專利名稱：甘油烷基醚中的穩(wěn)定化十六烷基膽堿磷酸溶液的制作方法
烷基磷酸類化合物是已知的具有抗腫瘤作用的物質(zhì)。德國(guó)已公開(kāi)專利3343530.8公開(kāi)了這些化合物的抗腫瘤作用和初步表征。水或生理上可接受的有機(jī)溶劑如甘油烷基醚用作這些活性物質(zhì)的溶劑。
例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，活性物質(zhì)和至少一種有2-12碳原子，可以與甘油中任一一級(jí)或二級(jí)羥基成醚形式存在的烷基的甘油烷基醚一起使用，適宜于典型應(yīng)用。這種類型的甘油烷基醚提高或改進(jìn)烷基磷酸化合物的作用。這里，優(yōu)選單獨(dú)使用或混和使用3-9碳原子烷基的甘油烷基醚。因而含有下列物質(zhì)的藥物呈現(xiàn)了特別適宜的藥效a)具有通式Ⅰ的一種或幾種烷基磷酸化合物
R表示有12-20碳原子，可以非限定性地含有雙鍵或叁鍵的烷基;
b)具有通式Ⅱ的甘油烷基醚
其中，基團(tuán)R1和R2中的一個(gè)表示含有2至12碳原子的烷基，另一個(gè)表示氫原子，另外還有非限定性的傳統(tǒng)添加劑和稀釋劑。
例如，有可能考慮水和甘油烷基醚混合物的混合物，甘油烷基醚混合物是甘油壬基或辛基醚、甘油己基或戊基醚和甘油丙基或乙基醚的混合物。例如用于典型應(yīng)用的適宜配置是每ml甘油烷基醚或相應(yīng)的甘油烷基醚和水的混合物中含有1-100mg烷基磷酸化合物。
這種類型的混合物此處被稱做串級(jí)混和物(cascade)。
例如優(yōu)選甘油烷基-水混和物，如含有甘油壬基醚、甘油己基醚、甘油丙基醚。這種混和物最好含有3種提及的甘油醚，即一種低級(jí)甘油醚(丙基)、一種中級(jí)甘油醚(己基)、一種高級(jí)甘油醚(壬基)，低級(jí)醚的重量總量約與另外兩種甘油醚重量和相同。水量約與低級(jí)醚的量相同，相當(dāng)于所有甘油醚總量的一半。
這種類型的甘油醚/水混合物的例子列于下表水甘油丙基醚甘油己基醚甘油壬基醚重量份數(shù)2:2:1:1水甘油乙基醚甘油戊基醚甘油辛基醚重量份數(shù)2:2:1:1除了水以外，也可以使用典型藥物可用的所有溶劑。
對(duì)烷基磷酸化合物十六烷基膽堿磷酸，一種特定的適宜載體混合物由約4份重量的水、4份重量的甘油丙基醚和各2份重量的甘油己基醚和甘油壬基醚組成的混合物組成。
因?yàn)槲⑸镓?fù)載試驗(yàn)表明這些溶液具有最佳抗菌性，這種類型的溶液不需加入防腐劑。
例如，6%的十六烷基膽堿磷酸溶液的組成如下十六烷基膽堿磷酸0.600g甘油-1-正丙基醚3.145g甘油-1-正己基醚1.570g甘油-1-正壬基醚1.570g
水3.145g10.030g＝10ml遺憾地發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定貯存期間氧化反應(yīng)使溶液里形成過(guò)氧化物，氧化物后來(lái)導(dǎo)致酸并且由于進(jìn)一步分解而使pH值降低。pH值在規(guī)格里設(shè)定在4～6。
6%十六烷基膽堿磷酸串級(jí)溶液(未處理)的pH值和過(guò)氧數(shù)。
初始檢測(cè)-4℃+2℃RT31℃41℃pH值5.6過(guò)氧化物數(shù)0.43個(gè)月pH值5.05.04.03.63.3過(guò)氧化物數(shù)0.810.950.913.66.06個(gè)月pH值7.46.03.83.53.1過(guò)氧化物數(shù)0.550.181.94.97.8為了控制過(guò)氧化物的形成，十六烷基膽堿磷酸串級(jí)溶液用氮?dú)獬錃?，并且注入?0ml的瓶子里后用氮?dú)馍w封。也試圖添加抗氧劑以防止過(guò)氧化物的形成。
6%的十六烷基膽堿磷酸串級(jí)溶液(用氮?dú)獬錃夂?的pH值和過(guò)氧數(shù)初始檢測(cè)-4℃+2℃RT31℃41℃pH值4.6過(guò)氧化物數(shù)0.03個(gè)月pH值4.65.04.23.93.6過(guò)氧化物數(shù)0.10.110.970.945.16個(gè)月pH值4.54.44.13.93.5過(guò)氧化物數(shù)0.00.01.731.14.6RT＝室溫可以看出，在這種情況下，pH值也降低，和過(guò)氧化物含量也升高。
正象下表所顯示的那樣，加入抗氧劑并沒(méi)有導(dǎo)致任何改進(jìn)。
加入抗氧劑的十六烷基膽堿磷酸串級(jí)溶液的pH值加入0.1%的二硫化鈉初始pH值-4℃+2℃RT31℃41℃3.83個(gè)月后pH值3.83.73.33.12.8加入0.01%棕櫚酸(抗壞血酸)酯和0.05%α-維生素E-4℃+2℃RT31℃41℃初始pH值2.83個(gè)月后pH值3.83.73.33.12.8實(shí)驗(yàn)證明傳統(tǒng)的配置不具貯存穩(wěn)定性。
使用傳統(tǒng)試劑抑制過(guò)氧化物形成，如用N2充氣以除去溶液中的氧氣和加入抗氧劑，不能形成可穩(wěn)定貯存的溶液。
在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，除了加入抗氧劑二硫化鈉，還加入了檸檬酸緩沖體系，發(fā)現(xiàn)pH值可以保持在規(guī)定之內(nèi)。
加有0.1%二硫化鈉和檸檬酸緩沖體系(在水相里0.1摩爾)的miltefosine串級(jí)溶液的pH值-4℃+2℃RT31℃41℃初始pH值5.63個(gè)月后pH值5.65.65.35.15.2
由于二硫化鈉做為抗氧劑沒(méi)有起到積極作用，制備了一種只含有檸檬酸緩沖溶液的miltefosine串級(jí)溶液。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，緩沖溶液的加入能夠抑制過(guò)氧化物的形成和由此引起的pH值的降低。
10ml加有緩沖液的6%的十六烷基膽堿磷酸串級(jí)溶液組成如下十六烷基膽堿磷酸0.6000gD.L-甘油-1-正丙基醚3.1600gD.L-甘油-1-正己基醚1.5800gD.L-甘油-1-正壬基醚1.5800g無(wú)水檸檬酸0.0484g氫氧化鈉0.0227g凈化水3.0889g10.0800g＝10ml下列混合物是其它適宜的緩沖溶液混合物磷酸氫二鈉/檸檬酸，琥珀酸/氫氧化鈉，磷酸二氫鉀/磷酸氫二鈉馬來(lái)酸氫鈉/氫氧化鈉，三-馬來(lái)酸鹽/氫氧化鈉，磷酸二氫鉀/氧氧化鈉的混合物。
最優(yōu)選pH值為5.3的檸檬酸和氫氧化鈉的混合物。
實(shí)施例1
適于典型應(yīng)用的加入緩沖溶液的6%(W/V)十六烷基膽堿磷酸。
十六烷基膽堿磷酸溶解于被稱做為串級(jí)濕劑(cascake)的緩沖溶劑中，制得十六烷基膽堿磷酸溶液。
使6.27kgDL-甘油-1-甲基醚、3.135kgDL-甘油-1-正戊基醚和3.135kgDL-甘油-1-正辛基醚混合，1.19kg十六烷基膽堿磷酸溶解于這種混合物中。
pH為5.3的檸檬酸緩沖溶液的制備0.0965kg無(wú)水檸檬酸溶于5.8kg的凈化水中，0.047kgNaOH溶于0.3kg凈化水中。現(xiàn)將氫氧化鈉溶液加入到檸檬酸溶液中至pH值達(dá)5.3。然后加水加到共6.27kg。檸檬酸緩沖液6.27kg和十六烷基膽堿磷酸溶于醚混合物的溶液13.73kg混合在一起。用氮?dú)獬錃獾玫骄坏娜芤?。溶液用孔徑?.2μm的過(guò)濾膜過(guò)濾，以10ml為一劑量注入棕色滴瓶中并用吸移管和保護(hù)蓋封口。
權(quán)利要求
1.一種含一種或幾種通式Ⅰ的烷基膽堿磷酸和通式Ⅱ的甘油醚的水溶液，其特征在于，加入了一種緩沖溶液。
2.權(quán)利要求1的溶液，其特征在于，檸檬酸和氫氧化鈉的水溶液用做緩沖溶液。
3.權(quán)利要求1的溶液，其特征在于溶液的pH值介于4pH和6pH之間。
4.制備權(quán)利要求1的溶液的方法，其特征在于，一種或幾種通式Ⅰ的烷基膽堿磷酸在通式Ⅱ的甘油-1-正烷基醚的混合物中，溶解于水和加入緩沖溶液使pH值達(dá)到4pH至6pH。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于，檸檬酸和氫氧化鈉的溶液用作緩沖溶液。
6.一種治療腫瘤的藥物，其特征在于，它形成一種權(quán)利要求1所述緩沖的溶液。
7.使用權(quán)利要求1所述溶液用于制備治療腫瘤疾病的藥劑。
全文摘要
通過(guò)調(diào)節(jié)pH范圍在4pH和6pH之間，無(wú)需防腐劑和抗氧劑等保護(hù)試劑，可以制備一種具有可穩(wěn)定貯存性質(zhì)的在甘油烷基醚里的烷基膽堿磷酸溶液。
文檔編號(hào)A61K47/02GK1090174SQ93119330
公開(kāi)日1994年8月3日 申請(qǐng)日期1993年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月23日
發(fā)明者J·恩格爾, E·沃爾夫-霍伊斯, H·奧斯, B·威徹特, D·索爾比爾 申請(qǐng)人:Asta藥物股份公司