專利名稱：苯磺酰(硫)脲在自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙治療和預(yù)防中的用途和苯磺酰(硫)脲與β－受體 ...的制作方法
式Ⅰ的取代的苯磺酰脲與硫脲 其中R1、R2、E、X、Y和Z具有下列含義，顯示出對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用。本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物在自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙治療和預(yù)防中的用途，特別是迷走神經(jīng)機(jī)能障礙，例如在心血管疾病的情況下，還涉及它們在制備治療和預(yù)防藥物中的用途。此外，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物與β-受體阻滯劑結(jié)合的用途，涉及包含至少一種式Ⅰ化合物和至少一種β-受體阻滯劑的產(chǎn)品和藥物制劑，還涉及新穎的化合物。
式Ⅰ化合物是已知的，見于US-A-5574069(EP-A-612724)和US-A-5652268(EP-A-727416)，這些文獻(xiàn)引用在此作為參考文獻(xiàn)，其內(nèi)容是本說明書公開的一部分。這些文獻(xiàn)描述了式Ⅰ化合物抑制特別是心臟的ATP-敏感性鉀通道，它們通過影響心臟動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，具有直接的抗心律失常作用，這是對心肌細(xì)胞電學(xué)性質(zhì)的直接作用的結(jié)果。由于這種性質(zhì)，式Ⅰ化合物例如適合于治療心室纖維性顫動(dòng)和其它心律失常。式Ⅰ化合物的其它藥理學(xué)作用迄今尚未被描述過?，F(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物對外周和/或中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)也具有作用。特別是，它們影響迷走神經(jīng)系統(tǒng)，對迷走神經(jīng)系統(tǒng)具有刺激作用。
在理想情況下，在交感(=刺激性)神經(jīng)系統(tǒng)和迷走(或副交感)(=抑制性)神經(jīng)系統(tǒng)之間存在最佳的合作，并隨特定情況進(jìn)行調(diào)整。不過在疾病情況下，這種合作可能是混亂的，并可能存在自主神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能障礙，即迷走神經(jīng)系統(tǒng)活性與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性之間的不平衡。交感迷走不平衡一般被理解為交感(=刺激性)神經(jīng)系統(tǒng)活性過強(qiáng)和/或迷走(=抑制性)神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱，而這兩部分神經(jīng)系統(tǒng)可能彼此互相影響。特別是已知迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱可能導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過強(qiáng)。為了避免由交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活性刺激的過度生物或生化過程所致機(jī)體細(xì)胞或器官損害，因此人們努力在這樣的情況下使不平衡的交感迷走系統(tǒng)恢復(fù)平衡，例如通過治療迷走神經(jīng)機(jī)能障礙或功能減弱，重建正常的迷走神經(jīng)活性。
適合通過迷走神經(jīng)機(jī)能障礙的治療消除有害交感迷走不平衡的疾病例子是器質(zhì)性心臟病，例如冠心病、心肌機(jī)能不全和心肌病。當(dāng)機(jī)能障礙影響到心臟時(shí)，自主神經(jīng)系統(tǒng)不平衡給健康帶來的損害例如心臟力量削弱，或者有時(shí)導(dǎo)致致命性心律失常。在心臟病的情況下，自主神經(jīng)系統(tǒng)對心猝死的重要性例如參見P.J.Schwartz(ATRAMI預(yù)期研究心肌梗塞后危險(xiǎn)分層的暗示；《心的電生理學(xué)評論》1998,2,38-40)或T.Kinugawa等(左心室機(jī)能障礙和心力衰竭中心率的迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)改變；《美國生理學(xué)雜志》1995,37,R310-316)。
利用心臟迷走神經(jīng)的電刺激作用或刺激迷走神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿類似物、例如卡巴膽堿所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究支持了對迷走神經(jīng)的活化作用具有對抗致命性心律失常的保護(hù)作用(例如參見E.Vanoli等，心肌梗塞治愈后的有意識(shí)的狗中迷走神經(jīng)的刺激作用和猝死的預(yù)防作用；《循環(huán)研究》1991,68(5),1471-81)。
不過，交感迷走不平衡例如也可能是代謝紊亂的結(jié)果，例如糖尿病(例如參見A.J.Burger等，長期Ⅰ型糖尿病患者心率變異性的短期和長期再現(xiàn)性；《美國心臟病學(xué)雜志》1997,80,1198-1202)。迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱也可能是暫時(shí)性的，例如在心臟缺氧的情況下，導(dǎo)致迷走神經(jīng)遞質(zhì)、例如乙酰膽堿分泌的減少。
由于式Ⅰ化合物具有驚人的改善迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱或重建正常迷走神經(jīng)活性的能力，這些化合物提供了足夠的可能性，以減少、消除或防止自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙及其后果，例如上述疾病。因此，本發(fā)明的主題是式Ⅰ苯磺酰(硫)脲的用途 其中R1是氫、甲基或三氟甲基；R2是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；X是氫、鹵素或(C1-C6)-烷基；Z是鹵素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；以所有其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式，用于制備藥物，該藥物用于自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙的治療或預(yù)防。
烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴基。這也適用于烷基是取代的情況，例如在氟代烷基中，或者是另一個(gè)殘基中的取代基的情況，例如在烷氧基、烷硫基或氟代烷氧基中。直鏈或支鏈烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基或異己基。環(huán)狀烷基根據(jù)其性質(zhì)，必須具有至少三個(gè)碳原子，其例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)狀烷基可以另外攜帶一個(gè)或多個(gè)、例如1、2、3或4個(gè)(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-氟代烷基，例如甲基或三氟甲基。
烷氧基(=烷基氧基)是通過氧原子連接的，其例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、異己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。烷硫基是通過硫原子連接的，其例子是甲硫基，乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、新戊硫基、異己硫基、環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基或環(huán)己硫基。
氟代烷基是其中定義同上的烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子代替的烷基。氟代烷基可以含有一個(gè)或多個(gè)氟原子，例如1、2、3、4、5、6或7個(gè)。最多所有氫原子都被替換，也就是存在全氟取代。氟代烷基的例子是三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或全氟乙基。氟代烷氧基是定義同上的烷氧基，如上所述，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟原子代替。
關(guān)于通過氧原子連接的烷氧基-烷氧基-和烷氧基-烷氧基-烷氧基-中的所有烷基，上述定義和例證彼此獨(dú)立地適用。在這些基團(tuán)所含有的二價(jià)烷基中，這些基團(tuán)賴以與相鄰基團(tuán)連接的兩條自由鍵可以在任意位置，例如位于烷基的1,1-位、1,2-位、1,3-位或1,4-位。該二價(jià)殘基的例子是亞甲基、1,2-亞乙基、1,2-亞丙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基或2,2-二甲基-1,3-亞丙基。這種類型優(yōu)選的二價(jià)殘基是1,2-亞乙基。烷氧基-烷氧基-的例子是甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、6-甲氧基己氧基、2-乙氧基乙氧基、2-乙氧基-2-甲基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-異丁氧基乙氧基、2-叔丁氧基乙氧基、2-環(huán)丙氧基乙氧基、2-環(huán)戊氧基乙氧基。烷氧基-烷氧基-烷氧基-的例子是(2-甲氧基乙氧基)甲氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-異丙氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-正丁氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基、2-(2-甲氧基-2-甲基乙氧基)-2-甲基乙氧基。
鹵素的例子是氟、氯、溴和碘，特別是氟和氯。
本發(fā)明涵蓋所有式Ⅰ化合物的立體異構(gòu)形式。式Ⅰ化合物所含有的不對稱中心、例如在基團(tuán)Y中，可以各自彼此獨(dú)立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的對映體和非對映體，以及兩種或多種立體異構(gòu)形式的任意比例混合物，例如對映體和/或非對映體的混合物。本發(fā)明因此提供了對映體純形式的對映體，既有左旋、也有右旋的對映體，它們是外消旋物的形式和兩種對映體的任意比例混合物形式。本發(fā)明提供了非對映體，它們是純的形式和兩種或多種非對映體的任意比例混合物形式。例如也包括內(nèi)消旋化合物。如果存在順/反式異構(gòu)現(xiàn)象，本發(fā)明提供了順式和反式，以及這些形式的任意比例混合物。各立體異構(gòu)體是能夠制備的，如果需要的話，按照常規(guī)方法分離混合物，例如通過色譜法或結(jié)晶法，或者在合成中采用立體化學(xué)一致的原料。如果適當(dāng)?shù)脑挘诹Ⅲw異構(gòu)體的分離之前可以進(jìn)行衍生作用。立體異構(gòu)體混合物可以在式Ⅰ化合物階段或合成過程中的中間體階段進(jìn)行分離。本發(fā)明也包括所有式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)形式。
式Ⅰ化合物的生理學(xué)上可接受的鹽特別是藥學(xué)上可利用的鹽或無毒的鹽。它們可以含有無機(jī)或有機(jī)的鹽組分(參見《Remington藥物科學(xué)》，A.R.Gennaro編，Mack Publishing Co.,Easton PA，第17版第1418頁(1985))。鹽例如可以從式Ⅰ化合物與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或有機(jī)堿加以制備，例如與堿金屬或堿土金屬化合物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者與氨或有機(jī)氨基化合物或銨的氫氧化物。式Ⅰ化合物與用于制備鹽的堿的反應(yīng)一般按照常規(guī)程序，在溶劑或稀釋劑中進(jìn)行。由于其生理學(xué)和化學(xué)穩(wěn)定性，鹽是有利的，在多數(shù)情況下是鈉、鉀、鎂或鈣鹽或銨鹽，特別是鈉鹽。與磺?；B接的(硫)脲基的氮原子上的成鹽作用生成式Ⅱ化合物 其中R1、R2、E、X、Y和Z具有上面給出的含義，陽離子M例如是堿金屬離子或當(dāng)量堿土金屬離子，例如鈉、鉀、鎂或鈣離子，或者是未取代的銨離子或具有一個(gè)或多個(gè)有機(jī)殘基的銨離子。表示M的銨離子例如也可以是通過氨基酸的質(zhì)子化所得到的陽離子，特別是堿性氨基酸，例如賴氨酸或精氨酸。
本發(fā)明也包括所有式Ⅰ化合物的溶劑化物及其生理學(xué)上可接受的鹽，例如水合物或醇加合物，以及式Ⅰ化合物的衍生物與前體藥物及活性代謝產(chǎn)物。
式Ⅰ中，R1優(yōu)選為氫或甲基，特別優(yōu)選為甲基。
如果式Ⅰ中的R2是鹵素，該殘基優(yōu)選為氯或氟。如果式Ⅰ中的R2是(C1-C6)-烷基，該殘基優(yōu)選為(C1-C4)-烷基，特別是甲基。如果式Ⅰ中的R2是(C1-C6)-烷氧基，該殘基優(yōu)選為(C1-C4)-烷氧基，特別是甲氧基。如果式Ⅰ中的R2是(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-，該殘基優(yōu)選為(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-，特別是2-((C1-C4)-烷氧基)乙氧基-，具體來說是2-甲氧基乙氧基-。如果式Ⅰ中的R2是(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-，該殘基優(yōu)選為(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-，特別是2-(2-((C1-C4)-烷氧基)乙氧基)乙氧基-，具體來說是2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基-。一組優(yōu)選的殘基R2是由(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-組成的，特別是(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-，具體來說是甲氧基和2-甲氧基乙氧基-。
殘基R3彼此獨(dú)立地優(yōu)選為氫或甲基，特別優(yōu)選為氫。n優(yōu)選為2或3?；鶊F(tuán)Y優(yōu)選地含有至多四個(gè)碳原子。特別優(yōu)選地，Y是基團(tuán)-(CH2)n-，其中n是2或3，或者是基團(tuán)-CHR3-CH2-，其中R3是甲基或乙基，基團(tuán)-CHR3-連接在NH基上。非常特別優(yōu)選地，Y是基團(tuán)-CH2-CH2-。
X優(yōu)選為鹵素或(C3-C6)-烷基，例如氟、氯、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基或1,1-二甲基丙基，特別是氯或叔丁基。Z優(yōu)選為鹵素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基，特別優(yōu)選為(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基。殘基X和Z可以在它們所連接的苯基的任意位置。優(yōu)選地，X連接在苯基的5-位，Z連接在2-位，在每種情況下，位置都是相對于1-位的C(=O)-NH而言的。
如果根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物中的基團(tuán)E是氧，那么存在式Ⅰa的脲。如果E是硫，那么存在式Ⅰb的硫脲。E優(yōu)選為硫。
按照本發(fā)明的用途，優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中一個(gè)或多個(gè)殘基具有優(yōu)選含義的化合物，所有優(yōu)選含義的組合都是本發(fā)明的主題。
例如，在優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R1是氫、甲基或三氟甲基；R2是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是鹵素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；以所有其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。
在特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R1是氫或甲基；R2是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；
E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或甲基，n是1、2、3或4；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是(C1-C4)-烷氧基；以所有其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。
在更特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R1是氫或甲基；R2是氫或鹵素；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或甲基，n是1、2、3或4；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是(C1-C4)-烷氧基；以所有其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。
在也更特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R1是氫或甲基；R2是(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或甲基，n是1、2、3或4；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是(C1-C4)-烷氧基；以所有其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。
在進(jìn)而更特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R1是氫或甲基；
R2是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或甲基，n是1、2、3或4；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是(C1-C4)-烷氧基；以所有其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。
在非常特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R1是氫或甲基；R2是甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或甲基，n是2或3；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是(C1-C4)-烷氧基；以所有其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。
在特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R1是甲基；R2是甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基；E是硫；Y是式-(CH2)n-烴基，其中n是2或3；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是(C1-C4)-烷氧基；以所有其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式。
根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物例如可以通過下列方法加以制備。
(a)式Ⅲ芳族磺酰胺或其式Ⅳ鹽可以與式Ⅴ的R1-取代的異氰酸酯反應(yīng)，得到式Ⅰa的取代的苯磺酰脲 R1-N=C=OⅤ式Ⅳ鹽中適合的陽離子M1是堿金屬離子或堿土金屬離子，例如鈉離子或鉀離子，或者是銨離子，例如四烷基銨離子。等同于式Ⅴ的R1-取代的異氰酸酯，還可以采用R1-取代的氨基甲酸酯、R1-取代的氨基甲酰鹵或R1-取代的脲。
(b)脲基未取代并且R1是氫的式Ⅰa苯磺酰脲可以這樣制備，使式Ⅲ芳族苯磺酰胺或其式Ⅳ鹽與三烷基甲硅烷基異氰酸酯反應(yīng)，例如三甲基甲硅烷基異氰酸酯，或者與四異氰酸硅反應(yīng)，再進(jìn)行主要產(chǎn)物硅取代的苯磺酰脲的水解。
此外，其中R1是氫的式Ⅰa化合物還可以這樣獲得，使式Ⅲ苯磺酰胺或其式Ⅳ鹽與氰化鹵反應(yīng)，再在0℃與100℃之間的溫度下，用無機(jī)酸水解主要產(chǎn)物N-氰基磺酰胺。
(c)式Ⅰa苯磺酰脲可以這樣制備，利用式Ⅲ芳族苯磺酰胺或其式Ⅳ鹽與式Ⅵ的R1-取代的三氯乙酰胺反應(yīng)，按照《合成》1987，734-735的反應(yīng)條件是在堿的存在下，在惰性溶劑中，在25℃與150℃之間的溫度下。
Cl3C-CO-NH-R1Ⅵ
適合的堿例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氫化物、氨化物或醇化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。適合的惰性溶劑是醚類，例如四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚(DME)，酮類，例如丙酮或丁酮，腈類，例如乙腈，硝基化合物類，例如硝基甲烷，酯類，例如乙酸乙酯，酰胺類，例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰三胺，亞砜類，例如二甲基亞砜(DMSO)，砜類，例如環(huán)丁砜，烴類，例如苯、甲苯、二甲苯。而且，這些溶劑彼此的混合物也是適合的。
(d)式Ⅰb苯磺酰硫脲可以從式Ⅲ苯磺酰胺或其式Ⅳ鹽和式Ⅶ的R1取代的異硫氰酸酯制備。
R1-N=C=S Ⅶ硫脲基未取代并且R1是氫的式Ⅰb苯磺酰硫脲可以這樣制備，使式Ⅲ芳族苯磺酰胺或其式Ⅳ鹽與三烷基甲硅烷基異硫氰酸酯反應(yīng)，例如三甲基甲硅烷基異硫氰酸酯，或者與四異硫氰酸硅反應(yīng)，再進(jìn)行主要產(chǎn)物硅取代的苯磺酰硫脲的水解。此外，還可以這樣制備其中R1是氫的式Ⅰb化合物，使式Ⅲ芳族苯磺酰胺或其式Ⅳ鹽與苯甲酰異硫氰酸酯反應(yīng)，隨后使苯甲酰取代的苯磺酰硫脲中間體與含水無機(jī)酸反應(yīng)。相似的方法描述在《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1992,35,1137-1144中。
(e)式Ⅰa的取代的苯磺酰脲可以通過式Ⅰb苯磺酰硫脲的轉(zhuǎn)化反應(yīng)加以制備?？梢赃M(jìn)行脫硫作用，即相應(yīng)苯磺酰硫脲中的硫原子被氧原子代替，例如借助于重金屬氧化物或鹽，或者利用氧化劑，例如過氧化氫、過氧化鈉或亞硝酸。硫脲也可以通過光氣或五氯化磷的處理而脫硫。所得到的氯甲酸脒或碳二亞胺是中間體化合物，例如通過水解或在加入水中，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的取代的苯磺酰脲。
(f)式Ⅰa苯磺酰脲可以這樣制備，利用式Ⅷ苯磺酰鹵與R1取代的脲或R1取代的雙(三烷基甲硅烷基)脲反應(yīng)。按照標(biāo)準(zhǔn)方法，三烷基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)可以從所得(三烷基甲硅烷基)苯磺酰脲中除去。此外，式Ⅷ磺酰氯可以與仲班酸反應(yīng)，得到苯磺酰仲班酸，將后者用無機(jī)酸的水解得到相應(yīng)的式Ⅰa苯磺酰脲。 (g)式Ⅰa苯磺酰脲可以通過式R1-NH2胺與式Ⅸ苯磺酰異氰酸酯的反應(yīng)加以制備。同樣，式R1-NH2胺可以與苯磺酰氨基甲酸酯、苯磺酰氨基甲酰鹵或其中R1是氫的式Ⅰa苯磺酰脲反應(yīng)，得到式Ⅰa化合物。 (h)式Ⅰb苯磺酰硫脲可以通過式R1-NH2胺與式X苯磺酰異硫氰酸酯的反應(yīng)加以制備。同樣，式R1-NH2胺可以與苯磺酰硫代氨基甲酸酯或苯磺酰硫代氨基甲酰鹵反應(yīng)，得到式Ⅰb化合物。 (i)適當(dāng)取代的苯亞硫酰(benzenesulfenyl)脲或苯亞磺酰(benzenesulfinyl)脲可以用氧化劑氧化，例如過氧化氫、過氧化鈉或亞硝酸，得到式Ⅰa苯磺酰脲。
上述式Ⅰ化合物合成方法所用原料可以通過本身已知的方法加以制備，例如文獻(xiàn)所述(例如標(biāo)準(zhǔn)工具書，如Houben-Weyl,Methoden derOrganischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag,Stuttgart；《有機(jī)反應(yīng)》John Wiley＆Sons,Inc.,New York；或上述專利文獻(xiàn))，反應(yīng)條件是已知的，并且適合于所述反應(yīng)。這里，本身已知但沒有詳細(xì)描述的變例也可以為這些反應(yīng)所利用。如果需要的話，原料也可以是就地生成的，以便它們不用從反應(yīng)混合物中分離，即可立即參與進(jìn)一步的反應(yīng)。
式Ⅺ的適當(dāng)取代的胺可以被?；⑦M(jìn)行鹵代磺化。式Ⅺ中，R2和Y具有上文給出的含義。 Ⅺ Ⅻ適用于酰化式Ⅺ化合物中氨基的?；瘎┯欣厥鞘絉4-COB烷基酯、鹵化物(例如氯化物或溴化物)或羧酸的酸酐。這里，R4例如是三鹵甲基、(C1-C4)-烷基或苯基。如果R4是苯基，則式R4-COB化合物是苯甲酸衍生物。該苯甲酸衍生物可以是未取代的，或者被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的殘基X和Z取代。這里，X和Z定義同上，即X可以是氫、(C1-C6)-烷基或鹵素，Z可以是鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或硝基?；鶊F(tuán)B是離去基團(tuán)，例如鹵素、(C1-C4)-烷氧基、三鹵乙酰氧基或(C1-C4)-烷基羰基氧基。式R4-COB化合物的例子是乙酸酐、三鹵乙酸酐、乙酰鹵、三鹵乙酰鹵、丙酰氯、異丁酰溴與異丁酰氯、甲酸/乙酸酐、苯甲酰氯和取代的苯甲酸衍生物，例如5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯或5-氯-2-甲氧基苯甲酸酐或5-氯-2-甲氧基苯甲酸(C1-C4)-烷基酯、5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氯或2,5-二氟苯甲酰氯。式Ⅻ化合物的合成優(yōu)選地這樣進(jìn)行，加入叔胺堿，例如吡啶或三烷基胺，在有或沒有惰性溶劑的存在下，還可能存在催化劑，例如二甲氨基吡啶。反應(yīng)一般在大約0℃與160℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在20℃與150℃之間。式Ⅻ化合物中的?；梢允潜Ｗo(hù)基團(tuán)，或者在苯甲酸衍生物的情況下，也是式Ⅰ化合物的一部分。適用于酰化的惰性溶劑例如醚類，例如四氫呋喃、二噁烷或二醇醚類，例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚，酮類，例如丙酮或丁酮，腈類，例如乙腈，硝基化合物類，例如硝基甲烷，酯類，例如乙酸乙酯，酰胺類，例如DMF或NMP、六甲基磷酰三胺，亞砜類，例如DMSO，氯代烴類，例如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1,2-二氯乙烷或四氯化碳，或烴類，例如苯、甲苯或二甲苯。進(jìn)而適合的是這些溶劑彼此的混合物。
按照本身已知的方法，從式Ⅻ化合物可以制備式ⅩⅢ磺酰胺，反應(yīng)條件是已知且適合于該反應(yīng)的。 Ⅻ ⅩⅢ這里，本身已知但沒有詳細(xì)描述的變例也可以為這些反應(yīng)所利用。如果需要的話，合成可以分一步、兩步或若干步進(jìn)行。在特別優(yōu)選的方法中，在有或沒有惰性溶劑的存在下，在-10℃與120℃之間的溫度下，優(yōu)選在0℃與100℃之間，式Ⅻ的?；陌繁挥H電試劑轉(zhuǎn)化為芳族磺酸或其衍生物，例如磺酰鹵。例如可能進(jìn)行如下反應(yīng)采用硫酸或發(fā)煙硫酸的磺化、采用鹵代磺酸的鹵代磺化、在無水金屬鹵化物的存在下與磺酰鹵的反應(yīng)、或者在無水金屬鹵化物的存在下與亞硫酰鹵的反應(yīng)隨后氧化，反應(yīng)以本身已知的方式進(jìn)行，得到芳族磺酰氯。如果主要反應(yīng)產(chǎn)物是磺酸，那么它們可以直接或間接轉(zhuǎn)化為磺酰鹵，間接方式是通過叔胺的處理，例如吡啶或三烷基胺，或者通過堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或就地生成這些堿性化合物的試劑的處理，反應(yīng)按已知方式進(jìn)行，并采用酰鹵，例如三鹵化磷、五鹵化磷、三氯氧化磷、亞硫酰鹵或草酰鹵?；撬嵫苌锵蚧酋０返霓D(zhuǎn)化可以按文獻(xiàn)已知的方式進(jìn)行。優(yōu)選的是使磺酰氯與氨水反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑中，在0℃與100℃之間的溫度下，在有或沒有有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行。此外，芳族磺酰胺可以按照文獻(xiàn)所述方法合成，在惰性溶劑中，在惰性氣體氣氛下，在-100℃至50℃的溫度下，優(yōu)選為-100℃至30℃，使式Ⅻ的?；陌放c有機(jī)(堿或堿土)金屬試劑反應(yīng)，再與二氧化硫反應(yīng)，隨后用氨基磺酸進(jìn)行熱處理。
如果式ⅩⅢ化合物中的?；洚?dāng)氨基的保護(hù)基團(tuán)，那么該保護(hù)基團(tuán)在引入磺酰氨基之后可以通過酸或堿的處理加以除去。用含水酸進(jìn)行的裂解或用酸在惰性溶劑中進(jìn)行的裂解可以提供氨基化合物的酸加成鹽。
適用于除去該保護(hù)基團(tuán)的酸例如硫酸、氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(例如正磷酸)或有機(jī)酸。用堿除去式ⅩⅢ化合物中的氨基保護(hù)基團(tuán)可以在含水或惰性溶劑中進(jìn)行。適合的堿例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，或堿金屬或堿土金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀或乙醇鉀。從按這種方式制備的磺酰胺取代的胺或其酸加成化合物能夠通過與取代的苯甲酸或苯甲酸衍生物的酰化而制備式Ⅲ苯磺酰胺，?；椒ㄈ缟鲜舰衔锏孽；?。
式Ⅰ化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，在制備中可以得到其外消旋物或，如果使用旋光活性的原料，也可以得到旋光活性的形式。如果化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心，在合成中可以得到其外消旋物混合物，從后者可以分離到純的各異構(gòu)體，例如從惰性溶劑中重結(jié)晶。如果需要的話，所得外消旋物可以通過本身已知的機(jī)械或化學(xué)方法分離為它們的對映體。通過與旋光活性拆分劑的反應(yīng)，可以從外消旋物生成非對映體。適用于堿性化合物的拆分劑例如是旋光活性酸，例如R-或R,R-和S-或S,S-構(gòu)型的酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、樟腦磺酸、扁桃酸、蘋果酸或乳酸。在分離時(shí)進(jìn)而能夠借助于手性酰化劑?；状?，例如R-或S-α-甲基芐基異氰酸酯，隨后分離?？梢园幢旧硪阎姆绞椒蛛x不同形式的非對映體，例如通過分步結(jié)晶，對映體可以按本身已知的方式從非對映體中釋放出來。對映體進(jìn)而能夠通過旋光活性固定相色譜法進(jìn)行分離。
根據(jù)殘基R1、R2、R3、E、X、Y和Z的性質(zhì)，在個(gè)別情況中有一種或其它上述式Ⅰ化合物的制備方法將是不適合的，或者至少需要采取措施以保護(hù)活性基團(tuán)。相對罕見的這種情況易為本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)，在這樣的情況下成功地采用另一種所述合成途徑應(yīng)不會(huì)有什么困難。關(guān)于按照本發(fā)明所采用的式Ⅰ化合物的制備方法，特意引用US-A-5574069(EP-A-612724)和US-A-5652268(EP-A-727416)作為參考文獻(xiàn)。
由于它們減少或消除迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能不足以及進(jìn)而的迷走神經(jīng)機(jī)能障礙和/或自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙的能力，式Ⅰ化合物是有用的試劑，可用于與該迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱或機(jī)能障礙有關(guān)或由其導(dǎo)致的疾病的治療和預(yù)防，或者可用于目的在于迷走神經(jīng)系統(tǒng)活性升高或正?；闹委熁蝾A(yù)防。式Ⅰ化合物對迷走神經(jīng)系統(tǒng)的作用例如可以在下述藥理學(xué)小鼠模型中得到證實(shí)。該作用例如也可以在大鼠、豚鼠、兔、狗、猴或豬中得到證實(shí)。
上文已經(jīng)描述了表現(xiàn)出迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱或自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙的疾病和病理?xiàng)l件。除了一般適合于自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙、特別是迷走神經(jīng)機(jī)能障礙的治療或預(yù)防以外，式Ⅰ化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽尤其適用于心血管系統(tǒng)病癥和心臟疾病，用于交感迷走不平衡的治療或預(yù)防，用于心臟迷走神經(jīng)機(jī)能障礙的治療和預(yù)防。這種類型的心臟疾病和病癥的例子是冠心病、心絞痛、心肌梗塞、術(shù)后心肌梗塞(postmyocardial infarction)、心肌機(jī)能不全、心肌病、心臟移植或糖尿病情況下的心臟迷走神經(jīng)機(jī)能障礙。除了已知對心臟的直接作用以外，也就是除了對心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的作用以外，由于式Ⅰ化合物對心臟神經(jīng)系統(tǒng)或作用于心臟的神經(jīng)系統(tǒng)部分還具有間接作用，因此它們能夠減少或防止由神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致或介導(dǎo)的所不需要的處于疾病狀態(tài)中的心臟后果。因此能夠減少或避免對健康的進(jìn)一步損害，例如心臟力量的減弱或者有時(shí)是致命性心律失常，例如心室纖維性顫動(dòng)。通過消除或減少自主神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能障礙，式Ⅰ化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽使減弱了的心臟力量正?；?，防止可能引起心猝死的心律失常的發(fā)展。在本發(fā)明的上下文中，式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用領(lǐng)域因此也特別是在心肌機(jī)能不全中的用途和預(yù)防心律失常，例如致命性心室纖維性顫動(dòng)，和預(yù)防心猝死。通過選擇具有適當(dāng)活性的式Ⅰ化合物，使它們在一方面對心臟具有直接作用(=對心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的直接作用、繼而對收縮力的直接作用，和直接的抗心律失常作用)，另一方面具有對心臟神經(jīng)的作用，從而借助于式Ⅰ化合物能夠以特別有效的方式對心臟疾病產(chǎn)生有利影響。根據(jù)特定的癥狀，采用這樣的式Ⅰ化合物也可以是有利的，它們對心臟僅具有相對低的直接作用，繼而例如對心臟收縮力或心律失常的產(chǎn)生僅具有相對低的直接作用，但是通過影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，能夠改善心臟力量或心律，或使之正?；?。已如上述，迷走神經(jīng)功能減弱及其后果也可能是暫時(shí)發(fā)生的，例如在心臟缺氧的情況下。式Ⅰ化合物因此也特別適用于心絞痛或冠心病，這些都是發(fā)生缺氧的狀態(tài)。
此外，式Ⅰ化合物一般能夠在自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙的情況下加以采用，特別是迷走神經(jīng)機(jī)能障礙，這是代謝紊亂的結(jié)果，例如糖尿病。
式Ⅰ化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽因此作為藥物，可用于動(dòng)物，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，特別是人，以其本身、彼此或與其它活性化合物的混合物的形式，特別是以藥物制劑(或藥物組合物)的形式。本發(fā)明的一個(gè)主題是式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于上述綜合征的治療或預(yù)防。本發(fā)明的主題也是式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在上述綜合征的治療或預(yù)防中的用途，本發(fā)明的主題是上述綜合征的治療或預(yù)防方法，其中將有效量的一種或多種式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在對需要的人或動(dòng)物患者給藥。
按照本發(fā)明可利用的藥物包含式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽，它們可以腸內(nèi)給藥，例如口服或通過直腸，例如以丸劑、片劑、包衣片、糖衣片、顆粒劑、硬與軟膠囊劑、栓劑、溶液(例如水性、醇性或油性溶液)、汁液、滴劑、糖漿劑、乳劑或懸浮液的形式。藥物也可以腸胃外給藥，例如通過皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)，以注射溶液或輸注溶液的形式。其它適合的給藥方式例如經(jīng)皮或局部用藥，例如以軟膏劑、霜?jiǎng)?、糊劑、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、粉末劑、泡沫劑、氣霧劑或溶液的形式，或者以植入物的形式使用。
按照本發(fā)明可利用的藥物制劑可以通過已知的用于制備藥物制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法加以制備。為此，將一種或多種式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或添加劑或助劑一起混合，如果需要組合制劑的話，進(jìn)一步混合具有治療或預(yù)防作用的藥學(xué)上的活性化合物，制成適當(dāng)?shù)慕o藥形式或劑型，然后可以作為人醫(yī)或獸醫(yī)用的藥物使用。藥物制劑包含治療學(xué)或預(yù)防學(xué)上有效劑量的式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽，通常占藥物制劑重量的0.5至90％。式Ⅰ活性化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制劑中的量一般為0.2mg至1000mg，優(yōu)選為0.2mg至500mg，特別優(yōu)選為1mg至500mg，以每單位計(jì)，但是也可以更高，這取決于藥物制劑的性質(zhì)。
適合的賦形劑是有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，它們例如適合于腸內(nèi)(例如口服)或腸胃外(例如靜脈內(nèi))給藥或局部給藥，并且不與活性化合物按所不需要的方式發(fā)生反應(yīng)，例如水、植物油、醇類(例如乙醇、異丙醇或苯甲醇)、1,2-丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物類(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、石油凝膠、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。也可采用兩種或多種賦形劑的混合物，例如兩種或多種溶劑的混合物，特別是一種或多種有機(jī)溶劑與水的混合物。作為添加劑或助劑，藥物制劑例如可以含有穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增溶劑、增稠劑、鹽(例如用于影響滲透壓)、滑動(dòng)劑、防腐劑、著色劑、矯味劑、香料和/或緩沖物質(zhì)。如果需要的話，它們也可以包含一種或多種其它活性化合物，例如一種或多種維生素。也可以冷凍干燥式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽，并將所得凍干產(chǎn)物用于制備例如注射劑。特別用于局部給藥的脂質(zhì)體制劑也是適合的。
按照本發(fā)明所用式Ⅰ活性化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的給藥劑量取決于個(gè)體情況，為了達(dá)到最佳效果，必須根據(jù)個(gè)體情況加以調(diào)整，這是習(xí)慣做法。因此取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及所治療人或動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)，取決于所用化合物的作用效果和持續(xù)時(shí)間，取決于治療是急性的還是慢性的，是治療性的還是預(yù)防性的，或者取決于除式Ⅰ化合物以外是否還有其它活性化合物給藥。一般來說，在對體重約75kg的成人給藥時(shí)，治療人自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙的劑量范圍從大約0.1mg至大約100mg每kg每天，足以達(dá)到所需效果。優(yōu)選的劑量范圍從大約1mg至大約10mg每kg每天(在每種情況下均為mg每kg體重)。每日劑量可以分單次給藥，或分一次以上給藥，例如兩次、三次或四次。也可以連續(xù)給藥。根據(jù)個(gè)體行為，超過或減少所述每日劑量也可能是必要的。
除了對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用以外，還發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物具有與β-受體阻滯劑的協(xié)同作用，后者能夠特別有利地用于心臟疾病的治療和預(yù)防，例如心肌機(jī)能不全。眾所周知，使用小劑量β-受體阻滯劑，可通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，改善心肌機(jī)能不全的癥狀，而式Ⅰ化合物主要通過刺激迷走神經(jīng)，重建迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)之間受到破壞的平衡。下述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，式Ⅰ化合物與β-受體阻滯劑的組合在心臟疾病或心臟損害的預(yù)防中顯示超加合或協(xié)同作用，因此特別有利地適合于例如改善心肌機(jī)能不全的癥狀，或者預(yù)防或減少心律失常，例如心室纖維性顫動(dòng)，或者預(yù)防心猝死。換句話說，式Ⅰ化合物顯著提高β-受體阻滯劑例如對心臟的作用。因此，式Ⅰ化合物非常適合與β-受體阻滯劑組合。
本發(fā)明的主題因此也是上述心臟疾病的治療和預(yù)防，例如心肌機(jī)能不全、心絞痛、心肌梗塞、術(shù)后心肌梗塞或心律失常，例如心室纖維性顫動(dòng)，或者是心猝死的預(yù)防，以及自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙的治療和預(yù)防，特別是迷走神經(jīng)機(jī)能障礙，尤其為心臟的迷走神經(jīng)機(jī)能障礙，這些是通過一種或多種式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽與一種或多種β-受體阻滯劑和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的組合來實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明的主題也是式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于這樣的組合治療或組合預(yù)防，本發(fā)明的主題是這樣的組合治療或組合預(yù)防的方法。本發(fā)明的主題進(jìn)一步是一種或多種式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽與一種或多種β-受體阻滯劑和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的組合，二者同時(shí)、單獨(dú)或順序用在所述病癥中。
在根據(jù)本發(fā)明的組合治療或組合預(yù)防的上下文中，兩類活性化合物的代表可以以藥物制劑的形式給藥，其中二者都一起包含在相同的藥物制劑單位中，例如藥片，即以藥物組合制劑的形式。但是即便如此，它們也可以單獨(dú)給藥，例如以各自僅含有兩類活性化合物之一的藥物制劑的形式，在這種情況下，兩類活性化合物的代表可以同時(shí)給藥、一前一后直接給藥或順序給藥，例如包括經(jīng)過相對長的間隔之后。所有這些類型都涵蓋在本發(fā)明內(nèi)。根據(jù)個(gè)體情況，更可取的是將兩類活性化合物的代表以藥物組合制劑的形式給藥，其中它們按固定比例一起存在于相同的藥物制劑內(nèi)，或者將它們單獨(dú)地以一種以上、例如兩種單獨(dú)的藥物制劑的形式給藥，每種藥物制劑例如僅含有單一的活性化合物。在后者情況下，單個(gè)藥物制劑，其構(gòu)成藥劑盒的一部分，可以在適當(dāng)?shù)某跫?jí)包裝中一起存在于普通的外包裝內(nèi)，如果需要的話還有關(guān)于按照本發(fā)明所用組合的使用說明書，或者單個(gè)藥物制劑可以存在于分開的外包裝內(nèi)，如果需要的話各自還有關(guān)于按照本發(fā)明所用組合的使用說明書。按照本發(fā)明適用的所有這些產(chǎn)品和存在形式都為本發(fā)明所涵蓋。
本發(fā)明的主題因此也是產(chǎn)品或物品，包含一種或多種式Ⅰ化合物 其中R1是氫、甲基或三氟甲基；R2是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；X是氫、鹵素或(C1-C6)-烷基；Z是鹵素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；以所有其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式，與一種或多種β-受體阻滯劑和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的組合或作為組合制劑，同時(shí)、單獨(dú)或順序用于自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙、迷走神經(jīng)機(jī)能障礙、心臟的迷走神經(jīng)機(jī)能障礙的治療或預(yù)防，或上述疾病的治療或預(yù)防，特別是心臟疾病，例如心肌機(jī)能不全、心絞痛、心肌梗塞、術(shù)后心肌梗塞或心律失常，例如心室纖維性顫動(dòng)，或心猝死的預(yù)防。
本發(fā)明的主題特別是所述藥物組合制劑，其中兩類活性化合物的代表一起存在于相同的藥物制劑內(nèi)，即藥物制劑，它包含一種或多種式Ⅰ化合物 其中R1是氫、甲基或三氟甲基；R2是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；X是氫、鹵素或(C1-C6)-烷基；Z是鹵素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；以所有其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式，還包含一種或多種β-受體阻滯劑和/或其生理學(xué)上可接受的鹽，和生理學(xué)上可接受的載體，即一種或多種生理學(xué)上可接受的賦形劑和/或添加劑或助劑。
所有針對藥物劑型(例如片劑、糖衣片、膠囊劑或溶液)及其制備、可能的給藥方式(例如口服或靜脈內(nèi)給藥)、人醫(yī)和獸醫(yī)用途或所治療的疾病等所作的例證，例如關(guān)于賦形劑、助劑或添加劑的，也相應(yīng)地適用上述產(chǎn)品和藥物制劑。在上下文中，β-受體阻滯劑被認(rèn)為是其它藥學(xué)上的活性化合物的例子，除了式Ⅰ化合物以外，該另一種活性化合物也可以存在于上述藥物制劑內(nèi)。所有上述對式Ⅰ化合物本身的例證也相應(yīng)地適用于產(chǎn)品和藥物制劑內(nèi)所包含的式Ⅰ化合物，例如關(guān)于各殘基和基團(tuán)的例證，以及優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其鹽。在相同藥物制劑內(nèi)一起含有式Ⅰ化合物以及β-受體阻滯劑的藥物制劑內(nèi)，也可以存在鹽，它是這些類化合物彼此生成的，即該鹽含有該β-受體阻滯劑(或幾種β-受體阻滯劑)，它是作為陽離子的質(zhì)子化形式的有機(jī)氨基化合物，和作為陰離子的去質(zhì)子化形式的該式Ⅰ化合物(或幾種化合物)。在相同藥物制劑內(nèi)存在兩種活性化合物的藥物制劑中，式Ⅰ化合物與β-受體阻滯劑的重量比一般從500至0.02，優(yōu)選從100至0.1，這是每重量份該β-受體阻滯劑(或幾種β-受體阻滯劑)的該式Ⅰ化合物(或幾種化合物)的重量份數(shù)。例如，該重量比可以是約35重量份式Ⅰ化合物每重量份β-受體阻滯劑，或者可以是約1重量份式Ⅰ化合物每重量份β-受體阻滯劑。
作為式Ⅰ化合物，按照本發(fā)明所用的不合有任何β-受體阻滯劑的藥物制劑和根據(jù)本發(fā)明的含有β-受體阻滯劑的產(chǎn)品和藥物制劑都優(yōu)選地包含一種或多種選自下組的化合物1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲、1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和/或其生理學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選的這些化合物的鹽是鈉鹽。
適用于根據(jù)本發(fā)明的組合治療和組合預(yù)防和根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品和藥物制劑的β-受體阻滯劑例如為下列化合物阿普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、布拉洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、美替洛爾、普萘洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾、卡維地洛、比索洛爾、塞利洛爾、卡拉洛爾、他林洛爾、甲吲洛爾、卡替洛爾、特他洛爾、波吲洛爾。優(yōu)選的β-受體阻滯劑是普萘洛爾、阿替洛爾、比索洛爾和卡維地洛。
在將式Ⅰ化合物與β-受體阻滯劑組合時(shí)，一般為達(dá)到所需效果所要求的式Ⅰ化合物和/或β-受體阻滯劑劑量低于僅使用一類活性化合物的劑量。與β-受體阻滯劑組合的式Ⅰ化合物的優(yōu)選劑量在從大約0.3mg至大約15mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選從大約1mg至大約10mg，以每kg體重每天計(jì)。組合中的β-受體阻滯劑的劑量取決于各化合物的習(xí)慣劑量。優(yōu)選在所用物質(zhì)的使用范圍內(nèi)采用最低的習(xí)慣劑量。上述關(guān)于作為單獨(dú)活性化合物的式Ⅰ化合物劑量的例證相應(yīng)地適用于根據(jù)本發(fā)明的組合用途，例如根據(jù)個(gè)體情況對劑量作必要調(diào)整，或者將劑量分為多次給藥。
由于它們對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用，式Ⅰ化合物及其鹽不僅在人醫(yī)和獸醫(yī)中用作藥學(xué)上的活性化合物，而且可以用作針對這樣一種作用的科學(xué)工具或生化研究的輔助手段或用作助劑，也可以用于診斷目的，例如細(xì)胞樣本或組織樣本的體外診斷。
本發(fā)明也提供迄今尚未被描述過的式Ⅰ化合物本身及其生理學(xué)上可接受的鹽。特別是本發(fā)明提供描述在實(shí)施倒中的新物質(zhì)本身，例如1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲及其生理學(xué)上可接受的鹽，包括鈉鹽，涉及該新化合物作為藥學(xué)上的活性化合物的用途，還涉及藥物制劑，該藥物制劑包含一種或多種這些化合物和藥學(xué)上可接受的載體，即一種或多種生理學(xué)上可接受的賦形劑和/或添加劑或助劑。上述說明相應(yīng)地適用于這些藥物制劑、賦形劑和助劑。
除了實(shí)施例所述化合物以外，按照本發(fā)明例如也可以使用如下所收集的式Ⅰ化合物。
(1)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)丙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(2)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)丁基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(3)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
(4)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-丙氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(5)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(6)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(7)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-異丙基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(8)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-溴苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(9)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-氟苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(10)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-三氟甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(11)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲硫基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(12)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙硫基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(13)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-異丙氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(14)1-[[5-[(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(15)1-[[5-[2-(5-(1,1-二甲基丙基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(16)1-[[5-[2-(5-仲丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(17)1-[[5-[2-(5-正丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(18)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)丙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲(19)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)丁基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲(20)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲(21)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-丙氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲(22)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙基苯基]磺酰]-3-甲基脲(23)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲基苯基]磺酰]-3-甲基脲(24)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-異丙基苯基]磺酰]-3-甲基脲(25)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-溴苯基]磺酰]-3-甲基脲(26)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-氟苯基]磺酰]-3-甲基脲(27)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-三氟甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲(28)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲硫基苯基]磺酰]-3-甲基脲(29)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-乙硫基苯基]磺酰]-3-甲基脲(30)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-異丙氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲(31)1-[[5-[(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲(32)1-[[5-[2-(5-(1,1-二甲基丙基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲
(33)1-[[5-[2-(5-仲丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲(34)1-[[5-[2-(5-正丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲(35)1-[[5-[2-(5-異丙基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲實(shí)施例實(shí)施例1:1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲 將0.286g(0.68mmo1)5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺溶于7.5ml二甲基甲酰胺，加入0.1g碳酸鉀后，與0.68ml 1M異硫氰酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液混合，在80℃下攪拌2小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)混合物倒入稀的含水鹽酸，用吸濾法濾出沉淀，風(fēng)干。產(chǎn)物的熔點(diǎn)為201-203℃。
原料的制備將1.51g(10.0mmol)2-(4-甲氧基苯基)乙胺溶于40ml吡啶，與一匙尖4-二甲氨基吡啶混合，然后與2.15g(10.5mmol)5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氯混合。2-(4-甲氧基苯基)乙胺完全轉(zhuǎn)化后，將反應(yīng)混合物倒入冷的稀鹽酸，用吸濾法濾出沉淀產(chǎn)物，干燥，得到5-叔丁基-2-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺，為無色固體。將該苯甲酰胺加入到冷的氯磺酸中。苯甲酰胺轉(zhuǎn)化完全后，將反應(yīng)混合物倒在冰上，用吸濾法濾出，將沉淀溶于丙酮。使該溶液與過量濃氨水混合。放熱反應(yīng)停止后，將混合物濃縮至原來體積的三分之一，用吸濾法濾出沉淀。得到無色晶體形式的5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，熔點(diǎn)為165-168℃。
實(shí)施例2:1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲 將0.252g(0.5mmol)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(實(shí)施例1)溶于2.5ml2N氫氧化鈉水溶液，在冰冷卻下與0.25ml30％過氧化氫混合。溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，倒入冰水與2N鹽酸的混合物中。風(fēng)干，得到白色晶體，熔點(diǎn)為209-212℃。
實(shí)施例3:1-[[5-[2-(5-異丙基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲 類似于實(shí)施例1進(jìn)行制備。得到白色晶體，熔點(diǎn)為177-179℃。
實(shí)施例4:1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲
該物質(zhì)的制備描述在US-A-5574069(EP-A-612724)中，引用在此作為參考文獻(xiàn)，其中關(guān)于該物質(zhì)的制備的內(nèi)容也是本說明書所公開的一部分。
實(shí)施例5:1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲 該物質(zhì)的制備描述在US-A-5652268(EP-A-727416)中，引用在此作為參考文獻(xiàn)，其中關(guān)于該物質(zhì)的制備的內(nèi)容也是本說明書所公開的一部分。
實(shí)施例6:1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲 使用[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯磺酰胺，類似于實(shí)施例1進(jìn)行制備。在類似于實(shí)施例5的與異硫氰酸甲酯的反應(yīng)中，使用氫化鈉作為堿代替碳酸鉀。產(chǎn)物的熔點(diǎn)為61℃。
實(shí)施例7:1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲鈉鹽 將4.93g 1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(實(shí)施例1)加入到32ml甲醇中，甲醇中預(yù)先已經(jīng)溶解了0.425g氫氧化鈉。攪拌15分鐘后，向該澄清溶液中加入125ml甲基叔丁基醚。在攪拌下，使鈉鹽結(jié)晶出來，然后用吸濾法濾出，用少量冷的甲基叔丁基醚洗滌，干燥。收率5.09g。熔點(diǎn)235-250℃(分解)。IR光譜(Nujol):1646.1cm-1藥物制劑實(shí)施例實(shí)施例A片劑在制備片劑時(shí)，將1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(實(shí)施例4)、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮25)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用水潤濕造粒。使顆粒通過1-1.5mm篩，與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合，壓制成片。
每片含量實(shí)施例4化合物 600mgL-HPC95mg聚維酮25 15mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉60mg硬脂酸鎂 20mg實(shí)施例B用于靜脈內(nèi)給藥的水溶液在制備每ml包含10mg活性化合物的10ml溶液時(shí)，將100mg1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(參見實(shí)施例4)的鈉鹽溶于10ml等滲(0.9％濃度)氯化鈉溶液。
藥理學(xué)研究1．對迷走神經(jīng)機(jī)能障礙的作用利用氯仿誘發(fā)的小鼠心室纖維性顫動(dòng)模型研究各物質(zhì)(參見J.W.Lawson“用小鼠快速篩選程序測定某些異喹啉衍生物的抗心律失?；钚浴薄端幚韺W(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1968,160,22-31)。將供試物質(zhì)溶于二甲基亞砜(DMSO)與10％碳酸氫鈉溶液的混合物，腹膜內(nèi)給藥(i.p.)。30分鐘后，在燒杯內(nèi)將小鼠用氯仿麻醉。一旦深度麻醉后就發(fā)生呼吸停止(中毒性麻醉階段)，用剪刀打開動(dòng)物的胸腔，用肉眼觀察心跳。這里，首先能夠觀察并確定心臟是否跳動(dòng)、纖維性顫動(dòng)或停止。由氯仿引發(fā)的呼吸停止通過絕對缺氧(氧缺乏)結(jié)合氯仿對交感神經(jīng)系統(tǒng)的直接刺激作用，引起對交感神經(jīng)系統(tǒng)的潛在刺激作用，后者繼而結(jié)合由氧缺乏導(dǎo)致的心臟能量不足導(dǎo)致致命性心律失常，即心室纖維性顫動(dòng)。這種中毒性氯仿麻醉引起100％未治療小鼠(對照)發(fā)生心室纖維性顫動(dòng)。各供試組小鼠發(fā)生心室纖維性顫動(dòng)的百分率如表1所示。
表1氯仿誘發(fā)的小鼠心室纖維性顫動(dòng)物質(zhì) 纖維性顫動(dòng)的比例(％)(劑量) 沒有阿托品有阿托品(1mg/kgi.v.)沒有經(jīng)過治療的對照100％100％實(shí)施例1(3mg/kg i.p.) 30％#90％*實(shí)施例2(1mg/kg i.p.) 60％#100％*實(shí)施例3(3mg/kg i.p.) 60％#1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨 50％#90％*基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲鈉鹽(參見實(shí)施例4)(10mg/kgi.p.)實(shí)施例5(10mg/kg i.p.) 60％#100％*卡巴膽堿(60μg/kg i.p.) 60％#100％*毒扁豆堿(1mg/kg s.c.) 70％#100％*
#與對照動(dòng)物(n=300)相比，各物質(zhì)顯著抑制心室纖維性顫動(dòng)(n=10),p＜0.005*阿托品顯著降低各物質(zhì)的保護(hù)作用(n=10),p＜0.05結(jié)果顯示，式Ⅰ化合物顯著減少心室纖維性顫動(dòng)的發(fā)生。經(jīng)典的自主神經(jīng)系統(tǒng)蕈毒堿(迷走神經(jīng))受體阻滯劑阿托品阻滯迷走神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿對受體水平的作用，從所觀察到的阿托品的影響得出關(guān)于作用機(jī)理的暗示。阿托品降低或防止式Ⅰ化合物的保護(hù)作用。這種阿托品對各物質(zhì)保護(hù)作用的中和作用明確了迷走神經(jīng)作用機(jī)理。用天然迷走神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的更穩(wěn)定類似物卡巴膽堿刺激迷走神經(jīng)，能夠產(chǎn)生相似的保護(hù)作用，該保護(hù)作用可能同樣會(huì)受到阿托品的抑制。此外，膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿減緩乙酰膽堿的降解，模仿式Ⅰ化合物的保護(hù)作用，該作用同樣被阿托品中和。
2．式Ⅰ化合物與β-受體阻滯劑的組合的作用與上述“對迷走神經(jīng)機(jī)能障礙的作用”實(shí)驗(yàn)所用相同的動(dòng)物模型也證明，β-受體阻滯劑與式Ⅰ化合物的組合治療產(chǎn)生可取的協(xié)同作用。活性化合物是i.v．(靜脈內(nèi))或i.p．(腹膜內(nèi))給藥的。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，將10mg/kg 1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲鈉鹽(參見實(shí)施例4；溶于DMSO/10％碳酸氫鈉溶液)與0.3mg/kg標(biāo)準(zhǔn)的β-阻滯劑普萘洛爾(溶于蒸餾水)組合。發(fā)現(xiàn)用這兩種物質(zhì)對動(dòng)物所進(jìn)行的組合預(yù)處理具有協(xié)同作用。纖維性顫動(dòng)的比例能夠比單用各物質(zhì)進(jìn)一步降低，顯著程度是令人滿意的。為了對比，使用10倍高劑量的3mg/kg普萘洛爾。發(fā)現(xiàn)與10mg/kg1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲鈉鹽組合的0.3mg/kg普萘洛爾得出大約與3mg/kg普萘洛爾相同的結(jié)果，或者甚至優(yōu)于3mg/kg劑量普萘洛爾的作用。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，將3mg/kg 1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(實(shí)施例1)與3mg/kg阿替洛爾按相似方式組合。組合治療的結(jié)果如表2所示。
表2式Ⅰ化合物與β-受體阻滯劑的協(xié)同作用物質(zhì)(劑量)纖維性顫動(dòng)的比例％沒有經(jīng)過治療的對照(n=100) 100％1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙50％*基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲鈉鹽(參見實(shí)施例4)(10mg/kg i.v.)普萘洛爾(0.3mg/kg i.v.) 37％*普萘洛爾(3mg/kg i.v.) 17％*1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙10％*#基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲鈉鹽(10mg/kg i.v.)加普萘洛爾(0.3mg/kgi.v.)1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨 53％*基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(實(shí)施例1)(3mg/kg i.p.)阿替洛爾(3mg/kg i.v.) 48％*1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨25％#基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲(3mg/kg i.p.)加阿替洛爾(3mg/kgi.v.)*p＜0.001對沒有經(jīng)過治療的對照；#p＜0.05對β-受體阻滯劑或式Ⅰ化合物；所有治療組的n=30。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ苯磺酰(硫)脲的用途 其中R1是氫、甲基或三氟甲基；R2是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；X是氫、鹵素或(C1-C6)-烷基；Z是鹵素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；以任意其立體異構(gòu)形式及其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式，用于制備藥物，該藥物用于自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙的治療或預(yù)防。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的以任意其立體異構(gòu)形式或其任意比例混合物形式的式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途，其中在式Ⅰ中，R1是氫、甲基或三氟甲基；R2是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是鹵素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基。
3.如權(quán)利要求1和/或2所要求保護(hù)的以任意其立體異構(gòu)形式或其任意比例混合物形式的式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途，其中在式Ⅰ中，R1是氫或甲基；R2是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或甲基，n是1、2、3或4；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是(C1-C4)-烷氧基。
4.如權(quán)利要求1至3一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的以任意其立體異構(gòu)形式或其任意比例混合物形式的式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途，其中在式Ⅰ中，R1是氫或甲基；R2是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-或(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或甲基，n是1、2、3或4；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是(C1-C4)-烷氧基。
5.如權(quán)利要求1至4一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的以任意其立體異構(gòu)形式或其任意比例混合物形式的式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途，其中在式Ⅰ中，R1是氫或甲基；R2是甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或甲基，n是2或3；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是(C1-C4)-烷氧基。
6.如權(quán)利要求1至5一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的以任意其立體異構(gòu)形式或其任意比例混合物形式的式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途，其中在式Ⅰ中，R1是甲基；R2是甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基；E是硫；Y是式-(CH2)n-烴基，其中n是2或3；X是鹵素或(C3-C6)-烷基；Z是(C1-C4)-烷氧基。
7.如權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的用途，其中采用下列化合物的至少一種1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲、1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和/或其生理學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求1至7一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的用途，其中采用式Ⅰ化合物的鈉鹽形式。
9.如權(quán)利要求1至8一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的在藥物制備中的用途，其中該藥物用于迷走神經(jīng)機(jī)能障礙的治療或預(yù)防。
10.如權(quán)利要求1至9一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的在藥物制備中的用途，其中該藥物用于心臟迷走神經(jīng)機(jī)能障礙的治療或預(yù)防。
11.如權(quán)利要求1至10一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的在藥物制備中的用途，其中該藥物用于在冠心病、心絞痛、心肌梗塞、術(shù)后心肌梗塞、心肌機(jī)能不全、心肌病或糖尿病情況下的心臟迷走神經(jīng)機(jī)能障礙的治療或預(yù)防。
12.如權(quán)利要求1至11一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的用途，其中在采用一種或多種式Ⅰ化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽時(shí)，同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)與一種或多種β-受體阻滯劑和/或其生理學(xué)上可接受的鹽組合。
13.如權(quán)利要求12所要求保護(hù)的用途，其中采用一種或多種選自下組的化合物作為該β-受體阻滯劑阿普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、布拉洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、美替洛爾、普萘洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、甲吲洛爾、卡替洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾、卡維地洛、比索洛爾、塞利洛爾、卡拉洛爾、他林洛爾、特他洛爾和波吲洛爾。
14.產(chǎn)品，包含一種或多種式Ⅰ化合物 其中R1是氫、甲基或三氟甲基；R2是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；X是氫、鹵素或(C1-C6)-烷基；Z是鹵素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；以任意其立體異構(gòu)形式或其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式，與一種或多種β-受體阻滯劑和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的組合，同時(shí)、單獨(dú)或順序用于心臟病或自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙的治療或預(yù)防。
15.藥物制劑，包含一種或多種式Ⅰ化合物 其中R1是氫、甲基或三氟甲基；R2是氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷氧基-、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-氟代烷氧基或(C1-C6)-氟代烷基；E是氧或硫；Y是式-(CR32)n-烴基，其中殘基R3彼此獨(dú)立地各自是氫或(C1-C2)-烷基，n是1、2、3或4；X是氫、鹵素或(C1-C6)-烷基；Z是鹵素、硝基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基；以任意其立體異構(gòu)形式或其任意比例混合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式，還包含一種或多種β-受體阻滯劑和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和生理學(xué)上可接受的載體。
16.如權(quán)利要求14和/或15所要求保護(hù)的產(chǎn)品或藥物制劑，包含一種或多種選自下組的式Ⅰ化合物1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲、1-[[5-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲和/或其生理學(xué)上可接受的鹽。
17.如權(quán)利要求14至16一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的產(chǎn)品或藥物制劑，包含一種或多種式Ⅰ化合物的鈉鹽。
18.如權(quán)利要求14至17一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的產(chǎn)品或藥物制劑，包含一種或多種選自下組的β-受體阻滯劑阿普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、布拉洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、美替洛爾、普萘洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、甲吲洛爾、卡替洛爾、噻嗎洛爾、索他洛爾、卡維地洛、比索洛爾、塞利洛爾、卡拉洛爾、他林洛爾、特他洛爾和波吲洛爾和/或其生理學(xué)上可接受的鹽。
19.1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲及其生理學(xué)上可接受的鹽。
20.1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基脲及其生理學(xué)上可接受的鹽。
21.1-[[5-[2-(5-異丙基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲及其生理學(xué)上可接受的鹽。
22.1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]磺酰]-3-甲基硫脲及其生理學(xué)上可接受的鹽。
23.1-[[5-[2-(5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]-2-甲氧基苯基]磺酰]-3-甲基硫脲鈉鹽。
24.藥物制劑，包含一種或多種權(quán)利要求19至23的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和生理學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
式Ⅰ的取代的苯磺酰脲與硫脲,其中R
文檔編號(hào)A61K31/64GK1319014SQ99810779
公開日2001年10月24日 申請日期1999年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月10日
發(fā)明者K·沃斯, H·C·恩格勒特, H·波恩, H·高戈萊恩, H·海特施, U·格拉奇 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司