專利名稱：取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制備方法、作為藥物或診斷藥的用途，以及含有它的藥品的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其藥用鹽 式中R(1)為氫，甲基或三氟甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個碳原子的烷氧基，其中1到6個碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為〔CR(3)2〕1-4；R(3)為氫，具有1或2個碳原子的烷基；X為氫，鹵素，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；Z為鹵素，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基.或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
磺酰脲已知敘述于德國專利2413514和1518874中。在這些專利中敘述了它們的降血糖作用。這些降血糖作用的磺酰脲的原型物為格列苯脲，它用于治療糖尿病，并作為科研工具藥用來研究所謂的ATP敏感的鉀通道。優(yōu)降糖除有降血糖作用外，還有其它迄今未應用于治療的作用，這些全都歸因于該ATP-敏感的鉀通道的阻斷，其中尤其是對心臟的抗纖顫作用。但在治療心房纖顫或其初始期時，同時發(fā)生不希望有或甚至是危險的降血糖作用，因為這會使患者的癥狀進一步惡化。
在歐洲專利公開0612724(HOE93/F056)已敘述了具有更小的降血糖作用的化合物，但還不足以達到用于許多目的。但其中在取代基R(2)上有兩個雜原的化合物。
本

發(fā)明內容
是合成這樣的化合物，它們具有如同優(yōu)降糖對心臟有良好作用，但在對心臟作用的劑量或濃度下，與優(yōu)降糖相比，沒有或具有顯著小的對血糖作用。
本文開始所述的化合物滿足這些目的。
式I化合物及其藥用鹽優(yōu)選為R(1)為氫，甲基或三氟甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個碳原子的烷氧基，其中1到6個碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為直鏈取代的或未取代的式-〔CR(3)2〕1-4的烴基；R(3)為氫或具有1或2個碳原子的烷基；X為氫、氯、氟或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；Z為硝基、氟、氯，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基。
式I化合物及其藥用鹽特別優(yōu)選為R(1)為氫，甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個碳原子的烷氧基，其中1到6個碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為-〔CR(3)2〕1-4；R(3)為氫或具有1或2個碳原子的烷基；X為氫、氯、氟或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；Z為氯、氟，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基。
式I化合物及其藥用鹽特別尤其優(yōu)選為R(1)為氫，甲基；R(2)為甲氧乙氧基或甲氧乙氧乙氧基；E為氧或硫；Y為-〔CR(3)〕2-3；R(3)為氫或甲基；X為氫、氯、氟或具有1、2或3或個碳原子的烷基；Z為氯、氟，具有1、2或3個碳原子的烷基，或具有1、2或3個碳原子的烷氧基。
除另行指出外，烷基是帶有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴基。末端烷氧基為帶有具有1到10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴基的醚取代基。鹵素取代基為氟、氯、溴和碘。烷基側鏈Y和烷氧基的碳原子可以是不對稱取代的。
本發(fā)明化合物可為一種或另一種對映異構體，或外消旋混合物，或不同比例的兩個對映體的混合物。此外，該化合物可在在烷基側鏈Y和烷氧基鏈上有兩個手性中心，在這種情況下，本發(fā)明化合物既可為單一的對映體本身，也可以是不同比例的兩個對映體的混合物及相應的內消旋化合物。
本發(fā)明的化合物為治療所有類型心律失常的很有價值的藥物，而且可用于防止心律失常所導致的突然性心臟死亡，因此可將其用作抗心律失常藥物。心臟心律失常的例子有室上性心律失常，例如房性心動過速、心房撲動或陣發(fā)性室上性心律失常，或室性心律失常，例如室性期外收縮，但特別是威及生命的是室性心動過速或特別危險的室性纖顫。它們特別適用于那些冠狀血管狹窄所造成的心律失常的情況，例如在心絞痛或急性心肌梗塞時發(fā)生的或作為心肌梗塞的慢性后遺癥所發(fā)生的心律失常。因此，它們特別適用于心肌梗塞后的病人以防止突然性的心臟死亡。其中這一類型的心律失常和/或心律失常引起的突然性心臟死亡起著主要作用的其它病癥例如為心機能不全和長期高血壓所引起的心臟肥大。
而且，本化合物對降低了的心臟收縮性有積極作用。這涉及與疾病有關的心臟收縮性的下降，例如心機能不全所引起的收縮性下降，但也涉及急性病癥例如休克時導致的心力衰竭。同樣，在心臟移植時，手術后心臟可更快和更有效地恢復其功能。同樣可應用于需要通過心臟麻痹溶液使心臟的活動暫時停止的心臟手術中。
適用于評價這些活性所用的試驗動物例如用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、狗、猴或豬。這些化合物可用作人用藥或獸藥。此外，它們可作為中間體用于制備其它藥物。
本發(fā)明還涉及制備化合物I的方法，它包括(a)將具有結構式II的芳香族磺酰胺 或其式III的鹽 與式IV的R(1)取代的異氰酸酯反應R(1)-N＝C＝OIV生成取代的苯磺酰脲Ia
在結構式III的鹽中合適的陽離子為堿金屬離子、堿土金屬離子、銨離子和四烷基銨離子。也可使用與R(1)取代的異氰酸酯IV相當?shù)腞(1)取代的氨基甲酸酯、R(1)取代的氨基甲酰鹵化物或R(1)取代的脲。(b)未取代的苯磺酰脲Ia〔R(1)＝H〕可通過下述反應制備，將式II的芳香苯磺酰胺或其鹽III與三烷基甲硅烷基異氰酸酯或四異氰酸硅反應并將起初生成的硅取代的苯磺酰脲水解。
此外還可以通過將苯磺酰胺II或其鹽III與鹵化氰反應并將最初形成的N-氰基磺酰胺用無機酸在0℃至100℃的溫度下水解制得苯磺酰脲Ia。(c)由芳香苯磺酰胺II或其鹽III與式V的R(1)取代的三氯乙酰胺在堿存在的條件下于惰性溶劑中于25℃-150℃溫度反應制得苯磺酰脲Ia，方法參照Synthesis(合成)1987，734-735。
Cl3C-C(CO)-NHR(1)V合適的堿為，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氫化物、氨化物或相應的醇鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨化鈉、氨化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。適宜的惰性溶劑為醚，例如四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮類，例如丙酮或丁酮，腈類，例如乙腈，硝基化合物，例如硝基甲烷，酯類，例如乙酸乙酯，酰胺類，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺，亞砜類，例如DMSO，砜類，例如環(huán)丁砜，烴類，例如苯、甲苯、二甲苯。而且，這些溶劑之間的混合物也同樣適用。(d)苯磺酰硫脲Ib 可由苯磺酰胺II或其鹽III和R(1)取代的異硫氰酸酯VI制備R(1)-N＝C＝S VI未取代的苯磺酰硫脲化合物Ib〔R(1)＝H〕可由下述方法制備，將芳香苯磺酰胺II或其鹽III與三甲基甲硅烷基異硫氰酸酯或四異硫氰酸硅反應，并將最初形成的硅取代的苯磺酰脲水解。此外，可以用芳香苯磺酰胺II或其鹽III與苯甲?；惲蚯杷狨シ磻⒅虚g產物苯甲?；〈谋交酋Ａ螂迮c無機酸水溶液反應以生成Ib〔R(1)＝H〕。類似的方法在J.Med.Chem.1992，35，1137-1144中有述。(e)式Ia的取代的苯磺酰脲可通過結構為Ib的苯磺酰硫脲的轉化反應制備。在相應的取代的苯磺酰硫脲中以氧原子取代硫原子的反應可以例如借助重金屬的氧化物或鹽或者通過使用諸如過氧化氫、過氧化鈉或亞硝酸之類的氧化劑來進行。硫脲也可以用光氣或五氯化磷處理進行脫硫。所得的中間產物為氯甲脒或碳化二亞胺，然后通過皂化或加入水的方式將其轉化為相應的取代的苯磺酰脲。在去硫化過程中，異硫脲與硫脲的表現(xiàn)相似，也可同樣用作這些反應的起始物。(f)苯磺酰脲Ia可以使用R(1)取代的脲或R(1)取代的雙(三烷基甲硅烷基)脲由式VII的苯磺酰鹵制備?？砂礃藴实姆椒ㄗ运玫?三烷基甲硅烷基)苯磺酰脲中除去三烷基甲硅烷基保護基。此外，磺酰氯VII可與乙二酰脲反應以得到苯磺酰乙二酰脲，它用無機酸水解生成相應的苯磺酰脲Ia。 (g)苯磺酰脲Ia可由結構式為R(1)-NH2的胺與結構式為VIII的苯磺酰基異氰酸酯反應而制備。

同樣，胺R(1)-NH2可以與苯磺?；被姿狨?、苯磺?；被柞｛u或苯磺酰脲Ia〔其中R(1)＝H〕反應以生成化合物Ia。(h)苯磺酰硫脲Ib可以通過結構式為R(1)-NH2的胺與式IX的苯磺?；惲蚯杷狨シ磻苽?。 同樣，胺R(1)-NH2可與苯磺?；被姿崃蝓セ虮交酋；虼被柞｛u反應以生成化合物Ib。(i)可以應用一種氧化劑，例如過氧化氫、過氧化鈉或亞硝酸將相應的取代的苯亞氧硫基脲或苯亞硫?；逖趸陨杀交酋ｋ錓a。
化合物I及其生理可接受的鹽為有效的治療劑，它們不僅適于用作抗心律失常藥，也可用于預防人或哺乳動物(例如猴、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠和貓)的心血管系統(tǒng)障礙的病例、心機能不全、心臟移植和腦血管疾病。化合物I的生理可接受鹽可參照Remmington’s Pharmacentical Science，17版，1985，14-18頁，理解為式XI化合物， 它可由無毒的有機和無機堿和取代的苯磺酰脲I制備。本文中，式XI中M為鈉、鉀、銣、鈣、鎂或銨離子的鹽是優(yōu)選的，也可以是堿性氨基酸(如賴氨酸或精氨酸)的酸加合物。
苯磺酰脲I的上述合成方法的起始化合物以已知的方法制備，這在文獻中有述(例如標準手冊如Houben-Weyl，Melhodender Organischem Chemie(有機化學方法)，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart；Orgaanic Reactions，John Wiley &. Sons，Inc.，New York；在上文中提到的專利公開文件中也有述)，即對于上述反應是已知的且適宜的反應條件下制備。也可使用已知的但此處未詳細敘述的方法。如果需要，起始物也可就地生成，即不將它們從反應混合物中分離出來而立即進行進一步的反應。
反應式1
這樣，按照反應式1將適當取代的式XII胺進行?；吐然腔?，對于氨基進行?；孽；噭└鶕枰擞檬絉(4)-COB羧酸的烷基酯、酰鹵(如酰氯或酰溴)或酸酐。此處R(4)為三鹵代甲基，(C1-C4)-烷基或苯甲酸衍生物。該苯甲酸衍生物可未被取代或被相同或不同的基團X，Z單取代或2取代。取代基X可為氫、(C1-C4)-烷基或鹵素，取代基Z可為氫、鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或硝基。B為離去基團如鹵化物、(C1-C4)-烷氧基、三鹵代乙酸根、(C1-C4)-羧酸根。對此例如乙酸酐、三鹵代乙酸酐、乙酰鹵、三鹵代乙酰鹵、丙酰氯、異丁酰溴、和異丁酰氯、甲酸/乙酸酐，苯甲酰氯、5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯或-酸酐，以及-(C1-C4)烷基酯或2，5-二氟苯甲酰氯。化合物XIII的合成是在加入叔堿如吡啶或三烷基胺、在有或沒有惰性溶劑的存在下進行，此時也可加入催化劑如二甲基氨基吡啶。反應可在大約0℃-160℃、優(yōu)選于20-150℃進行。胺XII的?；瓤梢允潜Ｗo基也(在苯甲酸衍生物情況下)可是化合物I的一部分。作為惰性溶劑宜用醚類如四氫呋喃、二噁烷、乙二醇醚如乙二醇單甲醚或單乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮類如丙酮或丁酮，腈類如乙腈，硝基化合物如硝基甲烷，酯類如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺，亞砜類如DMSO，氯代烴類如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，或四氯化碳，烴類如苯，甲苯，二甲苯。還可用這些溶劑的混合物。 由反應式I得到的?；陌稾III可按反應式2以已知方法轉變成磺酰胺XIV?；酋０稾IV以已知的方法制備，即應用已知的并適用于所述反應的實驗條件制備。在這種情況下，也可以利用一些已知的但此處未詳述的方法。如果需要，合成可以一步、兩步或更多步完成。尤其是方法優(yōu)選將?；陌稾II通過親電試劑在有或沒有惰性溶劑的條件下轉化成芳香族磺酸及其衍生物，例如磺酰鹵，其中反應溫度為-10℃至120℃，優(yōu)選0℃至100℃。例如，可以使用硫酸或發(fā)煙硫酸進行磺化，使用鹵磺酸進行鹵磺化，在無水金屬鹵化物存在的條件下與磺酰鹵反應，或者在無水金屬鹵化物存在的條件下與亞磺酰鹵反應隨后進一步氧化(以已知的方式進行)以生成芳香磺酰氯。如果磺酸為最初的反應產物，這些產物可以以已知的方法通過使用酰鹵例如三鹵化磷、五鹵化磷、三氯氧化磷、亞硫酰鹵或乙二酰鹵轉變成磺酰氯，可以將這些產物直接反應或先用叔胺例如吡啶或三烷基胺、或堿金屬或堿土金屬氫氧化物或可就地生成這些堿性化合物的試劑處理。將磺酸衍生物以文獻中已知的方法轉化成磺酰胺，優(yōu)選在惰性溶劑中使磺酰氯與氨水在0℃至100℃溫度下反應。另外，芳香磺酰胺可按文獻中所述的方法合成，即由反應式1制備的式XIII?；放c堿金屬或堿土金屬有機試劑反應，反應在惰性溶劑中、在惰性氣體氛圍下、于-100℃至50℃、優(yōu)選-100℃至30℃的反應溫度下進行，與二氧化硫反應，然后以氨基磺酸進行熱處理。
若胺XIII的?；鳛楸Ｗo基，在制得磺酰胺XIV后其可用酸或堿裂解除掉。通過用含水酸或酸在惰性溶劑中裂解可制成相應的酸加合鹽。該反應可考慮用硫酸，硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，還有有機酸，尤其是脂肪族、脂環(huán)族、芳脂族、芳香族或雜環(huán)族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2-或3-苯基丙酸，苯基乙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲烷-或乙烷磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘磺酸或萘二磺酸，十二烷基硫酸。式XIII的?；房捎脡A在含水或惰性溶劑中裂解。堿例如宜用堿金屬或堿土金屬氫氧化物，氫化物，氨化物，或醇化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫化鈉，氫化鉀，氫化鈣，氨基鈉，氨基鉀，乙醇鈉，甲醇鈉或乙醇鉀，甲醇鉀。
上面提及的式III的芳香性苯磺酰胺可由所制得的磺酰胺取代的胺或它的酸加合鹽制備得到。根據R(1)，R(2)，R(3)，X，Y和Z基團的性質，在個別情況下所述的一種或其他方法不適用來制備式I化合物，或者至少需對活性基團進行保護。這種出現(xiàn)比例很小的情況對于本領域的技術人員是不難理解的，不難用某種已述的合成方法加以制備。
化合物I可具有1個或多個手性中心。因而在制備時可作為外消旋物得到，或若用光活性原料，也可得到光活性產物。如果化合物有2個或多個手性中心時，合成中可作為外消旋物的混合物而得到，例如可用隋性溶劑經重結晶方法將外消旋物混合物分離成純凈的單個異構體。根據需要將得到的外消旋物按已知的機械的或化學的方法拆分成它們的對映體。這樣，可將外消旋物與光活性分離試劑反應，生成非對映異構體。用于分離堿性化合物的試劑例如宜用光活性羧酸，如R-，或R，R-，和S-，或S，S-型的酒石酸，二苯甲?；剖幔阴；剖幔聊X磺酸，扁桃酸，蘋果酸或乳酸。甲醇類還可借助手性?；噭鏡-或S-a-甲基芐基異氰酸酯，酰胺化后再分離之。各種形式的非對映異構體可按已知方法分離，例如用分步結晶法分離，式I的對映體按已知方法由非對映異構體中分離出。對映體的拆分還可通過于光活性載體材料上經層析分開。
按照本發(fā)明的化合物I及其生理可接受的鹽可用于生產藥用制劑，尤其是以非化學方法生產。在本文中，它們本身可以與至少一種固體或液體賦形劑或輔劑一起或與其它具有心血管活性的藥物(例如鈣拮抗劑、NO供體或ACE抑制劑)合用制成合適的劑型。這些制劑可用作人用藥或獸藥?？赡艿馁x形劑為適于胃腸道給藥(例如口服)或非腸道給藥(如靜脈給藥或局部給藥)且不與此新化合物反應的有機或無機物質，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂和凡士林。尤其是片劑、包衣片、膠囊、糖漿、汁液或滴劑適用于口服給藥，溶液劑(優(yōu)選油或水溶液)及此外的懸浮液劑、乳液劑或移植片劑適用于直腸給藥，軟膏、乳膏劑、糊劑、洗劑、凝膠、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液劑(例如溶劑為醇如乙醇或異丙醇、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺、1，2-丙二醇或它們之間或與水的混合物)或散劑適用于局部給藥。該新化合物也可以被凍干且所得的凍干物可用于生產注射用制劑。尤其為了局部用藥時，脂質體制劑也適用。這些制劑含有穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、鹽和/或輔劑如潤滑劑，防腐劑、調節(jié)浸透壓的鹽、緩沖物質、著色劑和調味劑和/或芳香物質。如果需要，其中也可以含有一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
化合物I用于治療心律失常所必需的劑量取決于治療是急性的還是預防性的。如果用于預防，每公斤每天劑量為約至少0.1mg(優(yōu)選至少1mg)至最多100mg(優(yōu)選最多10mg)是適宜的，以體重75公斤的成人為基，優(yōu)選劑量為每公斤每天1-10mg。這時，該劑量可口服或非腸道一次給藥或者分為直至四次給藥。如果用于治療急性心律失常，例如在特護時，非腸道給藥效果更好。在緊急狀態(tài)時優(yōu)選的劑量范圍可以是10至100mg，給藥方式可以為例如靜脈連續(xù)輸注。
按照本發(fā)明，除了在實施例中描述的化合物之外，下表中匯編的化合物I也可以得到(1)2-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺?；被?N-(甲基氨基羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺(2)2-甲氧基-5-氟-{N-2-〔3-磺?；被?N-(甲基氨基羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺(3)2-甲氧基-5-氟-{N-2-〔3-磺酰基氨基-N-(甲基氨基硫代羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺實施例12-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺?；被?N-(甲基氨基硫代羰基)-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺 670mg 2-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺酰基氨基-4-甲氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺溶解于10ml無水DMF中，加入70mg 60％NaH。室溫下攪拌20分鐘，滴加入1.6ml 1Mol濃度的異硫氰酸甲酯的DMF溶液，于80℃加熱1.5小時，冷卻后將此反應液滴加到100ml 1N鹽酸中。用乙酸乙酯萃取，干燥，真空除去溶劑，得到的固體物質溶解于少量熱乙醇中，加水使其沉淀，產率720mg，熔點134℃。實施例22-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺酰基氨基-N-(甲基氨基硫代羰基)-4-甲氧乙氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺
390mg 2-甲氧基-5-氯-{N-2-〔3-磺?；被?4-(甲氧乙氧乙氧苯基〕-乙基}-苯甲酰胺溶解于6ml DMF中，加入35mg 60％NaH。室溫攪拌20分鐘，滴加入0.8ml 1Mol濃度的異硫代氰酸甲酯的DMF溶液，80℃加熱1.5小時。冷卻后，將反應液滴加到50ml 1N鹽酸中，乙酸乙酯萃取，干燥，真空除去溶劑，產品熔點108℃。藥理學數(shù)據化合物I的治療特性可用下列模型顯示(1)在豚鼠的乳突肌上的動作電位持續(xù)時間(a)介紹正如在心肌細胞局部缺血期間觀察到的，ATP缺乏狀態(tài)導致動作電位持續(xù)時間的縮短。它們被認作是所謂折返心率失常(它常引起心臟猝死)的原因之一。通過ATP的下降而引起的ATP-敏感的K通道的開放被認為是根本原因。
(b)方法用標準微電極技術測定動作電位。為此，將不同性別的豚鼠通過打擊其頭部至死，移出心臟，并將乳突肌分離并懸掛于器官浴器(Organbad)中。器官浴器灌以Ringer溶液(0.9％氯化鈉、0.048％氯化鉀、0.024氯化鈣、0.02％碳酸氫鈉和0.1％葡萄糖)并在36℃充入95％氧和5％二氧化碳的混合氣體。用1V和1毫秒(ms)時間及頻率2Hz的矩形脈沖通過電極刺激肌肉。將裝有3mM氯化鉀溶液的玻璃微電極插入到細胞內產生并記錄動作電位。試驗物質以2.2×10-5mol每升的濃度加入到Ringer溶液中。用HugoSachs放大器將動作電位放大并顯示在示波器上。動作電位的持續(xù)時間在再極化度為95％(APD95)時確定。
通過加入1μM鉀通道開放劑(Kaliumkanaloffner)溶液Hoe234(J.Kaiser，H.Gogelein，Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharm.1991，343，R59)或通過加入2-脫氧葡萄糖產生動作電位的降低。這些物質的動作電位降低效應通過同時加入試驗物質來抑制或減輕。將試驗物質作為在丙二醇中的貯備液加入浴液中。指示的數(shù)據值為加入后30分鐘的測量值。優(yōu)降糖在這些檢測中作為標準。所有例子中的試驗濃度為2×10-6M。
(c)結果檢測值如下

權利要求
1.式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其藥用鹽 式中R(1)為氫，甲基或三氟甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個碳原子的烷氧基，其中1到6個碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為〔CR(3)2〕1-4；R(3)為氫，具有1或2個碳原子的烷基；X為氫，鹵素，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；Z為鹵素，具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
2.按照權利要求1的式I化合物，其特征是，R(1)為氫，甲基或三氟甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個碳原子的烷氧基，其中1到6個碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為直鏈取代的或未取代的式-〔CR(3)2〕1-4的烴基；R(3)為氫或具有1或2個碳原子的烷基；X為氫、氯、氟或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；Z為硝基、氟、氯，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基。
3.按照權利要求1或2的至少1項的式I化合物，其特征是，R(1)為氫，甲基；R(2)為具有4、5、6、7、8、9或10個碳原子的烷氧基，其中1到6個碳原子可被雜原子O、NH、S代替；E為氧或硫；Y為-〔CR(3)2〕1-4；R(3)為氫或具有1或2個碳原子的烷基；X為氫、氯、氟或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；Z為氯、氟，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基。
4.按照權利要求1到3中至少1項的式I化合物，其特征是，R(1)為氫，甲基；R(2)為甲氧乙氧基或甲氧乙氧乙氧基；E為氧或硫；Y為-〔CR(3)〕2-3；R(3)為氫或甲基；X為氫、氯、氟或具有1、2或3或個碳原子的烷基；Z為氯、氟，具有1、2或3個碳原子的烷基，或具有1、2或3個碳原子的烷氧基。
5.按照權利要求1的式I化合物的制備方法，其特征是，(a)式II的芳族磺酰胺或它的式III鹽與式IV的R(1)-取代的異氰酸酯反應，生成取代的苯磺酰脲Ia， R(1)-N＝C＝OIV式中R(1)，R(2)，X，Y和Z的含義與權利要求1所述的相同，M可為堿金屬離子、堿土金屬離子、銨離子或四烷基銨離子，或(b)未取代的苯磺酰脲Ia〔R(1)＝H〕是由芳香性的苯磺酰胺II或它的鹽III與三烷基甲硅烷基異氰酸酯或四異氰酸硅反應，并將生成的硅取代的苯磺酰脲水解得到，或，(c)苯磺酰脲Ia是由芳香性的苯磺酰胺II或它的鹽III與式V的R(1)-取代的三氯乙酰胺在堿的存在下反應而制備，或Cl3C-C(CO)-NHR(1) V(d)苯磺酰硫脲Ib是由苯磺酰胺II或它的鹽III與式VI的R(1)-取代的硫代異氰酸酯反應而制備，或 R(1)-N＝C＝S VI(e)取代的苯磺酰脲Ia可由式Ib的苯磺酰硫脲經轉化反應得到，或(f)可將R(1)-取代脲或R(1)-取代的雙(三烷基甲硅烷基)脲與式VII的苯磺酰鹵反應制得苯磺酰脲Ia， (g)可將式R(1)-NH2的胺與式VIII的苯磺酰基異氰酸酯反應制備苯磺酰脲Ia，或 (h)可將式R(1)-NH2的胺與式IX的苯磺?；惲蚯杷狨シ磻苽浔交酋Ａ螂錓b，或 (i)取代的苯亞氧硫基脲或苯亞硫酰基脲可經用氧化得到式Ia的苯磺酰脲，并必要時轉變成其藥用鹽。
6.權利要求1的式I化合物用于制備治療心律失常藥物的用途。
7.權利要求1的式I化合物用于制備防止心臟猝死藥物的用途。
8.權利要求1的式I化合物用于制備治療心臟缺血狀態(tài)藥物的用途。
9.權利要求1的式I化合物用于制備對ATP-敏感的鉀通道有抑制作用的科學工具的用途。
10.權利要求1的式I化合物用于制備治療心力衰減的藥物的用途。
11.權利要求1的式I化合物用于制備心臟移植后改善心功能的藥物的用途。
12.一種治療藥，其特征是，含有效量的權利要求1的式I化合物。
全文摘要
式I的取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲對心血管系統(tǒng)有良好的作用，式中R(1)，R(2)，E，X，Y和Z的含義與權利要求中所述的相同。
文檔編號A61P9/06GK1134414SQ9610201
公開日1996年10月30日 申請日期1996年2月14日 優(yōu)先權日1995年2月17日
發(fā)明者H·恩格勒特, U·格拉赫, D·馬尼, H·約格萊恩, J·凱瑟 申請人:赫徹斯特股份公司