專利名稱：烷基磷酸膽堿在預(yù)防性治療原生動物疾病中的應(yīng)用的制作方法
簡介本發(fā)明涉及包括烷基磷酸膽堿、尤其是十六烷基磷酸膽堿(米替福新)或1，1-二甲基-哌啶子(piperidinio)-4-基-磷酸十八烷基酯(哌立福辛(perifosine)，D-21266)的用于預(yù)防性治療原生動物疾病、尤其是利什曼病的口服給藥用藥物組合物；進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及在預(yù)防性治療原生動物疾病、尤其是利什曼病的過程中口服給予該藥物組合物的劑量方案并涉及包括該藥物組合物、止吐藥和/或止瀉藥的藥物聯(lián)用。
現(xiàn)有技術(shù)利什曼病是由利什曼原蟲屬的鞭毛類導(dǎo)致并通過各種吸血昆蟲傳播的各種局部疾病。利什曼病的表現(xiàn)可以在內(nèi)臟(黑熱病)、粘膜皮膚(鼻咽粘膜利什曼病)或皮膚(皮膚利什曼病(Aleppo sore)或彌漫性皮膚利什曼病)。潛伏期為幾周至數(shù)月。尤其是在未治療的黑熱病和鼻咽粘膜利什曼病的病例中觀察到了極高的死亡率。
用于治療利什曼病病例的標(biāo)準(zhǔn)療法中使用的已知活性劑、即五價銻化合物(例如銻酰葡糖酸鈉)和芳香二脒類必須通過非腸道注射來進(jìn)行給藥，這不僅因其高毒性而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用、而且會帶來感染的危害。
Eibl等在1991年提交的專利申請DE-A 4132344并在EP-A 534445中首次描述了烷基磷酸膽堿、尤其是十六烷基磷酸膽堿(米替福新)適合于口服和局部治療利什曼病這一事實(shí)。
許多其它作者描述了使用作為具有顯著抗原生動物活性的一類新藥的烷基磷酸膽堿治療利什曼病。因此，T.Jha等在“用于治療印度內(nèi)臟利什曼病的口服活性劑米替福新”-《新英格蘭藥物雜志》(N.Engl.J.Med.)(1999)，341(24)，1795-1800中報導(dǎo)了對120位持續(xù)幾周每天使用50-150mg米替福新的患者進(jìn)行的研究。S.Sundar等在“使用米替福新口服治療內(nèi)臟利什曼病”-《局部用寄生蟲藥物年鑒》(Ann.Trop.Med.Parasitol)(1999)，93(6)，589-597中在小規(guī)模試驗中觀察到了口服100-200mg米替福新/天在內(nèi)臟利什曼病中的應(yīng)用。
盡管可以作為具有200℃以上確定熔點(diǎn)的結(jié)晶沉淀得到干燥形式的米替福新，但是因其極高的吸濕性而以控制。吸收水分子可以導(dǎo)致重量增加最高達(dá)30％(重量)、使熔點(diǎn)降低并導(dǎo)致晶體結(jié)塊和聚集。含水的米替福新的加工性能不足以進(jìn)一步加工成諸如片劑、膠囊或小藥囊這樣的固體藥物組合物。特別是含水的米替福新的流動性不足。而令人滿意的流動性是在工業(yè)化規(guī)模上生產(chǎn)藥物組合物不可缺少的先決條件。
此外，無水米替福新表現(xiàn)出明顯的帶靜電荷的傾向，尤其是當(dāng)將其在干燥狀態(tài)下攪拌時更是如此。帶靜電荷的米替福新的流動性仍然不足以進(jìn)一步加工成固體藥物組合物。此外，靜電荷因與之相關(guān)的危害而始終與重要的安全性相關(guān)，包括敏感性帶電成分的爆炸和損害。
為了在生產(chǎn)含米替福新的固體藥物組合物中避免上述問題，Eibl等提出了通過將1重量份二氧化硅混懸液在含有1重量份米替福新的溶液中蒸發(fā)至干而將米替福新施用在二氧化硅顆粒表面的技術(shù)方案。通過如Eibl等提出的技術(shù)方案得到的固體分散液的流動性實(shí)際上至少在實(shí)驗室規(guī)模上足以用于包裝入膠囊。然而，Eibl等所述的方法基于高揮發(fā)性和同時(因帶靜電荷)非易燃性溶劑的應(yīng)用。現(xiàn)有技術(shù)中僅滿足所有實(shí)際應(yīng)用的溶劑是二氯甲烷和氯仿。不過，將鹵代烴類、尤其是氯仿歸類為毒性和致癌性化合物。此外，鹵代烴類在脂肪組織中累積且僅緩慢分解。
專利WO99/37289中已經(jīng)描述了通過以物理方式混合烷基磷酸膽堿、尤其是十六烷基磷酸膽堿、至少一種選自細(xì)粒二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂及其混合物組成的組的流動控制劑和/或潤滑劑和至少一種選自乳糖、微晶纖維素及其混合物組成的組的填充劑來解決上述問題的可能性。
按照WO99/37289，能夠通過單純以物理方式混合烷基磷酸膽堿、尤其是米替福新、流動控制劑和/或潤滑劑和至少一種填充劑而得到具有足以進(jìn)一步加工成例如膠囊、片劑或小藥囊的流動性的固體藥物混合物。
按照該WO公開文獻(xiàn)，可以將該固體藥物組合物用于填充膠囊、優(yōu)選硬膠囊或壓制成片劑或泡騰片或作為可飲用混合物或可泡騰混合物包裝入小藥囊。
每劑量單位的米替福新含量在10-800mg的范圍，優(yōu)選10-500mg的范圍，且特別優(yōu)選50-250mg的范圍。最優(yōu)選的含量在50-150mg的范圍。
德國專利申請DE-A 4132344在實(shí)施例中具體描述了十六烷基磷酸膽堿米替福新的制備方法。此外，例如，在德國專利申請DE-A 2752125、DE-A 3641379、DE-A 3641491、DE-A 4013632和DE-A 3641377中描述了米替福新的生產(chǎn)和純化方法。
本發(fā)明的描述令人意外和出人意料地發(fā)現(xiàn)按照本申請的一個方面，烷基磷酸膽堿、尤其是十六烷基磷酸膽堿(米替福新)或1，1-二甲基-哌啶子(piperidinio)-4-基-磷酸十八烷基酯(哌立福辛，D-21266)適合于預(yù)防性治療原生動物疾病、尤其是利什曼病。現(xiàn)有技術(shù)中既沒有描述烷基磷酸膽堿、尤其是十六烷基磷酸膽堿或1，1-二甲基-哌啶子(piperidinio)-4-基-磷酸十八烷基酯在預(yù)防原生動物疾病、尤其是利什曼病中的應(yīng)用，也沒有有關(guān)這方面的明顯的信息。
本發(fā)明在一個方面中提供了通過口服給予所述藥物組合物預(yù)防性治療利什曼病的劑量方案。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，下列劑量方案適合于通過口服給藥預(yù)防性治療人利什曼病總每日劑量10-250mg活性組分米替福新，優(yōu)選20-150mg，特別是30-100mg；每日單劑量或多次劑量優(yōu)選作為單每日劑量給予10-50mg總每日劑量的活性組分；每天作為每日多次劑量、優(yōu)選作為每天兩次劑量(總每日劑量為100mg活性組分)或作為每天三次劑量(總每日劑量為150mg)口服給予50-250mg劑量的活性組分、優(yōu)選50-150mg活性組分。為了患者的依從性，一般將分成4-5次劑量的每日劑量作為上限。然而，為了預(yù)防性目的，還能夠?qū)⑺龌钚詣┓殖擅刻?-5次劑量以外次數(shù)的劑量進(jìn)行給藥。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，每天給予相同大小的多次劑量(例如100mg活性組分/天＝2×50mg活性組分/天或150mg活性組分/天＝3×50mg活性組分/天)。
預(yù)防還能夠以起始劑量開始，隨后給予維持劑量，作為起始劑量給予例如100mg活性組分或100mg以上活性組分，隨后的維持劑量例如為30mg活性組分。
用于預(yù)防的期限2周-6個月，優(yōu)選感染危險所持續(xù)的期限。
本發(fā)明的另一個方面提供了用于通過口服給予本發(fā)明的藥物組合物預(yù)防性治療非人的哺乳動物利什曼病的劑量方案。
能夠治療所有的哺乳動物。該劑量方案的應(yīng)用使得預(yù)防性治療所有類型的利什曼病成為可能，特別是主要的利什曼病和嬰兒利什曼病。按照該劑量方案，就口服給藥而言，用于預(yù)防性治療的總每日劑量在0.5-15mg活性組分米替福新或哌立福辛/kg動物體重(mg活性組分/kg)的范圍。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種預(yù)防以3-15mg活性組分/kg、優(yōu)選5-10mg活性組分/kg的起始總單劑量(飽和劑量)開始且然后持續(xù)給予1-10mg活性組分/kg、優(yōu)選3-5mg活性組分/kg范圍的總每日劑量(維持劑量)。預(yù)防應(yīng)用的期限在2周-6個月的范圍，優(yōu)選感染危險所持續(xù)的時間期限。
本發(fā)明的另一個方面提供了用于口服給藥預(yù)防性治療利什曼病的由所述藥物組合物與止吐藥和/或止瀉藥組成的藥物聯(lián)用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的藥物組合物與止吐藥和/或止瀉藥聯(lián)合給藥?？梢酝瑫r或依次進(jìn)行給藥?？梢员舜霜?dú)立地給予止吐藥和止瀉藥。止吐藥和/或止瀉藥既可以存在于所述藥物組合物中，也可以單獨(dú)存在于藥物制劑中。
合適的止吐藥的實(shí)例是5-HT3受體拮抗劑、取代的苯甲酰胺類、皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥、吩噻嗪[sic]類精神安定藥、丙基苯基甲酮類精神安定藥、苯二氮類和大麻素類。優(yōu)選的止吐藥特別是甲氧氯普胺、多潘立酮和阿立必利。
合適的止瀉藥特別是阿片樣物質(zhì)，例如洛哌丁胺。
口服固體藥物組合物優(yōu)選適合于預(yù)防性治療利什曼病。由原生動物導(dǎo)致的其它疾病的實(shí)例有瘧疾、錐蟲病、弓形體病、巴倍蟲病、阿米巴痢疾(amoebic dysentery)和蘭氏鞭毛蟲病。
典型實(shí)施方案下列實(shí)施例用于更具體地解釋本發(fā)明。
可以使用的口服固體藥物組合物的實(shí)施例實(shí)施例1硬膠囊(含量10mg米替福新)將100g十六烷基磷酸膽堿、808.50g乳糖、448.50g微晶纖維素、26g滑石和13g細(xì)粒二氧化硅過0.8mm篩目的篩且然后在適宜的混合器中勻化30分鐘。然后加入4g硬脂酸鎂(0.8mm篩)并將所述成分再混合5分鐘。使用用于該方法的適宜包膠囊機(jī)、按照已知方式將按照這種方式獲得的混合物以140mg一份包入50mg重的硬膠囊。
按照這種方式獲得的每粒膠囊(總重190mg)含有10mg十六烷基磷酸膽堿。
填充混合物中十六烷基磷酸膽堿∶流動控制劑/表面活性劑∶填充劑之比為1∶0.4∶12.4(重量份)。
實(shí)施例2硬膠囊(含量100mg米替福新)通過實(shí)施例1中所述的方法混合1000mg十六烷基磷酸膽堿、584g乳糖、345g微晶纖維素、50g滑石、15g細(xì)粒二氧化硅和6g硬脂酸鎂。
使用用于該方法的適宜包膠囊機(jī)、按照已知方式將按照這種方式獲得的填充混合物以200mg一份包入76mg重的硬膠囊。
按照這種方式獲得的每粒膠囊(總重276mg)含有100mg十六烷基磷酸膽堿。填充混合物中十六烷基磷酸膽堿∶流動控制劑∶填充劑之比為1∶0.07∶0.9(重量份)。
實(shí)施例3硬膠囊(含量250mg米替福新)
如實(shí)施例1中所述混合250mg十六烷基磷酸膽堿、80g乳糖、50g微晶纖維素、5g滑石、5g細(xì)粒二氧化硅和15g硬脂酸鎂。使用用于該方法的適宜包膠囊機(jī)、按照已知方式將按照這種方式獲得的填充混合物以405mg一份包入97mg重的硬膠囊。
按照這種方式獲得的每粒膠囊具有502mg的總重且含有250mg十六烷基磷酸膽堿。填充混合物中十六烷基磷酸膽堿∶流動控制劑∶填充劑之比為1∶0.1∶0.52(重量份)。
實(shí)施例4片劑(含量250mg十六烷基磷酸膽堿)將50g十六烷基磷酸膽堿、24.25g微晶纖維素和22.00g無水磷酸二鈣過篩并混合。將3.75g硬脂酸鎂過篩并加入到該混合物中。然后將該混合物再次混合。隨后將按照這種方式獲得的混合物壓制成每片重500mg的片劑。每片含250mg十六烷基磷酸膽堿。
片劑中十六烷基磷酸膽堿∶流動控制劑/表面活性劑∶填充劑之比為1∶0.07∶0.925(重量份)。
實(shí)施例5片劑(含量30mg十六烷基磷酸膽堿)將23g十六烷基磷酸膽堿、23g微晶纖維素和52g噴霧干燥的乳糖過篩并混合。加入1g膠態(tài)二氧化硅和1g硬脂酸鎂。然后再次混合該混合物。隨后將按照這種方式獲得的混合物壓制成每片重130.5mg的片劑。每片含30mg十六烷基磷酸膽堿。
片劑中十六烷基磷酸膽堿∶流動控制劑/表面活性劑∶填充劑之比為1∶0.087∶0.31(重量份)。
實(shí)施例6泡騰片和泡騰混合物(十六烷基磷酸膽堿含量250mg)將1700g碳酸氫鈉顆粒在100℃下的烘箱內(nèi)加熱60分鐘。在冷卻至室溫后，將轉(zhuǎn)化的碳酸氫鹽與160g一堿價(monobasic)磷酸鈣顆粒、1030g無水檸檬酸顆粒、100g滑石和50g硬脂酸鎂混合。向按照這種方式獲得的混合物中加入300g十六烷基磷酸膽堿，隨后混合10分鐘。將按照這種方式獲得的泡騰混合物壓制成各自重278mg的片劑。每片泡騰片含有250mg十六烷基磷酸膽堿。
片劑中十六烷基磷酸膽堿∶流動控制劑/表面活性劑∶填充劑之比為1∶0.50∶0.53(重量份)。
另一種可能性是將278mg一份的泡騰混合物包入小藥囊，得到泡騰混合物。
實(shí)施例7泡騰片和泡騰混合物(含量50mg十六烷基磷酸膽堿)將1600g碳酸氫鈉顆粒在100℃下的烘箱內(nèi)加熱60分鐘。在冷卻至室溫后，將轉(zhuǎn)化的碳酸氫鹽與150g一堿價磷酸鈣顆粒、900g無水檸檬酸顆粒、80g滑石和30g硬脂酸鎂混合。向按照這種方式獲得的混合物中加入200g十六烷基磷酸膽堿，隨后混合10分鐘。
將按照這種方式獲得的混合物壓制成各自重740mg的片劑。每片泡騰片含有50mg十六烷基磷酸膽堿。
片劑中十六烷基磷酸膽堿∶流動控制劑/表面活性劑∶填充劑之比為1∶0.55∶0.75(重量份)。
另一種可能性是將740mg一份的泡騰混合物包入小藥囊，得到泡騰混合物。
實(shí)施例8可飲用的混合物(小藥囊)(含量50mg十六烷基磷酸膽堿)混合5g十六烷基磷酸膽堿、308g乳糖、280g微晶纖維素、5g糖精和2g膠態(tài)二氧化硅。將該混合物包入小藥囊。這些小藥囊各自重6g且含有50mg十六烷基磷酸膽堿。
該混合物中十六烷基磷酸膽堿∶流動控制劑/表面活性劑∶填充劑之比為1∶0.4∶117.5(重量份)。
實(shí)施例9可飲用的混合物(小藥囊)(含量200mg十六烷基磷酸膽堿)混合20g十六烷基磷酸膽堿、306g乳糖、403g微晶纖維素、5g糖精和6g膠態(tài)二氧化硅。將該混合物包入小藥囊。這些小藥囊各自重7.4g且含有200mg十六烷基磷酸膽堿。
該混合物中十六烷基磷酸膽堿∶流動控制劑/表面活性劑∶填充劑之比為1∶0.3∶35.5(重量份)。
這些實(shí)施例還可以含有哌立福辛以取代活性組分米替福新。
權(quán)利要求
1.烷基磷酸膽堿在生產(chǎn)用于預(yù)防性治療人原生動物疾病的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中在2周-6個月的期限內(nèi)口服給予10-250mg總每日劑量范圍的活性組分烷基磷酸膽堿，優(yōu)選將其給予感染危險所持續(xù)的時間期限。
3.權(quán)利要求1和2的應(yīng)用，其特征在于十六烷基磷酸膽堿(米替福新)或1，1-二甲基-哌啶子-4-基-磷酸十八烷基酯(哌立福辛)用于生產(chǎn)特別通過口服給藥預(yù)防性治療人利什曼病的藥物，并且在2周-6個月的期限內(nèi)口服給予10-250mg總每日劑量范圍的活性組分米替福新或哌立福辛，優(yōu)選將其給予感染危險所持續(xù)的時間期限。
4.權(quán)利要求1-3的應(yīng)用，其特征在于活性組分米替福新或哌立福辛的總每日劑量約為20-約150mg。
5.權(quán)利要求1-3的應(yīng)用，其特征在于活性組分米替福新或哌立福辛的總每日劑量約為30-100mg。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項的應(yīng)用，其特征在于將總每日劑量為50、100或150mg的活性組分米替福新或哌立福辛的口服給藥每天進(jìn)行一次、兩次或三次。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項的應(yīng)用，其特征在于將每日劑量分多次相等的部分給藥(例如100mg活性組分/天＝2×50mg活性組分/天或150mg活性組分/天＝3×50mg活性組分/天)。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項的應(yīng)用，其特征在于開始給予起始劑量，隨后給予維持劑量，其中有利的是所述的起始劑量包括100mg活性組分或100mg以上活性組分，而所述的維持劑量包括30mg活性組分。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項的應(yīng)用，其特征在于所述的利什曼病是內(nèi)臟利什曼病、粘膜皮膚利什曼病和/或皮膚利什曼病。
10.烷基磷酸膽堿、特別是十六烷基磷酸膽堿(米替福新)或1，1-二甲基-哌啶子-4-基-磷酸十八烷基酯(哌立福辛)在生產(chǎn)用于通過口服給藥預(yù)防性治療不同于人的哺乳動物中的原生動物疾病、尤其是利什曼病的藥物中的應(yīng)用，其中給予0.5-15mg活性組分米替福新/kg哺乳動物體重(mg活性組分/kg)范圍的總每日劑量。
11.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其特征在于起始總單劑量(飽和劑量)在3-15mg活性組分/kg的范圍，而隨后的總每日劑量(維持劑量)在1-10mg活性組分/kg的范圍。
12.權(quán)利要求10或11的應(yīng)用，其特征在于所述的飽和劑量在5-10mg活性組分/kg的范圍。
13.權(quán)利要求10或11的應(yīng)用，其特征在于所述的維持劑量在3-5mg活性組分/kg的范圍。
14.權(quán)利要求10-13中任意一項的應(yīng)用，其特征在于將口服給藥進(jìn)行2周-6個月的期限、有利的是將口服給藥進(jìn)行感染危險所持續(xù)的期限。
15.權(quán)利要求10-14中任意一項的應(yīng)用，其特征在于所述的利什曼病是內(nèi)臟利什曼病、粘膜皮膚利什曼病和/或皮膚利什曼病。
16.用于預(yù)防性治療哺乳動物中的原生動物疾病、尤其是利什曼病的藥用聯(lián)用，包括一種藥物組合物和止吐藥和/或止瀉藥，所述的藥物組合物包括烷基磷酸膽堿、特別是十六烷基磷酸膽堿(米替福新)或1，1-二甲基-哌啶子-4-基-磷酸十八烷基酯(哌立福辛)，其中可以共同或彼此獨(dú)立地給予包括烷基磷酸膽堿、特別是十六烷基磷酸膽堿(米替福新)或1，1-二甲基哌啶子-4-基-磷酸十八烷基酯(哌立福辛)的藥物組合物和止吐藥和/或止瀉藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有烷基磷酸膽堿、尤其是十六烷基磷酸膽堿或1，1－二甲基－哌啶子－4－基－磷酸十八烷基酯的用于預(yù)防性治療原生動物疾病、尤其是利什曼病的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防性治療所述疾病的所述組合物的給藥方案。
文檔編號A61P33/02GK1622811SQ03802706
公開日2005年6月1日 申請日期2003年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月25日
發(fā)明者J·恩格爾 申請人:贊塔里斯有限公司