專利名稱：新的四氫吡啶,它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的四氫吡啶，它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
WO 92/07831描述了用在烷基鏈中帶三重鍵的苯并呋喃-6-基烷基取代的四氫吡啶，這些四氫吡啶具有多巴胺能活性。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)某些用苯并呋喃基-烷基或苯并噻吩基-烷基取代的四氫吡啶對調(diào)節(jié)α-TNF(為腫瘤壞死因子的英語縮寫)具有強(qiáng)活性。
α-TNF是細(xì)胞因子，近來對它作為免疫、炎癥、細(xì)胞增生、纖維組織形成的遞質(zhì)引起很大興趣。這種遞質(zhì)在發(fā)炎的滑液組織中是非常高的，并在自身免疫發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用(《Annu.Rep.Med.Chem.》，1997，32241-250)。
因此，根據(jù)本發(fā)明其中一個方面，本發(fā)明涉及下式(I)四氫吡啶 式中R1代表氫原子、鹵素原子或CF3基團(tuán)；R2和R3各自代表氫原子或甲基；n和n′每個各自代表0或1；*代表連接位置；A代表N或CH；X代表硫原子或氧原子；R4和R5獨自代表氫原子或(C1-C6)烷基；以及它們的鹽或溶劑化物。
在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語“(C1-C6)烷基”代表一價直鏈或支鏈飽和(C1-C6)烴基。
在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語“鹵素”代表選自氯、溴、碘和氟的原子。
優(yōu)選的化合物是n為零的化合物。
其他優(yōu)選的化合物是R1在苯的3位的化合物。
其他優(yōu)選的化合物是R1為CF3基團(tuán)的化合物。
其他優(yōu)選的化合物是R2和R3每個都為氫原子的化合物。
其他優(yōu)選的化合物是R4和R5每個都為甲基的化合物。
本發(fā)明式(I)化合物的鹽還包括藥學(xué)上可接受的與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加合鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽等，以及能適當(dāng)分離或結(jié)晶式(I)化合物的加合鹽，例如苦味酸鹽、草酸鹽，或與光學(xué)活性酸的加合鹽，例如樟腦磺酸和扁桃酸或取代扁桃酸的加合鹽。
當(dāng)R2和R3中一個基團(tuán)是甲基，另一個基團(tuán)是氫，而它們又為任何比例時，式(I)化合物因非對稱碳原子而出現(xiàn)的光學(xué)純立體異構(gòu)體及其異構(gòu)體混合物都是本發(fā)明的一部分。
可以采用下述方法合成式(I)化合物，該方法考慮(a)下式(II)化合物 式中A和R1如前面所定義，與下式(III)酸的官能衍生物進(jìn)行反應(yīng) 式中R2、R3、R4、R5、n和X如前面所定義，(b)還原下式(IV)化合物的羰基 (c)使下式(V)中間哌啶醇脫水 (d)分離如此得到的式(I)化合物，再任選地轉(zhuǎn)化成其中一種鹽或溶劑化物，或其N-氧化物(式I中n′＝1)。
作為式(III)酸的適當(dāng)官能衍生物，可以使用游離酸，任選地活化游離酸(例如使用BOP＝三(二甲基氨基)苯并三唑-1-氧基六氟磷酸鏻活化)，酸酐、混合酸酐、活性酯或?；u，優(yōu)選地?；濉Ｔ诨钚怎ブ?，對-硝基苯基酯是特別優(yōu)選的，而甲氧基苯基、三苯甲基、二苯甲基等的酯也適合。
可以適當(dāng)?shù)卦谟袡C(jī)溶劑中，在-10℃至反應(yīng)混合物回流溫度的溫度下進(jìn)行步驟(a)。
該反應(yīng)是放熱反應(yīng)時，如在使用氯化物作為式(III)酸的官能衍生物的情況下，在冷的條件下進(jìn)行該反應(yīng)可能是優(yōu)選的。
作為反應(yīng)的溶劑，優(yōu)選地使用含鹵素的溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、氯仿等，但也可使用與所使用反應(yīng)物相容的其他有機(jī)溶劑，例如二噁烷、四氫呋喃或烴，如己烷。
可以適當(dāng)?shù)卦谫|(zhì)子受體存在下進(jìn)行該反應(yīng)，例如堿金屬碳酸鹽或叔胺，像三乙胺。
根據(jù)通常的技術(shù)，在惰性有機(jī)溶劑中，在0℃至反應(yīng)混合物回流溫度的溫度下，用適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如硼烷配合物，像硼烷二甲基硫醚([CH3]2S-BH3)，氫化鋁、復(fù)合的氫化鋰鋁，可以適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行步驟(b)的還原反應(yīng)。
關(guān)于“惰性有機(jī)溶劑”，應(yīng)當(dāng)理解是不干擾該反應(yīng)的溶劑。這樣的溶劑例如是醚，像乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷。
根據(jù)一種優(yōu)選的操作方式，在回流溫度下，任選地在惰性氣氛下，使用比原料化合物(II)過量的硼烷二甲基硫醚進(jìn)行操作。該還原反應(yīng)正常地在幾小時后結(jié)束。
例如在室溫至所用溶劑回流溫度的溫度下，使用醋酸/硫酸混合物，或在有機(jī)溶劑中，例如苯、甲苯、氯代苯中，使用對甲苯磺酸，很容易進(jìn)行步驟(c)的脫水作用。
式(I)化合物也可以這樣制備下式(VI)四氫吡啶 式中A和R1是如前面所定義，與下式(VII)化合物縮合 式中R2、R3、R4、R5、n和X如前面所定義，Q是離去基團(tuán)，分離如此得到的式(I)化合物，再任選地轉(zhuǎn)化成它們其中的一種鹽或溶劑化物，或其N-氧化物。
作為離去基團(tuán)Q，可以使用例如鹵素原子，或能與胺縮合的任何基團(tuán)。在有機(jī)溶劑中，例如像甲醇或丁醇的醇，在例如堿金屬碳酸鹽的堿存在下，在室溫至所選擇溶劑的回流溫度下，用起始化合物(VI)和(VII)混合物適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行該縮合反應(yīng)。
根據(jù)常規(guī)技術(shù)，分離呈游離堿或其中一種鹽形式的期望化合物。在有機(jī)溶劑中，例如醇，優(yōu)選地乙醇或異丙醇，醚像1，2-二甲氧基乙烷，醋酸乙酯，丙酮，或烴像己烷中，通過簡單的鹽化可以將游離堿轉(zhuǎn)化成其中一種鹽。根據(jù)常規(guī)方法通過氧化作用，例如用3-氯-過苯甲酸，將游離堿轉(zhuǎn)化成N-氧化物。
式(II)、(III)、(VI)和(VII)起始化合物是已知的，或可采用與已知化合物類似的方式制備得到。
本發(fā)明的化合物具有抑制α-TNF作用的有意義的性質(zhì)。
通過一個試驗證明了這些性質(zhì)，該試驗?zāi)康氖菧y量用大腸埃希氏桿菌(055B5，Sigma，St.Louis，Mo.)的脂多糖(LPS)誘導(dǎo)Balb/c鼠合成α-TNF的分子影響。
每組5只鼠齡為7-8周的雌Balb/c鼠(法國，Charles河)，用多組鼠口服待試驗產(chǎn)品。一小時后，通過靜脈內(nèi)使用LPS(10微克/鼠)。在使用LPS后1.5小時采每只動物的血。樣品離心后收集血清，并在-80℃凍結(jié)。使用商品工具包(R和D，Abingdon，英國)測量α-TNF。
在這個試驗中，表明本發(fā)明的代表性化合物活性非常強(qiáng)，在甚至很低劑量時也抑制α-TNF的合成。
由于這種活性以及由于它們的低毒性，所以式(I)化合物及其鹽或溶劑化物可以很好地用于治療與免疫障礙和炎癥相關(guān)的疾病。特別地，式(I)化合物可以用于治療動脈粥樣硬化癥、自身免疫性疾病、引起神經(jīng)脫髓鞘化的疾病(如多發(fā)性硬化)、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維變性疾病、肺特發(fā)性纖維變性、膀胱纖維變性、glumérulonéphrite、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨和軟骨回吸、骨質(zhì)疏松癥、Paget病、多發(fā)性骨髓瘤、葡萄膜視網(wǎng)膜炎、膿毒性休克、敗血病、內(nèi)毒素休克、移植對宿主的反應(yīng)、移植物排斥反應(yīng)、成年人呼吸困難綜合癥、硅肺病、石棉沉著病、肺伯克氏病、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、傳播性紅斑狼瘡、血液動力休克、缺血性病理學(xué)(心肌梗塞、心肌缺血、冠狀血管痙攣、胸絞痛、心功能不全、心病發(fā)作)、再灌注缺血性后期發(fā)作、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、麻瘋病、病毒感染(HIV、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒)、與Sida相關(guān)的機(jī)會性感染、結(jié)核、牛皮癬、特應(yīng)性和接觸性皮炎、糖尿病、惡病質(zhì)、癌、與輻射相關(guān)的損傷。
式(I)化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物可以采用口服或腸胃道外方法用藥，優(yōu)選地采用口服用藥。
在口服的本發(fā)明藥物組合物中，該活性組分可以與一般的藥物載體混合以單位用藥形式給動物或人用藥，以治療上述的疾病。適當(dāng)?shù)膯挝挥盟幮问嚼绨ㄈ芜x可切割的片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液。
制備片劑固體組合物時，基本活性組分與藥物賦形劑混合，例如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等?？梢杂谜崽腔蚱渌线m的材料使這些片劑裹以糖衣，或處理它們，以便它們具有持續(xù)或延遲的活性，連續(xù)地釋放預(yù)定量的活性組分。
將活性組分與稀釋劑混合，再把得到的混合物裝入軟或硬的膠囊內(nèi)，于是可以得到膠囊制劑。
糖漿或酏劑形式的制劑可以含有活性組分，同時含有甜味劑，優(yōu)選地?zé)o卡路里的甜味劑，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，以及賦予味道的試劑和合適的著色劑。
可分散在水中的粉劑或顆粒劑可以含有活性組分與分散劑或潤濕劑，或制懸液的劑，如聚乙烯基吡咯烷酮，以及與甜味劑或矯味劑相混合。
活性組分還可以任選地與一種或多種載體或添加劑配制成微囊形式。
在本發(fā)明的藥物組合物中，活性組分還可以呈在環(huán)糊精，它們的醚或酯中的包合配合物形式。
待用藥活性組分的量照常地取決于病程以及病人的年齡和體重。然而，單位劑量一般含有0.001-100毫克，更好地0.01-50毫克，優(yōu)選地0.1-20毫克活性組分，有利地0.5-10毫克。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明涉及一種組合體，該組合體含有式(I)化合物或其中一種藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和至少一種選自免疫抑制劑的化合物，例如干擾素β-1b；促腎上腺皮質(zhì)激素；糖皮質(zhì)激素，例如強(qiáng)的松或甲基強(qiáng)的松；白細(xì)胞介素-1的抑制劑，méthatrexate。
更特別地，本發(fā)明涉及一種組合體，該組合體含有式(I)化合物或其中一種藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和至少一種選自羅喹美克(1，2-二氫-4-羥基-N，1-二甲基-2-氧代-3-喹啉苯胺基甲酰)，myloran(含有牛髓磷脂的自身免疫產(chǎn)物)，antegren(Elan/Athena神經(jīng)科學(xué)中人的單克隆抗體)，重組干擾素β-1b的化合物。
其他可能的組合體是由式(I)化合物或其中一種藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和含鉀通道阻斷劑，例如像fampridine(4-氨基吡啶)組成的組合體。
根據(jù)本發(fā)明另外一個方面，本發(fā)明涉及治療與免疫障礙和炎癥相關(guān)疾病的方法，特別地，治療動脈粥樣硬化癥、自身免疫性疾病、引起神經(jīng)脫髓鞘化的疾病(如多發(fā)性硬化)、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維變性疾病、肺特發(fā)性纖維變性、膀胱纖維變性、glumérulonéphrite、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨和軟骨回吸、骨質(zhì)疏松癥、Paget病、多發(fā)性骨髓瘤、葡萄膜視網(wǎng)膜炎、膿毒性休克、敗血病、內(nèi)毒素休克、移植對宿主的反應(yīng)、移植物排斥反應(yīng)、成年人呼吸困難綜合癥、硅肺病、石棉沉著病、肺伯克氏病、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、傳播性紅斑狼瘡、血液動力休克、缺血性病理學(xué)(心肌梗塞、心肌缺血、冠狀血管痙攣、胸絞痛、心功能不全、心病發(fā)作)、再灌注缺血性后期發(fā)作、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、麻瘋病、病毒感染(HIV、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒)、與Sida相關(guān)的機(jī)會性感染、結(jié)核、牛皮癬、特應(yīng)性和接觸性皮炎、糖尿病、惡病質(zhì)、癌、與輻射相關(guān)的損傷，該方法包括式(I)化合物或其中一種藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物單獨或它們與其他活性組分組合的用藥。
下述實施例說明本發(fā)明。實施例15-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并噻吩及其草酸鹽1a)5-(2-(4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶子基)乙基)-苯并噻吩1.47克(0.006摩爾)4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、30毫升二氯甲烷、2.25毫升(0.0162摩爾)三乙胺、1.15克(0.006摩爾)苯并噻吩-5-醋酸(根據(jù)《J.Med.Chem.》1997，40(7)1049-72中描述的方法制備的)和2.7克(0.006摩爾)BOP的混合物，在室溫下攪拌3小時。往該混合物加入醋酸乙酯，先用1 N鹽酸，然后用水，用NaHCO3溶液，再用水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾，再蒸去溶劑。讓如此得到的粗制產(chǎn)物加熱回流5小時，溶于20毫升無水四氫呋喃(THF)中，再往其中添加1.1毫升BH3Me2S和15毫升無水THF的溶液。冷卻直到0℃，再往其中滴加20毫升甲醇。加熱回流30分鐘，蒸去甲醇，其殘留物溶于NH4OH/醋酸乙酯(1∶1)混合物中。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾在蒸去溶劑。反應(yīng)粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離，用醋酸乙酯洗脫。得到0.9克標(biāo)題產(chǎn)物。
1b)5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并噻吩及其草酸鹽加熱0.8(0.0042摩爾)對甲苯磺酸和45毫升氯代苯，蒸去25毫升溶劑。準(zhǔn)備Markusson設(shè)備，于氮氣氣氛下，冷卻后往混合物添加0.9克(0.0022摩爾)前面步驟所得到的溶于25毫升氯代苯中的產(chǎn)物。加熱回流2小時，再倒入飽和的NaHCO3溶液中。分離兩相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，然后蒸去溶劑。得到標(biāo)題化合物(堿)，使用被草酸飽和的異丙醇溶液制備其草酸鹽。
P.F.(草酸鹽)195-197℃。
實施例25-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽2a)苯并呋喃-5-醋酸將5克(0.033摩爾)4-羥基苯基醋酸混入30毫升DMSO(二甲亞砜)中，往其中添加5.7毫升50％NaOH水溶液。在室溫下10分鐘后，再往其中添加5.16毫升(0.033摩爾)溴乙醛二甲基乙縮醛，在110℃加熱4小時。倒入1N鹽酸中，用乙醚提取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，再蒸去溶劑。將7.85克(0.029摩爾)如此得到的產(chǎn)物混入50毫升無水乙醇中，往其中添加1.5毫摩爾對-甲苯磺酸。加熱回流3小時。蒸去乙醇，再用5％NaHCO3溶液調(diào)節(jié)直到pH中性，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，再蒸去溶劑。加熱回流6.57克多磷酸與40毫升苯，15分鐘后，往其中添加7.06克上述得到的產(chǎn)物，溶于4毫升苯中，加熱回流1小時。除去苯，用水，用飽和NaHCO3溶液以及用鹽溶液洗滌。得到標(biāo)題產(chǎn)物，它再采用閃式色譜法純化，用己烷/醋酸乙酯混合物(9∶1)洗脫。于是得到0.93克標(biāo)題產(chǎn)物。
2b)5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽如實施例1a)和1b)中描述的那樣操作，但使用步驟2a)的產(chǎn)物，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到標(biāo)題化合物。
P.F.(草酸鹽)189-191℃。
實施例36-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽3a)苯并呋喃-6-醋酸如實施例2a)中描述的那樣操作，但使用3-羥基苯基醋酸代替4-羥基苯基醋酸，得到標(biāo)題化合物。
3b)6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽如實施例1a)和1b)中描述的那樣操作，但使用步驟3a)的產(chǎn)物，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到標(biāo)題化合物。
P.F.(草酸鹽)179-181℃。
實施例42，3-二甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽
4a)2，3-二甲基苯并呋喃-5-醋酸將5克4-羥基苯基醋酸(0.033摩爾)混入100毫升無水乙醇中，往其中添加1.6毫摩爾對-甲苯磺酸。加熱回流3小時。蒸去乙醇，用乙醚溶解，再用5％NaHCO3溶液洗滌直到中性pH，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸去溶劑。6克(0.033摩爾)如此得到的產(chǎn)物在150毫升無水丙酮中進(jìn)行加熱回流。往其中添加4.45克(0.033摩爾)巴豆基溴，9.33克碳酸鉀和480毫克碘化鈉，再加熱回流12小時。過濾碳酸鉀，蒸去丙酮，用乙醚溶解，然后用水洗滌。蒸去溶劑，在無溶劑的條件下于220℃加熱產(chǎn)物達(dá)30分鐘。將500毫克如此得到的產(chǎn)物溶于20毫升二氯甲烷中，往其中添加0.548克碘和0.124微升(microl)SnCl4。攪拌3小時，倒入水/冰混合物，用0.5N NaOH溶液中和。有機(jī)相用5％亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌。0.37克如此得到的產(chǎn)物與150毫升甲醇和0.43克NaOH一起加熱回流24小時。蒸去溶劑，添加1N鹽酸直到酸性pH，然后用醋酸乙酯提取。得到標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物采用閃式色譜純化，用醋酸乙酯/己烷混合物(7∶3)洗脫。
4b)2，3-二甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽如實施例1a)和1b)中描述的那樣操作，但使用步驟4a)的產(chǎn)物，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到標(biāo)題化合物。
P.F.(草酸鹽)206-208℃。
實施例52-甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽5a)2-甲基苯并呋喃-5-醋酸如實施例4a)中描述的那樣操作，但使用烯丙基溴代替巴豆基溴，得到標(biāo)題化合物。
5b)2-甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽如實施例1a)和1b)中描述的那樣操作，但使用步驟5a)的產(chǎn)物，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到標(biāo)題化合物。
P.F.(草酸鹽)161-163℃。
實施例63-甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽6a)(3-甲基苯并呋喃-5-基)醋酸5克(0.027摩爾)4-羥基苯基醋酸乙酯、120毫升丙酮、7.8克K2CO3、400毫克碘化鈉和2.19毫升氯代丙酮加熱回流5小時。過濾K2CO3，蒸去溶劑，用乙醚溶解，再用水洗滌。將3.64克得到的產(chǎn)物混入25毫升2，2-二甲氧基丙烷中，往其中添加0.4毫摩爾對-甲苯磺酸。加熱回流3小時。往其中添加醋酸乙酯，用5％碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用鹽溶液洗滌。4.2克多磷酸與24毫升苯加熱回流，在15分鐘后往其中添加3.66克溶于4毫升苯中上述得到的產(chǎn)物，再加熱回流一小時。除去苯，再用水，飽和NaHCO3溶液，然后用鹽溶液洗滌。該產(chǎn)物用閃式色譜法純化，用己烷/醋酸乙酯混合物(9∶1)洗脫。讓如此得到的產(chǎn)物混入0.22克KOH在5.5毫升甲醇中的溶液，再在80℃加熱2小時。蒸去溶劑，殘留物溶于1N鹽酸溶液中，用二氯甲烷提取。分離兩相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸去溶劑。得到標(biāo)題化合物。
6b)3-甲基-5-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽如實施例1a)和1b)中描述的那樣操作，但使用步驟6a)的產(chǎn)物，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到標(biāo)題化合物。
P.F.(草酸鹽)197-198℃。
實施例76-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并噻吩及其草酸鹽如實施例1a)和1b)中描述的那樣操作，但使用苯并噻吩-6-醋酸，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到標(biāo)題化合物。
P.F.(草酸鹽)200-201℃。
實施例82，3-二甲基-6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽如實施例1a)和1b)中描述的那樣操作，但使用2，3-二甲基苯并呋喃-5-醋酸，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到標(biāo)題化合物。
P.F.(草酸鹽)196-198℃。
實施例92，3-二甲基-6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并噻吩及其草酸鹽如實施例1a)和1b)中描述的那樣操作，但使用2，3-二甲基苯并噻吩-5-醋酸，代替苯并噻吩-5-醋酸，得到標(biāo)題化合物。
P.F.(草酸鹽)194-196℃。
實施例102，3-二甲基-5-(2-(4-(3-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽10a)甲烷磺酸-2-(2，3-二甲基-苯并呋喃-5-基)乙酯在氮氣下，往3.06克氫化鋁鋰在30毫升THF中的懸浮液中添加6.3克2，3--二甲基-苯并呋喃-5-醋酸在125毫升THF中的溶液。加熱回流4小時，然后往反應(yīng)混合物添加100毫升水。過濾鹽，再在減壓下蒸發(fā)濾液，得到油狀物。將其溶解于35毫升二氯甲烷中，添加3.5毫升三乙胺，再冷卻到0-5℃。添加1.4毫升甲磺酰基氯，在室溫下攪拌2小時。用水洗滌，干燥和在減壓下蒸去溶劑。用色譜法純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(8∶2)洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
10b)2，3-二甲基-5-(2-(4-(3-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽將0.65克(2.4毫摩爾)前面步驟中描述的產(chǎn)物溶于20毫升丁醇中。往其中加入0.52克(2.4毫摩爾)4-(3-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和0.34克(2.4毫摩爾)碳酸鉀，加熱回流5小時。蒸去溶劑，該殘留物用水洗滌。用二氯甲烷提取，有機(jī)相干燥，在減壓下蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱純化，用環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物(8∶2)洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物。用草酸飽和的丙酮制備成草酸鹽。
P.F.(草酸鹽)203-205℃。
實施例112，3-二甲基-6-(2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽11a)甲烷磺酸-2-(2，3-二甲基-苯并呋喃-6-基)乙酯如實施例10a)中描述的那樣操作，但使用2，3-二甲基苯并呋喃-6-醋酸代替2，3-二甲基苯并呋喃-5-醋酸，得到標(biāo)題化合物。
11b)2，3-二甲基-6-(2-(4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃及其草酸鹽如實施例10b)中描述的那樣操作，但使用前面步驟的產(chǎn)物，代替10a)中得到的產(chǎn)物，和用4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氫吡啶代替4-(3-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，得到標(biāo)題化合物。
P.F.(草酸鹽)199-200℃。
實施例122，3-二甲基-6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃N-氧化物往0.2克(0.5毫摩爾)2，3-二甲基-6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-苯并呋喃在25毫升二氯甲烷中的溶液，該溶液為0-5℃，添加0.086克3-氯過苯甲酸。在0-5℃下保持?jǐn)嚢?小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再分離兩相。干燥有機(jī)相，過濾并在減壓下蒸發(fā)。采用色譜法純化，用甲醇/醋酸乙酯混合物(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
P.F.83-86℃。
權(quán)利要求
1.下式(I)化合物 式中R1代表氫原子、鹵素原子或CF3基團(tuán)；R2和R3各自代表氫原子或甲基；n和n′每個各自代表0或1；*代表連接位置；A代表N或CH；X代表硫原子或氧原子；R4和R5獨自代表氫原子或(C1-C6)烷基；以及它們的鹽或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是零。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是在苯的3位。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3每個是氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是CF3基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4和R5每個是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于(a)下式(II)化合物 式中A和R1如權(quán)利要求1中所定義，與下式(III)酸的官能衍生物進(jìn)行反應(yīng) 式中R2、R3、R4、R5、n和X如權(quán)利要求1中所定義，(b)還原下式(IV)化合物的羰基 (c)使下式(V)中間哌啶醇脫水 (d)分離如此得到的式(I)化合物，再任選地轉(zhuǎn)化成其中一種鹽或溶劑化物，或其N-氧化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于下式(VI)四氫吡啶 式中A和R1是如權(quán)利要求1中所定義，與下式(VII)化合物縮合 式中R2、R3、R4、R5、n和X如上述所定義，Q是離去基團(tuán)，分離如此得到的式(I)化合物，再任選轉(zhuǎn)化成它們其中的一種鹽或溶劑化物，或其N-氧化物。
9.含有根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其中一種藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為活性組分的藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于它含有0.01-50毫克活性組分。
11.含有根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其中一種藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物用于治療與免疫障礙和炎癥相關(guān)的疾病、動脈粥樣硬化癥、自身免疫性疾病、引起神經(jīng)脫髓鞘化的疾病、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維變性疾病、肺特發(fā)性纖維變性、膀胱纖維變性、glumérulonéphrite、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨和軟骨回吸、骨質(zhì)疏松癥、Paget病、多發(fā)性骨髓瘤、葡萄膜視網(wǎng)膜炎、膿毒性休克、敗血病、內(nèi)毒素休克、移植對宿主的反應(yīng)、移植物排斥反應(yīng)、成年人呼吸困難綜合癥、硅肺病、石棉沉著病、肺伯克氏病、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、傳播性紅斑狼瘡、血液動力休克、，缺血性病理學(xué)、再灌注缺血性后期發(fā)作、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、麻瘋病、病毒感染、與Sida相關(guān)的機(jī)會性感染、結(jié)核、牛皮癬、特應(yīng)性和接觸性皮炎、糖尿病、惡病質(zhì)、癌、與輻射相關(guān)的損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及右式(I)化合物，式中R
文檔編號A61P19/08GK1433412SQ00818759
公開日2003年7月30日 申請日期2000年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月6日
發(fā)明者M·巴羅尼, B·布里, R·卡達(dá)莫尼, P·卡塞拉斯 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司