，緩慢加入至步驟（1)的懸浮液A中，攪拌， 得反應(yīng)液B;
[0023] (3)將有機(jī)堿溶于非質(zhì)子溶劑中，緩慢加入至步驟(2)的反應(yīng)液B中，攪拌反應(yīng)，即 得。
[0024] 在其中一些實(shí)施例中，所述式(II)化合物選自如下化合物：
[0025] 3，4-二氯苯基異氰酸酯、
[0026] 4-氯苯基異氰酸酯、
[0027] 3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯、
[0028] 3-三氟甲基苯基異氰酸酯、
[0029] 4-異丙基苯基異氰酸酯、
[0030] 苯基異氰酸酯、
[0031] 3-氯-4-甲氧基苯基異氰酸酯、
[0032] 4-(4-氯苯氧基)苯基異氰酸酯、
[0033] 4-(4-甲氧基苯氧基)苯基異氰酸酯、
[0034] 2，3-二氯苯基異氰酸酯、
[0035] 4-溴苯基異氰酸酯；
[0036]所述式（I)化合物選自如下化合物：
[0037] 3-(3,4_ 二氯苯基)-1，1_ 二甲基脲、
[0038] 3-(3,4-二氯苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲、
[0039] 3-(4-氯苯基）-1，1_ 二甲基脲、
[0040] 3-(4-氯苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲、
[0041] 3-(3-氯-4-甲基苯基)-^-二甲基脲、
[0042] 3-(3-氯-4-甲基苯基)-^-二（甲基-D3)脲、
[0043] 1，1_二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
[0044] !，！-二（甲基-D3)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
[0045] 3-(4-異丙基苯基)-1，1_二甲基脲、
[0046] 3-(4-異丙基苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲、
[0047] 1，1_二甲基-3-苯基脲、
[0048] u-二（甲基-D3)-3-苯基脲、
[0049] 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-^-二甲基脲、
[0050] 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-!，！-二（甲基-D3)脲、
[00511 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)-1，1-二甲基脲、
[0052] 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲、
[0053] 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-1，1_二甲基脲、
[0054] 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-!，！-二（甲基-D 3)脲、
[0055] 3_(2，3_ 二氣苯基)_1，1-二甲基脈、
[0056] 3-(2,3-二氯苯基)-1; !-二（甲基-D3)脲、
[0057] 3-(4-溴苯基)-1，1_ 二甲基脲、
[0058] 3-(4-溴苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲。
[0059] 在其中一些實(shí)施例中，二甲胺鹽或二甲胺-D6鹽與式（II)化合物的摩爾比為1.1-2.5:1 〇
[0060] 在其中一些實(shí)施例中，二甲胺鹽酸鹽或二甲胺-D6與式（II)化合物的摩爾比為 1.2-2.0:1〇
[00611在其中一些實(shí)施例中，所述反應(yīng)的溫度為0-50°C，反應(yīng)的時(shí)間為2-24小時(shí)。
[0062]在其中一些實(shí)施例中，所述反應(yīng)的溫度為20_40°C，反應(yīng)的時(shí)間為2-16小時(shí)。
[0063]在其中一些實(shí)施例中，所述有機(jī)堿選自三乙胺，三丁胺，二異丙基乙基胺，N-甲基 嗎啉，四甲基乙二胺，吡啶或1，8_二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)中的一種或多種的混合物。 [0064]綜合考慮價(jià)格以及反應(yīng)效果，優(yōu)選的有機(jī)堿為三乙胺或二異丙基乙基胺。
[0065]在其中一些實(shí)施例中，所述有機(jī)堿與式(II)化合物的摩爾比為1-4:1。
[0066] 在其中一些實(shí)施例中，所述反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行或在密閉容器中進(jìn)行。
[0067] 在其中一些實(shí)施例中，所述惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤狻?br>[0068] 本發(fā)明的苯脲類(lèi)除草劑或氘代標(biāo)記的苯脲類(lèi)除草劑的合成方法具有以下優(yōu)點(diǎn)以 及有益效果：
[0069] 發(fā)明人通過(guò)長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)積累以及大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：以二甲胺鹽或二甲胺-D6 鹽(優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽)與取代的苯基異氰酸酯為原料，在有機(jī)堿(優(yōu)選為叔胺類(lèi)有機(jī) 堿)的催化作用下，二甲胺或二甲胺-D6從其鹽中逐漸游離出來(lái)，隨即溶解于溶劑(優(yōu)選非質(zhì) 子溶劑）中和取代的苯基異氰酸酯發(fā)生反應(yīng)，即可制備得到苯脲類(lèi)除草劑或氘代標(biāo)記的苯 脲類(lèi)除草劑。該合成方法中沒(méi)有直接使用二甲胺的水溶液或醇溶液，從而避免了取代的苯 基異氰酸酯與水或醇發(fā)生的副反應(yīng);也沒(méi)有直接使用二甲胺氣體，減少了使用和運(yùn)輸過(guò)程 中的危險(xiǎn)性，同時(shí)減少了因二甲胺氣體的泄露問(wèn)題而造成的不必要的物料浪費(fèi)，特別對(duì)于 昂貴的二甲胺-D 6,具有突出的實(shí)際意義;進(jìn)一步優(yōu)選非質(zhì)子溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)可以避免取 代的苯基異氰酸酯與質(zhì)子性溶劑發(fā)生副反應(yīng)，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高反應(yīng)速度與反應(yīng)收 率。
[0070] 本發(fā)明的苯脲類(lèi)除草劑或氘代標(biāo)記的苯脲類(lèi)除草劑的合成方法，操作簡(jiǎn)單，條件 溫和，對(duì)設(shè)備要求低，成本低，收率高，副產(chǎn)物少。制備得到的氘代標(biāo)記的苯脲類(lèi)除草劑可作 為農(nóng)藥殘留的內(nèi)標(biāo)物，結(jié)合同位素稀釋質(zhì)譜法可以有效而準(zhǔn)確的檢測(cè)農(nóng)產(chǎn)品中苯脲類(lèi)除草 劑的殘留，避免由于待測(cè)樣品的基質(zhì)效應(yīng)，前處理和質(zhì)譜檢測(cè)器等因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響， 顯著提高了目標(biāo)化合物的回收率和方法穩(wěn)定性，為農(nóng)殘檢驗(yàn)提供可靠依據(jù)。
【附圖說(shuō)明】
[0071] 圖1為敵草隆的氫譜圖；
[0072] 圖2為敵草隆-D6的氫譜圖；
[0073]圖3為滅草隆的氫譜圖；
[0074]圖4為滅草隆-D6的氫譜圖；
[0075]圖5為綠麥隆的氫譜圖；
[0076]圖6為綠麥隆-D6的氫譜圖；
[0077]圖7為伏草隆的氫譜圖；
[0078]圖8為伏草隆-D6的氫譜圖；
[0079] 圖9為異丙隆的氫譜圖；
[0080] 圖10為異丙隆D6的氫譜圖；
[0081] 圖11為非草隆的氫譜圖；
[0082]圖12為非草隆-D6的氫譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0083]以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的氘代標(biāo)記的苯脲類(lèi)除草劑的合成方法作進(jìn)一步 詳細(xì)的說(shuō)明。
[0084]實(shí)施例1 3-(3,4_二氯苯基)-1，1_二甲基脲(敵草?。┑暮铣?br>[0085]
[0086] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺鹽酸鹽(414mg，5.08mmol)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪拌 10分鐘，緩慢滴加 3，4-二氯苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含3，4-二氯苯基異氰酸酯 797mg，4.24mm〇l)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2ml，含三乙胺 856mg，8.474mmol)，滴加完畢后，30°C反應(yīng)2h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān) 控，顯示3,4_二氯苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢瑁?0ml二氯甲烷萃取 3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶， 得到無(wú)色晶體 775mg，收率 82% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:7.61(d，lH，J = 2.0Hz);7.31(d， 1!1，了 = 8.0抱）；7.23((1(1，1!1，了 = 8.0,2.0抱）；6.46(1^8，1!〇,3.02(8,6!〇;參見(jiàn)圖1。
[0087] 實(shí)施例2 3-(3,4_二氯苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲(敵草隆-D6)的合成
[0088]
[0089] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺-D6鹽酸鹽(445mg，5.08mmol)懸浮于甲苯(5ml)中，攪拌10 分鐘，緩慢滴加3，4-二氯苯基異氰酸酯的甲苯溶液(2ml，含3，4-二氯苯基異氰酸酯797mg， 4.24mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加二異丙基乙基胺的甲苯溶液(2ml，含二異丙基乙基 胺1.09g，8.47mmol)，滴加完畢后，40°C反應(yīng)4h，整個(gè)反應(yīng)在封閉容器中進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC 監(jiān)控，顯示3，4-二氯苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢瑁?0ml二氯甲烷萃 取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié) 晶，得到無(wú)色晶體 861mg，收率 85% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，δ :7.61((1,1H, J = 2·0Ηζ) ;7· 31 (d，lHJ = 8.0Hz);7.23(dd，lH，J = 8.0,2.0Hz);6.40(brs，lH)，參見(jiàn)圖 2。
[0090] 實(shí)施例3 3-(4-氯苯基)-1,1-二甲基脲(滅草?。┑暮铣?br>[0091]
[0092] 在氬氣保護(hù)下將二甲胺鹽酸鹽(31811^，3.9〇1]11]1〇1)懸浮于四氫咲喃（51]11)中，攪拌 10分鐘，緩慢滴加4-氯苯基異氰酸酯的四氫呋喃溶液（2ml，含4-氯苯基異氰酸酯500mg， 3.25mmol )，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加 N-甲基嗎啉的四氫呋喃溶液（2ml，含N-甲基嗎啉 657mg，6.51mmo 1)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氬氣保護(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān) 控，顯示4-氯苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢?，?0ml二氯甲烷萃取3次， 有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到 無(wú)色晶體504mg，收率78 %。1HNMR(O)Cl3，400MHz)，δ : 7 · 32(m，2H); 7 · 22 (m，2H); 6 · 38(brs， lH);3.01(s，6H)，參見(jiàn)圖 3。
[0093] 實(shí)施例4 3-(4-氯苯基)-l，l-二（甲基-D3)脲(滅草隆-D6)的合成
[0094]
[0095] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺-D6鹽酸鹽(342mg，3.90mmoI)懸浮于三氯甲烷(5ml)中，攪 拌10分鐘，緩慢滴加4-氯苯基異氰酸酯的三氯甲烷溶液(2ml，含4-氯苯基異氰酸酯500mg， 3.2 5mmo 1)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加吡啶的三氯甲烷溶液（2m 1，含，吡啶515mg， 6.51mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯 示4-氯苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢?，?0ml三氯甲烷萃取3次，有機(jī) 相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用三氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色 晶體533mg，收率 80%</HNMR(CDCl3,400MHz)，S:7.33(m，2H);7.24(m，2H) ;6.33(brs，lH)，參 見(jiàn)圖4。
[0096] 實(shí)施例5 3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，1_二甲基脲(綠麥?。┑暮铣?br>[0097]
[0098] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺鹽酸鹽(292mg，3.58mmol)懸浮于乙醚(5ml)中，攪拌10分 鐘，緩慢滴加3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯的乙醚溶液（2ml，含3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯 500mg，2.98mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加二異丙基乙基胺的乙醚溶液(2ml，含二異丙 基乙基胺770mg，5.97mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng) 液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯示3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢瑁?0ml 二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二 氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體 527mg，收率 83% ,Hnmr(CdcI3JOOMHz)，δ:7.45((1，1H，J = 2.0Hz);7.16(m，lH);7.10(d，lH，J = 8.0Hz); .36(brs，lH);3.01(S，6H);2.30(s，3H)，SM 圖5。
[0099] 實(shí)施例6 3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲(綠麥隆-D6)的合成
[0100]
[0101 ] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺-D6鹽酸鹽（313mg，3.58mmol)懸浮于1,4-二氧六環(huán)（5ml) 中，攪拌10分鐘，緩慢滴加3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯的1，4-二氧六環(huán)溶液(2ml，含3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯500mg，2.98mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的1，4-二氧六環(huán)溶 液(2ml，含三乙胺603mg，5.97mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn) 行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯示3-氯-4-甲基苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)?拌，用20ml二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮 液再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體56Img，收率86 %。1HNMIKCDCl3，400MHz )，δ : 7.45 (d， lH，J = 2.0Hz);7.16(m，lH);7.10(d，lH，J = 8.0Hz);6.28(brs，lH);2.30(s，3H)，參見(jiàn)圖 6。 [0102]實(shí)施例7 1，1-二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(伏草隆）的合成
[0103]
[0104] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺鹽酸鹽（262mg，3.21mmol)懸浮于甲基叔丁基醚(5ml)中， 攪拌10分鐘，緩慢滴加3-三氟甲基苯基異氰酸酯的甲基叔丁基醚溶液(2ml，含3-三氟甲基 苯基異氰酸酯500mg，2.67mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加四甲基乙二胺的甲基叔丁基醚 溶液(2ml，含四甲基乙二胺31〇11^，2.67111111 〇1)，滴加完畢后，20°(：反應(yīng)1611，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)?保護(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯示3-三氟甲基苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入 20ml水?dāng)嚢?，?0ml二氯甲燒萃取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后， 濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體521mg，收率84%。 1HNMI^CDCl3，400MHz)， 5：7.67(s,1H) ；7.58(d,lH ,J = 8.0Hz)；7.37(t,lH, , J = 8.0Hz) ； 7.26(d, IH ,J = 8. OHz)； 6.59(brs，lH);3.03(s，6H)，參見(jiàn)圖 7。
[0105] 實(shí)施例8 1，1_二（甲基-D3)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(伏草隆-D6)的合成
[0106]
[0107] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺-D6鹽酸鹽(281mg，3.21mmol)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪 拌10分鐘，緩慢滴加3-三氟甲基苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含三氟甲基苯基異氰 酸酯500mg，2.67mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加 DBU的二氯甲烷溶液(2ml，含DBU 812mg， 5.34mmol，），滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯 示3-三氟甲基苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢瑁?0ml二氯甲烷萃取3 次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶， 得到無(wú)色晶體560mg，收率88% DiHnmr(Cdci3JOOMHz)，δ: 7.67(S，1H) ;7.58(d，lH, J = 8.0Hz);7.37(t，lH,，了 = 8.0抱）；7.26((1，1!1，了 = 8.0抱）；6.47(1^8，1!〇，參見(jiàn)圖8。
[0108] 實(shí)施例9 3-(4-異丙基苯基)-1，I-二甲基脲(異丙?。┑暮铣?br>[0109]
[0110] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺鹽酸鹽(30311^，3.721]11]1〇1)懸浮于四氯化碳(51111)中，攪拌 10分鐘，緩慢滴加4-異丙基苯基異氰酸酯的四氯化碳溶液(2ml，含4-異丙基苯基異氰酸酯 500mg，3 . IOmmo 1)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的四氯化碳溶液（2ml，含三乙胺 627mg，6.20mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān) 控，顯示4-異丙基苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢?，?0ml二氯甲烷萃取 3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶， 得到無(wú)色晶體486mg，收率 76% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:7.28(d，lH，J = 8.0Hz);7.14(d， 2H，J = 8.0Hz);6.27(brs，lH);3.01(s，6H);2.85(m，lH) ;1.23(s，3H);1.21(s，3H)，參見(jiàn)圖 9〇
[0111] 實(shí)施例10 3-(4-異丙基苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲(異丙隆-D6)的合成
[0112]
[0113] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺-D6鹽酸鹽(406mg，4.65mmol)懸浮于二氯甲燒(5ml)中，攪 拌10分鐘，緩慢滴加4-異丙基苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-異丙基苯基異氰酸 酯500mg，3. IOmmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（3ml，含三乙胺 939mg，9.3mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān) 控，顯示4-異丙基苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢瑁?0ml二氯甲烷萃取 3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶， 得到無(wú)色晶體 593mg，收率 90% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:7.28(d，lH，J = 8.0Hz);7.14(d， 2H，J = 8.0Hz);6.27(brs，lH);2.85(m，lH);1.23(s，3H);1.21(s，3H)，參見(jiàn)圖10。
[0114] 實(shí)施例11 1，1-二甲基-3-苯基脲(非草?。┑暮铣?br>[0115]
[0116] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺鹽酸鹽(684.6mg，8.4mmol)懸浮于二氯甲燒(5ml)中，攪拌 10分鐘，緩慢滴加苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含苯基異氰酸酯500mg，4.20mmol)， 繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液(5ml，含三乙胺1.7g，16.78mmoI)，滴加 完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯示苯基異氰酸酯 已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢?，?0ml二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水 洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體614mg，收率89% O1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:7.38(dd，lH，J = 8.0,2.0Hz) ;7.28(m，2H) ;7.03(m，2H) ;6· 27 (brs，lH);3.03(s，6H)，參見(jiàn)圖11。
[0117] 實(shí)施例12 1，1-二（甲基-D3)-3-苯基脲(非草隆-D6)的合成
[0118]
[0119] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺-D6鹽酸鹽(441mg，5.04mmol)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪 拌10分鐘，緩慢滴加苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液（2ml，含苯基異氰酸酯500mg， 4.20mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2ml，含三乙胺848mg， 8.39mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯 示苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢?，?0ml二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相經(jīng) 水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體 564mg，收率79% ,HNMR(O)Cl3，400ΜΗζ)，δ:7·38(dd，lH，J = 8.0,2.0Hz) ;7.28(m，2H);7.03 (m，2H);6.27(brs，lH)，參見(jiàn)圖 12。
[0120] 實(shí)施例13 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-l，l-二甲基脲（甲氧隆）的合成
[0121]
[0122] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺鹽酸鹽（266mg，3.27mm〇l)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪拌 10分鐘，緩慢滴加3-氯-4-甲氧基苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含3-氯-4-甲氧基苯 基異氰酸酯500mg，2.72mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液(2ml，含 三乙胺550mg，5.44mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)24h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液 經(jīng)TLC監(jiān)控，顯示3-氯-4-甲氧基苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢瑁?0ml 二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二 氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體492mg，收率79% ,Hnmr(Cdci3Joomhz)Jis^cUHJ= 8.OHz)；7.17(m,2H)；6.95(brs,1H)；3.84(S,3H)；3.05(S,6H)〇
[0123] 實(shí)施例14 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲（甲氧隆-D6)的合成
[0124] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺-D6鹽酸鹽(286mg，3.27mmo 1)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪 拌10分鐘，緩慢滴加3-氯-4-甲氧基苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含3-氯-4-甲氧基 苯基異氰酸酯500mg，2.72mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液(2ml， 含三乙胺550mg，5.44mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)24h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng) 液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯示3-氯-4-甲氧基苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢瑁?20ml二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再 用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體504mg，收率79 %。bNMRKDCh，400MHz)，δ : 7.34(d，IH，J =8.0Hz);7.17(m，2H);6.97(brs，lH);3.84(s，3H)。
[0125] 實(shí)施例15 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)-l，l-二甲基脲(枯草?。┑暮铣?br>[0126]
[0127] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺鹽酸鹽(200mg，2.44mmol)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪拌 10分鐘，緩慢滴加4-(4-氯苯氧基)苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-(4-氯苯氧基） 苯基異氰酸酯500mg，2.04mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液(2ml， 含三乙胺41 Img，4.07mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng) 液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯示4-(4-氯苯氧基)苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢瑁?20ml二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再 用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體402mg，收率68 %。bNMRKDCh，400MHz)，δ : 7.54(d，2H，J = 8.0Hz)；7.43(d,2H ,J = 8.0Hz)；7.38(m,2H)；6.86(m,2H)；3.06(s,6H)〇
[0128] 實(shí)施例16 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)-1,1-二（甲基-D3)脲(枯草隆-D6)的合成
[0129]
[0130] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將
二甲胺-D6鹽酸鹽(214mg，2.44mmol)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪 拌10分鐘，緩慢滴加4-(4-氯苯氧基）苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-(4-氯苯氧 基）苯基異氰酸酯500mg，2.04mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液 (2ml，含三乙胺41 Img，4.07mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行， 反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯示4-(4-氯苯氧基）苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)?拌，用20ml二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮 液再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體380mg，收率63%。 1HNMR(O)Cl3，400MHz)，δ : 7.54(d， 2H，J = 8.0Hz);7.43(d，2H，J = 8.0Hz);7.38(m，2H);6.86(m，2H)。
[0131] 實(shí)施例17 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-1，1-二甲基脲(枯莠?。┑暮铣?br>[0132]
[0133] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺鹽酸鹽（203mg，2.49mmol)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪拌 10分鐘，緩慢滴加4-(4-甲氧基苯氧基)苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-(4-甲氧基 苯氧基）苯基異氰酸酯500mg，2.07mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶 液(2ml，含三乙胺419mg，4.15mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn) 行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯示4-(4-甲氧基苯氧基）苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入 20ml水?dāng)嚢?，?0ml二氯甲燒萃取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后， 濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體386mg，收率65%。 1HNMI^CDCl3，400MHz)， 5：7.37(d,2H ,J = 8.0Hz)；7.18(d,2H ,J = 8.0Hz)；6.93(m,2H)；6.85(m,2H)；3.05(s,6H)〇
[0134] 實(shí)施例18 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-1,1-二（甲基-D3)脲(枯莠隆-D6)的合成
[0135]
[0136] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺-D6鹽酸鹽(218mg，2.49mmol)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪 拌10分鐘，緩慢滴加4-(4-甲氧基苯氧基)苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-(4-甲氧 基苯氧基)苯基異氰酸酯500mg，2.07mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷 溶液(2ml，含三乙胺419mg，4.15mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下 進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯示4-(4-甲氧基苯氧基）苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入 20ml水?dāng)嚢?，?0ml二氯甲燒萃取3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后， 濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體364mg，收率60%。 1HNMI^CDCl3，400MHz)， 5：7.37(d,2H ,J = 8.0Hz)；7.18(d,2H ,J = 8.0Hz)；6.93(m,2H)；6.85(m,2H)〇
[0137] 實(shí)施例19 3-(2,3-二氯苯基)-1,1-二甲基脲(2,3-敵草?。┑暮铣?br>[0138]
[0139] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺鹽酸鹽（260mg，3.19mmol)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪拌 10分鐘，緩慢滴加2，3_二氯苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含2，3_二氯苯基異氰酸酯 500mg，2.66mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2ml，含三乙胺 537mg，5.31mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān) 控，顯示2，3-二氯苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢瑁?0ml二氯甲烷萃取 3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶， 得到無(wú)色晶體490mg，收率 79% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:8.20(d，lH，J = 8.0Hz);7.12(m， 2H);6·44(brs，1H);3·08(s，6H)〇
[0140] 實(shí)施例20 3-(2,3-二氯苯基)-l，l-二（甲基-D3)脲(2,3_敵草隆-D6)的合成
[0141]
[0142] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺-D6鹽酸鹽(280mg，3.19mmo 1)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪 拌10分鐘，緩慢滴加2，3-二氯苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含2，3-二氯苯基異氰酸 酯500mg，2.66mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2ml，含三乙胺 537mg，5.31mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān) 控，顯示2，3-二氯苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢?，?0ml二氯甲烷萃取 3次，有機(jī)相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶， 得到無(wú)色晶體 521mg，收率 82% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:8.20(d，lH，J = 8.0Hz);7.12(m， 2H)；6.40(brs,lH)〇
[0143] 實(shí)施例21 3-(4-溴苯基)-1,1-二甲基脲(秀草?。┑暮铣?br>[0144]
[0145] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺鹽酸鹽（247mg，3.03mmol)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪拌 10分鐘，緩慢滴加4-溴苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液（2ml，含4-溴苯基異氰酸酯500mg， 2.5 2 m m 〇 1 )，繼續(xù)攪拌2 0分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2 m 1，含三乙胺510 m g， 5.05mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯 示4-溴苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢瑁?0ml二氯甲烷萃取3次，有機(jī) 相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色 晶體528mg，收率86 %。咕匪以CDCl3，400MHz)，δ : 7 · 32-7 · 25 (m，2H); 7 · 23-7 · 15 (m，2H); 6 · 26 (brs,lH)；2.93(s,6H)〇
[0146] 實(shí)施例22 3-(4-溴苯基)-1,1-二（甲基-D3)脲(秀草隆-D6)合成
[0147]
[0148] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將二甲胺-D6鹽酸鹽(265mg，3 · 03mmoI)懸浮于二氯甲烷(5ml)中，攪 拌10分鐘，緩慢滴加4-溴苯基異氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-溴苯基異氰酸酯500mg， 2.5 2 m m 〇 1 )，繼續(xù)攪拌2 0分鐘，緩慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2 m 1，含三乙胺510 m g， 5.05mmol)，滴加完畢后，20°C反應(yīng)16h，整個(gè)反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，反應(yīng)液經(jīng)TLC監(jiān)控，顯 示4-溴苯基異氰酸酯已完全轉(zhuǎn)化，反應(yīng)液加入20ml水?dāng)嚢?，?0ml二氯甲烷萃取3次，有機(jī) 相經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，濃縮液再用二氯甲烷重結(jié)晶，得到無(wú)色 晶體540mg，收率88 %。CDCl3，400MHz)，δ : 7 · 32-7 · 25 (m，2H); 7 · 23-7 · 15 (m，2H); 6 · 26 (brs,1H)〇
[0149] 以上所述實(shí)施例的各技術(shù)特征可以進(jìn)行任意的組合，為使描述簡(jiǎn)潔，未對(duì)上述實(shí) 施例中的各個(gè)技術(shù)特征所有可能的組合都進(jìn)行描述，然而，只要這些技術(shù)特征的組合不存 在矛盾，都應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本說(shuō)明書(shū)記載的范圍。
[0150] 以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并 不能因此而理解為對(duì)發(fā)明專(zhuān)利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái) 說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù) 范圍。因此，本發(fā)明專(zhuān)利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述式（I)化合物由式（II)化合物在有 機(jī)堿存在時(shí)與二甲胺鹽或二甲胺-D 6鹽反應(yīng)獲得：其中，R1選自H，C1，Br，甲氧基，異丙基，三氟甲基或4-甲氧基-苯氧基； R2選自H，Cl，Br，甲氧基，異丙基，三氟甲基或4-甲氧基-苯氧基； R3選自H或Cl; R4和R5同時(shí)為甲基或甲基-D3。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述二甲胺鹽選自二 甲胺鹽酸鹽或二甲胺硫酸鹽，所述二甲胺-D 6鹽選自二甲胺-D6鹽酸鹽或二甲胺-D6硫酸鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)在非質(zhì)子溶 劑中進(jìn)行。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述非質(zhì)子溶劑選自 二氯甲烷，四氯化碳，三氯甲烷，甲苯，四氫呋喃，乙醚，1，4_二氧六環(huán)或甲基叔丁基醚。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述式（II) 化合物選自如下化合物： 3,4-二氯苯基異氰酸酯、 4_氯苯基異氰酸酯、 3- 氯-4-甲基苯基異氰酸酯、 3_三氟甲基苯基異氰酸酯、 4- 異丙基苯基異氰酸酯、 苯基異氰酸酯、 3_氯-4-甲氧基苯基異氰酸酯、 4- (4-氯苯氧基)苯基異氰酸酯、 4-(4-甲氧基苯氧基)苯基異氰酸酯、 2,3-二氯苯基異氰酸酯、 4_溴苯基異氰酸酯； 所述式(I)化合物選自如下化合物： 3_(3，4_二氯苯基)_1，1-二甲基脈、 3_(3，4_二氯苯基)_1，1-二（甲基-D3)脈、 3-(4_氯苯基)_1，1-二甲基脈、 3-(4-氯苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲、 3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，1_二甲基脲、 3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲、 I，1_二甲基_3_(3_(二氣甲基)苯基)脈、 1，1_二（甲基-D3)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、 3-(4-異丙基苯基)-1，1-二甲基脲、 3-(4-異丙基苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲、 I，1_二甲基_3_苯基脈、 1，1_二（甲基-D3 )-3-苯基脲、 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，1_二甲基脲、 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲、 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)_1，1-二甲基脈、 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲、 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-1，1_二甲基脲、 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲、 3_(2，3_二氯苯基)_1，1-二甲基脈、 3_(2，3_二氯苯基)_1，1-二（甲基-D3)脈、 3-(4-溴苯基)-1，1_二甲基脲、 3-(4-溴苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，二甲胺鹽或 二甲胺-D6鹽與式(II)化合物的摩爾比為1.1-2.5:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)的 溫度為0_50°C，反應(yīng)的時(shí)間為2-24小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)堿 選自三乙胺，三丁胺，二異丙基乙基胺，N-甲基嗎啉，四甲基乙二胺，三甲胺，吡啶或1，8_二 氮雜二環(huán)十一碳-7-烯中的一種或多種的混合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)堿 與式(II)化合物的摩爾比為1-4:1。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)在 惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行或在密閉容器中進(jìn)行。
【文檔編號(hào)】C07C275/30GK106008276SQ201610343357
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月20日
【發(fā)明人】馮玉冰, 倪瀾蓀, 李晶
【申請(qǐng)人】湖北出入境檢驗(yàn)檢疫局檢驗(yàn)檢疫技術(shù)中心