專利名稱：5-?；?1，4-二氫吡啶類的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在某些情形下已知的1-烷基-3，5-二酰基-1，4-二氫吡啶類的新用途，它們的制備方法以及它們作為藥物、如選擇性鉀通道調(diào)節(jié)劑、特別是在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的應(yīng)用。
在DOS(德國專利公開說明書)2018738和2018739以及US3966948中公開了具有促進循環(huán)作用的?；?1，4-二氫吡啶類。
在Chem.Het.Compounds(英文翻譯片譯版)Vol 19，1983，part 4，415-419頁(相當(dāng)于Khim.Geterosikl.Soedin Vol 4，1983，508-513頁)中，另外敘述了作為合成結(jié)構(gòu)單元的幾種4-芳基-2，6-二甲基-3，5-二乙酰-1，4-二氫吡啶類。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在某些情形下已知的通式(I)的1-烷基-5-?；?1，4-二氫吡啶類出乎意料地對鉀通道具有選擇性調(diào)節(jié)作用，并適合用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和鐮狀細(xì)胞性貧血病， 式中R1代表有6到10個碳原子的芳基，它可任選地有最多5個相同或不相同的硝基、氰基、鹵素或三氟甲基取代基，或是最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代基。
R2和R3相同或不相同，各代表有最多8個碳原子的直鏈烷基或支鏈烷基，或是苯基，或者R2還可代表有最多8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或苯氧基，R4代表有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體的形式存在，它們或者是呈同像與鏡像(對映體)，或者不呈同像與鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及對映體和外消旋體這兩種形式以及非對映體混合物。與非對映體相似，外消旋體形式也可以按照已知方式分離成為在立體異構(gòu)上均一的組分。
在控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面所優(yōu)選使用的通式(I)化合物是這樣的化合物，其中R1代表苯基或萘基，它們各自均可任選地最多有三個相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或有最多達4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基取代基，R2和R3相同或不相同，各代表最多有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基域苯基，R2還可代表最多有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯氧基，R4代表最多有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面特別優(yōu)先使用的是以下通式(I)化合物，其中R1代表苯基，它可任選地最多有3個相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或甲硫基取代基，R2和R3相同或不相同，各代表最多有4個碳原子的烷基或苯基，或者R2還可代表苯氧基或最多含有4個碳原子的烷氧基，以及R4代表甲基或乙基。
本發(fā)明的通式(I)化合物顯示出未曾料到的有用的藥理作用范圍。
它們是通道調(diào)節(jié)劑，對于依賴于鈣的高傳導(dǎo)率鉀通道(BK(Ca)通道)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鉀通道，具有令人驚奇的選擇生。
基于它們的藥理性質(zhì)，它們可以用來制造用于治療退化性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，這些疾病的實例包括癡呆發(fā)作(多發(fā)梗塞性癡呆(MID)，原發(fā)退化性癡呆(PDD)、早老性和老年性癡呆、艾滋病毒癡呆和其它形式的癡呆癥)，帕金森氏病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化及多發(fā)性硬化。
這些活性化合物還適合用于治療老年人的大腦功能障礙，器質(zhì)性腦綜合癥(OBS)和與年齡有關(guān)的記憶障礙(與年齡有關(guān)的記憶損傷，AAMI)。
它們適合于預(yù)防、治療和控制大腦循環(huán)障礙(例如大腦局部缺血、中風(fēng)、顱腦外傷和蛛網(wǎng)膜下出血)的后遺癥。
它們可用于治療抑郁癥和精神病，例如精神分裂癥。它們還適合于治療神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)和神經(jīng)傳遞質(zhì)分泌失調(diào)以及與諸如躁狂、酗酒、濫用藥用、與飲食癖好或反常等有關(guān)的健康問題。其它的應(yīng)用領(lǐng)域包括治療偏頭痛、睡眼失調(diào)和神經(jīng)病。它們還適合作為止痛藥。
這些活性化合物還適合治療免疫系統(tǒng)疾病，特別是T-淋巴細(xì)胞增生，以及影響平滑肌組織，特別是子宮，膀胱和支氣管的病變，還可用于治療與哮喘和尿失禁有關(guān)的疾病及心律失常、咽峽炎和糖尿病。
本發(fā)明還涉及具有下表所示取代基含義的選定的通式(I)新化合物R1R2R3R42，4，5-Cl-C6H2CH3CH3CH32，3，5-Cl-C6H2CH3CH3CH33，4，5-F3-C6H2CH3CH3CH32，3-Cl-C6H3CH3CH3CH34-Cl-C6H4CH3CH3CH33，4-Cl-C6H3CH3CH3CH34-F-C6H4CH3CH3CH34-Cl-C6H4OCH3-CH3-CH32，3-Cl-C6H3OCH3-CH3-CH33-NO2-C6H4OCH3-CH3-CH33，4，5-F-C6H2OCH3-CH3-CH34-F-C6H4OCH3-CH3-CH33，4-Cl-C6H3OCH3-CH3-CH34-NO2-C6H4OCH3-CH3-CH33-CF3，4-Cl-C6H2OCH3-CH3-CH3本發(fā)明的式(I)化合物可以用以下方法制備A)使通式(II)的醛與通式(III)的β-酮化合物及烷基胺氫氯化物在惰性溶劑中反應(yīng)，必要時在堿存在下反應(yīng)，R1-CHO(II)其中R1具有上述定義， 其中R2和R3具有上述定義；或者B)使式(II)的醛與式(IIIa)的β-酮化合物及式(IV)的烯胺在惰性溶劑中反應(yīng)，先形成通式(V)的1，4-二氫吡啶。 其中R3具有上述定義， 其中R1、R2和R3具有上述定義，然后使它們與通式(VI)的烷基化試劑反應(yīng)，必要時在保護氣氛、惰性溶劑及堿存在下反應(yīng)，R4-L (VI)
其中R4具有以上定義，L代表鹵素，優(yōu)選溴或碘。
本發(fā)明的方法可以用以下反應(yīng)示意圖示例說明
在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機溶劑都是合適的溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)，或醚類(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚)，乙腈、丙酮或酰胺(例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺)，或鹵代烴類(例如二氯甲烷、四氯化碳)，或烴類(例如苯或甲苯)，或吡啶。也可以使用上述溶劑的混合物。方法(A)優(yōu)選使用吡啶，方法(B)用異丙醇。
反應(yīng)溫度可以在很寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，反應(yīng)在+10℃和+150℃之間進行，優(yōu)選在+20℃和+100℃之間，特別是在各個溶劑的沸點進行。
反應(yīng)可以在常壓進行，但也可以在高壓或低壓下進行(例如0.5至3巴)。通常是在常壓進行反應(yīng)。
對于烷基化反應(yīng)，合適的溶劑一般是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的通常的有機溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醚類(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚)，或烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分)，或鹵代烴類(如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯斷烯或氯苯)，或乙酸乙酯，或三乙胺吡啶，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選使用二甲基甲酰胺。
適合用于烷基化反應(yīng)的合適的堿一般是堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或者叔丁醇鉀。也可以使用堿金屬，例如鈉或其氫化物(如氫化鈉)作為堿。優(yōu)選使用氫化鈉。
該烷基化反應(yīng)一般用烷基化試劑進行，例如，(C1-C4)烷基鹵、磺酸酯或者被取代或未被取代的(C1-C4)二烷基硫酸酯，優(yōu)選使用甲基碘或硫酸二甲酯。
該烷基化反應(yīng)一般在上述的一種溶劑中(優(yōu)選二甲基甲酰胺)于0℃至+70℃的溫度范圍內(nèi)(優(yōu)選0℃至+30℃)和在正常大氣壓下進行。
當(dāng)進行本發(fā)明的方法時，參與反應(yīng)的物質(zhì)可以采用所希望的任何比例。但一般來說，本方法用摩爾數(shù)量的反應(yīng)物進行。
通式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物是已知化合物，或是可以用已知方法制備。
通過例如以下的方式得到對映體純的形式將其中的R2代表旋光性酯基的通式(I)化合物的非對映體混合物按常用方法分離，然后或是直接進行酯基轉(zhuǎn)移作用，或是先制備手性羧酸，隨后再通過酯化反應(yīng)制備對映體純的二氫吡啶。
一般來說，用分級結(jié)晶法、柱狀色譜法或逆流分配法分離非對映體。哪一種方法最佳須視情況而定，有時宜將各方法結(jié)合使用。用結(jié)晶法或逆流分配法或者將兩種方法結(jié)合進行分離特別合適。
除此之外，對映體純的化合物還可以通過在手性相上的外消旋酯的層析法得到。
本發(fā)明的通式(I)化合物顯示出出乎意料的作用范圍，特別是它們對于依賴于鈣的高傳導(dǎo)率鉀通道的選擇性。
C6-BU1神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的86銣流出物。
根據(jù)稍作改動的Tas等人的方法(Neurosci，Lett.94，279-284，(1988))進行實驗。實驗時使用得自大鼠的C6-BU1神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。根據(jù)用液體閃爍放射性分析法得到的數(shù)據(jù)，計算出用伊屋諾霉素產(chǎn)生的流出物中比基礎(chǔ)流出物增加的值，設(shè)其為100％。然后使在試驗物質(zhì)存在下的激發(fā)作用與此值相聯(lián)系。
本發(fā)明還包括藥物制劑及其制備方法，這些藥物制劑除了惰性、無毒、藥學(xué)上合適的輔助劑和賦形劑之外，還包括一種或多種通式(I)化合物，或者由一種或多種(I)的活性化合物組成。
在這些制劑中的式(I)活性化合物的濃度應(yīng)為混合物總重量的0.1-99.5％，優(yōu)選0.5-95％。
除了式(I)活性化合物以外，藥物制劑中還可以含有其它的藥學(xué)活性物質(zhì)。
上述的藥物制劑可以用已知方法按常用方式制備，例如使用輔助劑或賦形劑。
一般來說，為達到理想效果，已證實每24小時服用總量約為0.01至約為100mg/kg體重的式(I)化合物是有利的，優(yōu)選服用總量為約1mg/kg至50mg/kg，如果必要，分成幾次服用。
但是，如有必要，服藥量偏離上述范圍可能更有利，即這取決于所治療對象的類型及體重，對藥物的個體反應(yīng)，病癥的本質(zhì)及嚴(yán)重性，制劑和用藥的類型，用藥的時間及間隔等。起始化合物實施例15-乙酰基-2，6-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯
將5.64g(40mmol)4-氯苯甲醛、4.0g(40mmol)4-氨基戊-3-烯-2-酮和4.6g(40mmol)乙酰乙酸甲酯在100ml異丙醇中回流加熱12小時，將該反應(yīng)混合物冷卻并濃縮。從乙醚中結(jié)晶出1.85g標(biāo)題化合物。制備實施例實施例11-[5-?；?4-(2，4，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮。 5.0g(23.9mmol)2，4，5-三氯苯甲醛、4.8g(47.8mmol)乙酰丙酮和1.78g(26.3mmol)甲胺氫氯化合物在4ml吡啶中回流沸騰5小時。然后除掉吡啶，殘余物與甲苯一起共餾兩次。將它溶解在乙酸乙酯中，用1N鹽酸水溶液萃取。將水相干燥并濃縮。得到褐色油狀物，用閃蒸色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)。最后在乙醚中使產(chǎn)物重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物4.2克(理論值的45％)。
MS385Rf＝0.65(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)用與實施例1相似的步驟制備表1所列的化合物。表1
*＝石油醚/乙酸乙酯＝1∶1
實施例85-乙酰基-4-(4-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 將1.0g(3.2mmol)實施例1化合物溶在15ml二甲基甲酰胺中，在氬氣下用180mg NaH處理。在0℃下攪拌該混合物15分鐘。然后逐滴加入0.51ml(6.2mmol)甲基碘，將該混合物再攪拌30分鐘。依次用H2O和乙酸乙酯處理，用飽和的NaCl水溶液洗有機相。隨后將溶液濃縮，將殘余物在硅膠上分離(石油醚/乙酸乙酯＝1＋1)。自乙醚/石油醚中結(jié)晶合適的級分。得到230mg標(biāo)題化合物。
MS333.8Rf＝0.57(石油醚/乙酸乙酯＝1＋1)
權(quán)利要求
1.使用通式(I)的1-烷基5-?；?1，4-二氫吡啶類制造用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，該藥物對鉀通道具有選擇性調(diào)節(jié)作用， 其中R1代表有6到10個碳原子的芳基，該基團可任選地有最多5個相同或不相同的硝基、氰基、鹵素或三氟甲基取代基，或是有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基，R2和R3相同或不相同，各代表最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯基，或者R2還可代表最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯氧基，R4代表最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。
2.使用權(quán)利要求1的通式(I)化合物制造權(quán)利要求1的藥物，其中R1代表苯基或萘基，它們各個均可任選地有3個相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或是有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，R2和R3相同或不相同，各代表有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯基，或者R2還可代表最多具有6個碳原子的烷氧基或苯氧基，R4代表有最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.使用權(quán)利要求1的通式(I)化合物制造權(quán)利要求1的藥物，其中R1代表苯基，它可任選地最多具有3個相同或不相同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基取代基，或是甲硫基取代基，R2和R3相同或不相同，各代表最多有4個碳原子的烷基或苯基，或者R2代表最多有4個碳原子的烷氧基或苯氧基，R4代表甲基或乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物，該化合物選自下列化合物1-[5-乙酰基4-(2，4，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙?；?4-(2，3，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基4-(3，4，5-三氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基4-(2，3-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙?；?4-(4-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙酰基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮1-[5-乙?；?4-(4-氟苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-基]乙酮5-乙?；?-(4-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?-(2，3-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?4-(3-硝基苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙酰基4-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?-(4-氟苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?-(3，4-二氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙酰基4-(4-硝基苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯5-乙?；?4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氫吡啶-3-羧酸甲酯
5.制備權(quán)利要求1的通式(I)化合物和權(quán)利要求4的化合物的方法，其特征在于，A)通式(II)的醛類與通式(III)的β-酮類化合物及烷基胺氫氯化物類在惰性熔劑中反應(yīng)，若有必要，在堿存在下反應(yīng)，R1-CHO(II)其中R1的定義如上所述 其中R2和R3的定義如上所述；或是B)使式(II)的醛類與式(IIIa)β-酮類化合物及式(IV)的烯胺類在惰性溶劑中反應(yīng)，先形成通式(V)的1，4-二氫吡啶類， 式中R3具有上述定義， 式中R1、R2和R3具有上述定義，隨后使其與通式(IV)的烷基化試劑反應(yīng)，如果需要，在保護性氣氛下，在惰性溶劑中和堿存在下反應(yīng)，R4-L(VI)其中R4具有上述定義，L代表鹵素，優(yōu)選為溴或碘。
6.用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，其中含有至少一種權(quán)利要求1的通式(I)化合物作為選擇性鉀通道調(diào)節(jié)劑。
7.制造藥物的方法，其特征在于，將至少一種權(quán)利要求1的通式(I)化合物轉(zhuǎn)化成合適的用藥形式，如有必要，使用常用的輔助劑和賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及在某些情形下已知的通式(I)的1-烷基-3，5-二?；?1，4-二氫吡啶類的新應(yīng)用，它們的制備方法及其作為藥物、作為選擇性鉀通道調(diào)節(jié)劑、特別是在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的應(yīng)用。其中的R
文檔編號A61P25/28GK1130505SQ95121330
公開日1996年9月11日 申請日期1995年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月16日
發(fā)明者K·烏班斯, H·-G·海尼, T·格拉澤, R·韋特卡, J·-M·-V·迪弗賴, H·索默邁耶 申請人:拜爾公司