專(zhuān)利名稱：：治療細(xì)菌感染的聯(lián)合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：抗生素進(jìn)入醫(yī)學(xué)界已近五十年。它曾被用來(lái)控制許多危及生命的疾病，降低死亡率，減少疾病，以及延長(zhǎng)人類(lèi)的平均壽命。然而，人們還沒(méi)有獲得只有益處而沒(méi)有副作用的抗生素。
背景技術(shù)：
：抗生素通常通過(guò)例如注射、口服或?qū)⑺幐嗤坑谄つw等方式施用于患者來(lái)治療細(xì)菌感染。雖然許多抗生素都是強(qiáng)效的抗感染藥物，但是它們也會(huì)產(chǎn)生毒副作用。例如，青霉素具有高度致敏性，它能引起皮疹、休克以及其它的過(guò)敏反應(yīng)。四環(huán)素能夠?qū)е履c道細(xì)菌群落發(fā)生較大的改變，致使真菌以及其它微生物引起二重感染。已知氯霉素會(huì)引起嚴(yán)重的血液疾病，這已經(jīng)限制了它的使用。鏈霉素能夠?qū)е露湍I損傷。此外，許多抗生素已經(jīng)失去了它們抵抗某些細(xì)菌性疾病的作用，因此，對(duì)醫(yī)生和患者來(lái)說(shuō)，一些曾經(jīng)很容易治療的疾病現(xiàn)在也存在治療上的困難。鑒于已知抗生素存在的這些問(wèn)題，醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)一直不斷地尋找和開(kāi)發(fā)治療細(xì)菌感染的新方法。這樣的方法包括有，例如，研制新一代的抗生素以及改進(jìn)已知抗生素的給藥方法。特別是，在醫(yī)藥領(lǐng)域中需要能通過(guò)給予哺乳動(dòng)物足夠量的強(qiáng)效抗生素來(lái)治療細(xì)菌感染，而又盡量減小其不良副作用的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物(a)一種藥用有效量的抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)一種藥用有效量的環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。優(yōu)選的環(huán)氧合酶抑制劑是環(huán)氧合酶-2的選擇性抑制劑。優(yōu)選的哺乳動(dòng)物是人或動(dòng)物，更優(yōu)選的是人。優(yōu)選每天至少給予一次抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。優(yōu)選的抗生素是利奈唑胺(linezolid)。優(yōu)選的環(huán)氧合酶抑制劑是塞來(lái)考昔(celecoxib)或羅非考昔(rofecoxib)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種降低抗生素對(duì)哺乳動(dòng)物產(chǎn)生的副作用的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物足量的抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)產(chǎn)生副作用，然后給予哺乳動(dòng)物藥用有效量的環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥，來(lái)降低這種副作用。優(yōu)選的抗生素是利奈唑胺，環(huán)氧合酶抑制劑是塞來(lái)考昔或羅非考昔。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種組合物，其包括抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及有效量的環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。優(yōu)選的抗生素是利奈唑胺，環(huán)氧合酶抑制劑是塞來(lái)考昔或羅非考昔。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種藥盒，其中包含容器、裝在容器中的抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及裝在容器中的有效量的環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。優(yōu)選的抗生素是利奈唑胺，環(huán)氧合酶抑制劑是塞來(lái)考昔或羅非考昔。本發(fā)明與用抗生素治療細(xì)菌感染的已知方法相比具有優(yōu)勢(shì)。例如，一些抗生素的可接受劑量實(shí)際上被其嚴(yán)重的不良副作用限制了。而與單獨(dú)應(yīng)用抗生素相比用(a)藥用有效量的抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)藥用有效量的環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥治療細(xì)菌感染，可以降低副作用。也就是說(shuō)，用(a)藥用有效量的抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)藥用有效量的環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥治療細(xì)菌感染，可以允許給予患者較高劑量的抗生素，而不會(huì)加重其副作用。然而不囿于理論，我們相信，當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行抗生素治療引起細(xì)菌內(nèi)毒素釋放時(shí)，這種釋放激活了腫瘤壞死因子-α(TFN-A)介導(dǎo)的反應(yīng)，該反應(yīng)能夠被環(huán)氧合酶抑制劑所阻斷。定義術(shù)語(yǔ)“抗生素”意旨一種抗菌劑?？股氐摹八幱糜行А绷渴侵改茏阋栽谑苤握唧w內(nèi)產(chǎn)生預(yù)計(jì)治療效果的量(例如治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的細(xì)菌感染)?？股氐乃幱糜行Я恳部梢援a(chǎn)生不希望的副作用，其包括例如搔癢、腫脹、炎癥和死亡。術(shù)語(yǔ)“革蘭氏陽(yáng)性抗生素”意旨對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性菌有活性的抗菌劑。術(shù)語(yǔ)“革蘭氏陰性抗生素”意旨對(duì)抗革蘭氏陰性菌有活性的抗菌劑。術(shù)語(yǔ)“環(huán)氧合酶抑制劑”或“COX抑制劑”可相互替代，其指的是能抑制環(huán)氧合酶的治療性化合物。環(huán)氧合酶抑制劑包括有例如，抑制環(huán)氧合酶的非甾體抗炎藥(NSAIDs)，以及環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑。環(huán)氧合酶抑制劑的“藥用有效”量是指足以在受治療者體內(nèi)產(chǎn)生預(yù)計(jì)治療效果的量(例如治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的炎癥)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑”和“COX-2選擇性抑制劑”可相互替代，其指的是能夠選擇性地抑制環(huán)氧合酶之COX-2亞型的治療性化合物。實(shí)際上，對(duì)COX-2的選擇性是隨著實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)條件的變化以及被測(cè)抑制劑的變化而改變的。然而，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，我們用對(duì)COX-1產(chǎn)生抑制的體內(nèi)或體外IC50值除以對(duì)COX-2產(chǎn)生抑制的IC50值所得的比率，來(lái)測(cè)定對(duì)COX-2的選擇性。COX-2選擇性抑制劑是COX-1IC50與COX-2IC50的比值遠(yuǎn)大于約1的任何抑制劑，優(yōu)選比值至少為約5，更優(yōu)選至少為約10，也更優(yōu)選至少為約50，還更加優(yōu)選至少為約100。本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物可以其天然形式或鹽的形式應(yīng)用。在一些要求化合物形成穩(wěn)定無(wú)毒的酸或堿的鹽的實(shí)例中，適宜的是，化合物以其藥學(xué)上可接受鹽的形式給予患者。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例有，與能形成生理上可接受的陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如，甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、etoglutarate，以及甘油磷酸鹽。也可以形成適宜的無(wú)機(jī)酸鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得藥學(xué)上可接受的鹽，例如，用足量的堿性化合物如胺與能提供生理上可接受的陰離子的適宜酸反應(yīng)。也可以制備成羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。術(shù)語(yǔ)“前藥”意旨能在受治療者體內(nèi)通過(guò)代謝或簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成治療性化合物的化學(xué)物質(zhì)。例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5932598中記載的一類(lèi)COX-2抑制劑前藥。除非另有說(shuō)明，我們使用下列定義鹵素為氟、氯、溴或碘。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意旨-O-烷基基團(tuán)。烷基、烷氧基等表示直鏈和支鏈的基團(tuán)，但也有個(gè)別基團(tuán)例如丙基只有直鏈基團(tuán)，其支鏈異構(gòu)體如“異丙基”是特指的。除非有其他特別說(shuō)明，本申請(qǐng)的烷基部分包含1到6個(gè)碳原子。當(dāng)烷基為部分不飽和時(shí)，烷基鏈中可以包含一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))雙鍵或三鍵。術(shù)語(yǔ)“烯基”意旨含有至少一個(gè)-C＝C-的直鏈和支鏈部分。除非另有特別說(shuō)明，烯基部分包含1到6個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“炔基”意旨含有至少一個(gè)-C≡C-的直鏈和支鏈部分。除非另有特別說(shuō)明，炔基部分包含1到6個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意旨環(huán)狀烷基部分。除非另有特別說(shuō)明，環(huán)烷基部分將包含3到9個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”意旨環(huán)狀烯基部分。除非另有特別說(shuō)明，環(huán)烯基部分將包含3到9個(gè)碳原子以及至少一個(gè)包含在環(huán)中的-C＝C-基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氨基”意旨-NH2。術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯基，或具有約九到十個(gè)環(huán)原子的、其中至少一個(gè)環(huán)是苯基的鄰位稠合的雙碳環(huán)基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指含有1、2、3或4個(gè)選自非過(guò)氧化物性氧、硫和氮的雜原子的五-(5)、六-(6)或七-(7)元飽和或不飽和環(huán)，其也可以是由此衍生的具有八到十二個(gè)環(huán)原子的鄰位稠合雙環(huán)雜環(huán)，尤其是苯的衍生物或稠合了亞丙基、三亞甲基、四亞甲基或另一單環(huán)的雜二基的基團(tuán)。雜環(huán)還包含“雜芳基”，其包含通過(guò)單環(huán)芳香環(huán)的環(huán)碳原子連接的基團(tuán)，所述芳香環(huán)含有五到六個(gè)環(huán)原子，其包括碳以及1、2、3或4個(gè)選自非過(guò)氧化物性的氧、硫和N(X)的雜原子，其中X不存在或?yàn)镠、O、C1-4烷基、苯基或芐基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”可以是由此衍生的鄰位稠合的具有約八到十個(gè)環(huán)原子的二環(huán)雜環(huán)，尤其是苯的衍生物或稠合了亞丙基、三亞甲基、四亞甲基二基的基團(tuán)的環(huán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，本申請(qǐng)公開(kāi)的具有手性中心的化合物可以旋光活性和外消旋的形式存在，并能被分離出來(lái)。一些化合物表現(xiàn)出同質(zhì)多晶現(xiàn)象。本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物包含任何一種消旋、具有旋光活性、多晶型、互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式的化合物或其混合物，這些化合物具有此處記載的有用特性。如何制備旋光活性形式的化合物(例如通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式的化合物，由具有旋光活性物的起始物合成，經(jīng)手性合成或采用手性固定相經(jīng)色譜分離制備)，以及如何使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)或其他實(shí)驗(yàn)檢測(cè)化合物的抗菌活性，這些都是本領(lǐng)域公知的技術(shù)內(nèi)容。用前綴表示各種含烴部分中包含的碳原子數(shù)目的上、下限，例如，前綴Ci-j表示分別具有整數(shù)i到整數(shù)j個(gè)碳原子的部分。這樣，例如C1-7烷基指的就是分別具有一到七個(gè)碳原子的烷基。本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物通常按照IUPAC或CAS命名系統(tǒng)經(jīng)行命名。所使用的縮寫(xiě)也是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的(例如Ph代表苯基，Me代表甲基，Et代表乙基，h代表小時(shí)或時(shí)間，rt代表室溫)。以下記載的基團(tuán)、取代基和范圍的具體值和優(yōu)選值僅為了說(shuō)明而用，它們不排除基團(tuán)和取代基定義范圍內(nèi)的其它定義值或其它值。本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物包括具有此處所述的值、具體值、更具體值以及優(yōu)選值任意組合而成的化合物。更具體的是，烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基或庚基；C3-8環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；C1-7烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、己氧基、1-甲基己氧基或庚氧基；C(＝O)C1-7烷基可以是乙?；?、丙酰基、丁?；?、戊?；?-甲基戊?；?、己?；蚋；?。芳基具體包括但并不限于苯基、茚基或萘基。雜環(huán)具體包括但并不限于吡啶基、哌啶基、嗎啉代、硫嗎啉代、呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N(xiāo)-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N(xiāo)-氧化物)、吲哚基、異喹啉基(或其N(xiāo)-氧化物)或喹啉基(或其N(xiāo)-氧化物)；更具體的是，雜環(huán)包括吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、4-異吡咯基、5-異吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻唑-3-基、1，2，4-噻唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑烷二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮、鄰苯二甲酰亞胺、喹啉基、嗎啉基、苯并噁唑基、二嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、二氮雜萘、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、乙內(nèi)酰脲基、氧硫戊環(huán)(oxathiolanyl)、二氧戊環(huán)(dioxolanyl)、咪唑烷和氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基。當(dāng)烷基為部分不飽和時(shí)，其具體可為乙烯基、丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。發(fā)明詳述本申請(qǐng)公開(kāi)了一種聯(lián)合療法，其包括用(a)抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)藥用有效量的環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物或其前藥對(duì)患者進(jìn)行治療。所述聯(lián)用優(yōu)選能夠?qū)缗c業(yè)已公開(kāi)的治療方案相關(guān)的細(xì)菌感染進(jìn)行有效的治療。對(duì)聯(lián)合療法來(lái)講，抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽可以和環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥同時(shí)或相伴給予患者。術(shù)語(yǔ)“同時(shí)”指的是在給予受治患者一種藥物后，在約5分鐘內(nèi)給予其另一種藥物。術(shù)語(yǔ)“相伴”指的是在給予受治患者一種藥物后，在同一治療期間內(nèi)給予其另一種藥物。所述同一治療期間優(yōu)選約48小時(shí)之內(nèi)，更優(yōu)選約12小時(shí)之內(nèi)。就聯(lián)合療法來(lái)講，抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽以及環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥，可在同一物理形式中給予患者或分別給予患者，例如可在同一給藥載體或不同的給藥載體中給予患者?？股馗锾m氏陽(yáng)性抗生素。在對(duì)抗由革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染性疾病中，可以單獨(dú)使用革蘭氏陽(yáng)性抗生素，或聯(lián)合使用其它具有對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性的抗生素。一些革蘭氏陽(yáng)性抗生素也可能具有對(duì)抗革蘭氏陰性菌的活性。我們將有代表性的革蘭氏陽(yáng)性抗生素實(shí)例列于表1中。表1用于聯(lián)合療法中的革蘭氏陽(yáng)性抗生素特別優(yōu)選的革蘭氏陽(yáng)性抗生素是利奈唑胺其可憑醫(yī)師處方購(gòu)得，并可根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利5,688,792的記載制備。革蘭氏陰性抗生素。在對(duì)抗由革蘭氏陰性菌引起的感染性疾病中，可以單獨(dú)使用革蘭氏陰性抗生素，或聯(lián)合使用其他具有對(duì)抗革蘭氏陰性菌有活性的抗生素。一些革蘭氏陰性抗生素也可以具有抵抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性。我們將有代表性的革蘭氏陰性抗生素實(shí)例列于表2中。表2用于聯(lián)合療法中的革蘭氏陰性抗生素上述所有的抗生素均是已知的。其可以通過(guò)商業(yè)購(gòu)買(mǎi)得到，或是參照醫(yī)生案頭手冊(cè)第53版(1999)或美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)有機(jī)分冊(cè)的記載制備。表1和表2中，術(shù)語(yǔ)“低劑量”指的是本發(fā)明聯(lián)合療法推薦的較低劑量。可根據(jù)各個(gè)受治患者的情況以及細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度調(diào)節(jié)至更低的劑量。術(shù)語(yǔ)“高劑量”指的是本聯(lián)合療法推薦的最高劑量。其可隨美國(guó)FDA的標(biāo)準(zhǔn)而變化。術(shù)語(yǔ)“標(biāo)準(zhǔn)劑量”指的是本發(fā)明聯(lián)合療法推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量。可根據(jù)各個(gè)受治患者的情況以及細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度調(diào)節(jié)至更低的劑量。某種抗生素可以具有不止一個(gè)推薦的劑量范圍。本申請(qǐng)公開(kāi)的一些抗生素還可與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)用。例如，亞胺培南可以和西司他丁合用，氨芐青霉素可以和舒巴坦合用，哌拉西林可以和他佐巴坦合用，氨芐青霉素可以和舒巴坦合用。通常，本申請(qǐng)公開(kāi)的抗生素，不論是單獨(dú)給予還是聯(lián)合其它抗生素給予患者，其抗菌有效量在約0.1mg/kg體重/天到約400mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約1.0mg/kg體重/天到約50mg/kg體重/天。可以理解的是，活性成分的劑量可以隨受治患者個(gè)體的不同情況以及細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度而變化。所需劑量可以是方便的單劑量形式，或是按照適宜的給藥時(shí)間間隔分成的多個(gè)子劑量(例如每天兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多的子劑量)。子劑量本身還可進(jìn)一步分割，例如按照不連續(xù)的松散的時(shí)間間隔分成許多劑量，比如經(jīng)吸入器吸入多個(gè)劑量，或?qū)⒍鄠€(gè)液滴滴入眼中。同樣可以理解的是，給予患者的初始劑量可以提高到超過(guò)上述最高劑量水平以便于快速達(dá)到所需的血藥濃度。另一方面，初始劑量可以小于最佳劑量，日劑量也可以在治療期間隨具體情況而逐漸提高。本發(fā)明具體包括噁唑烷酮類(lèi)抗菌化合物，它是新型的合成類(lèi)抗生素化合物，其能夠有效地對(duì)抗許多人類(lèi)和動(dòng)物的病原體。在一些實(shí)施方案中，噁唑烷酮類(lèi)抗菌化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有如下述式I所示的結(jié)構(gòu)其中B選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)，或B和一個(gè)Ra與跟B和Ra相連的苯基的碳原子一起構(gòu)成一個(gè)雜環(huán)，優(yōu)選為取代的雜環(huán)；X選自-CH2-NH-C(O)-Rb，-CH2-NH-C(S)-Rb，-CH2-Rb，-CH2-Y-Rb；各個(gè)Y均為O、S或-NH-；各個(gè)Ra均獨(dú)立地選自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、鹵進(jìn)一步被＝O或＝S取代。各個(gè)Q16均獨(dú)立地選自-H、烷基和環(huán)烷基。所述的烷基和環(huán)烷基任選包括1-3個(gè)鹵原子。其它噁唑烷酮類(lèi)化合物的實(shí)例及其制備方法可以在例如下述公開(kāi)文本中找到，此處引入的公開(kāi)文本作為一個(gè)整體供參考。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,225,565；5,182,403；5,164,510；5,247,090；5,231,188；5,565,571；5,547,950；5,952,324；5,968,962；5,688,792；6,069,160；6,239,152；5,792,765；4,705,799；5,043,443；5,652,238；；5,827,857；5,529,998；5,684,023；5,627,181；5,698,574；6,166,056；6,051,716；6,043,266；6,313,307以及5,523,403。PCT申請(qǐng)和公開(kāi)文本PCT/US93/04850，WO94/01110；PCT/US94/08904，WO95/07271；PCT/US95/02972，WO95/25106；PCT/US95/10992，WO96/13502；PCT/US96/05202，WO96/35691；PCT/US96/12766；PCT/US96/13726；PCT/US96/14135；PCT/US96/17120；PCT/US96/19149；PCT/US97/01970；PCT/US95/12751，WO96/15130，PCT/US96/00718，WO96/23788，WO98/54161，WO99/29688，WO97/30995，WO97/09328，WO95/07271，WO00/21960，WO01/40236，WO99/64417以及WO01/81350。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，嗎唑烷酮類(lèi)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下。環(huán)氧合酶抑制劑本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種聯(lián)合療法，其包括一種治療量的抗素、取代的烷基、取代的烷氧基以及取代的氨基；并且各個(gè)Rb均獨(dú)立地選自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳基以及取代的芳基。術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”意旨包括1-4個(gè)取代基的烷基部分，所述取代基選自鹵素、雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2以及-SNQ10Q10。各個(gè)雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基均任選帶有1-4個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和Q15的取代基。術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”意旨具有1-3個(gè)取代基的芳基部分，所述取代基選自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、雜環(huán)、鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基。所述的雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基任選帶有1-3個(gè)選自鹵素和Q15的取代基。術(shù)語(yǔ)“取代的雜環(huán)”意旨包括1-4個(gè)取代基的雜環(huán)部分，所述取代基選自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、雜環(huán)、鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基。所述的雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基任選帶有1-3個(gè)選自鹵素和Q15的取代基。術(shù)語(yǔ)“取代的鏈烯基”意旨包括1-3個(gè)取代基的鏈烯基部分，所述取代基為-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、雜環(huán)、鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基。所述的雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基任選帶有1-3個(gè)選自鹵素和Q15的取代基。術(shù)語(yǔ)“取代的烷氧基”意旨包括1-3個(gè)取代基的烷氧基部分，所述取代基為-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、雜環(huán)、鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基。所述的雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基任選帶有1-3個(gè)選自鹵素和Q15的取代基。術(shù)語(yǔ)“取代的環(huán)烯基”意旨包括1-3個(gè)取代基的環(huán)烯基部分，所述取代基為-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、雜環(huán)、鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基、所述的雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基任選帶有1-3個(gè)選自鹵素和Q15的取代基。術(shù)語(yǔ)“取代的氨基”意旨其一個(gè)或兩個(gè)氨基氫被取代的氨基基團(tuán)，所述取代基選自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、雜環(huán)、鹵素、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基。所述的雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基任選帶有1-3個(gè)選自鹵素和Q15的取代基。各個(gè)Q10獨(dú)立地選自-H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、環(huán)烯基以及芳基。所述雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基以及芳基任選帶有1-3個(gè)選自鹵素和Q15的取代基。各個(gè)Q11獨(dú)立地選自-H、鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基以及雜環(huán)。所述的烷基、芳基、環(huán)烷基以及雜環(huán)任選帶有1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-NO2、-CN、＝S、＝O和Q14的取代基。各個(gè)Q13獨(dú)立地選自Q11、-OQ11、-SQ11、-S(O)2Q11、-S(O)Q11、-OS(O)2Q11、-C(＝NQ11)Q11、-SC(O)Q11、-NQ11Q11、-C(O)Q11、-C(S)Q11、-C(O)OQ11、-OC(O)Q11、-C(O)NQ11Q11、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ11C(O)Q11、-NQ11C(O)NQ11Q11、-S(O)2NQ11Q11、-NQ11S(O)2Q11、-NQ11S(O)Q11、-NQ11SQ11、-NO2和-SNQ11Q11。各個(gè)Q14為-H或選自下述基團(tuán)的取代基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基或萘基，每個(gè)基團(tuán)均任選帶有1-4個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-NO2、-C(O)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16以及-NQ16S(O)2Q16。所述的烷基、環(huán)烷基以及環(huán)烯基進(jìn)一步任選被＝O或＝S取代。各個(gè)Q15為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、苯基或萘基，每個(gè)基團(tuán)均任選帶有1-4個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-C(＝NQ16)Q16、-SC(O)Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-OC(O)Q16、-C(O)NQ16Q16、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16、-NQ16S(O)2Q16、-NQ16S(O)Q16、-NQ16SQ16、-NO2和-SNQ16Q16。所述的烷基、環(huán)烷基以及環(huán)烯基任選生素以及一種治療量的抑制環(huán)氧合酶的非甾體抗炎藥物(NSAID)。抑制環(huán)氧合酶的NSAIDs包括公知的物質(zhì)阿斯匹林、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、托美丁、酮洛酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、噁丙嗪、氟比洛芬、硝基氟比洛芬、吡羅昔康、替諾昔康、保泰松、阿扎丙宗或尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，NSAIDs選自吲哚美辛、布洛芬、萘普生、氟比洛芬或硝基氟比洛芬。在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，NSAIDs為硝基氟比洛芬。環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑。優(yōu)選的環(huán)氧合酶抑制劑是COX-2選擇性抑制劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，COX-2選擇性抑制劑是美羅昔康，式A-1(CAS登記號(hào)為71125-38-7)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是COX-2選擇性抑制劑RS-57067，6-[[5-(4-氯苯甲?；?-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，式A-2(CAS登記號(hào)為179382-91-3)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是COX-2選擇性抑制劑ABT-963，2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-(9C1)-3(2H)-噠嗪酮，式A-3(CAS登記號(hào)為266320-83-6)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是COX-2選擇性抑制劑COX-189，式A-4(CAS登記號(hào)為346670-74-4)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是COX-2選擇性抑制劑NS-398，N-(2-環(huán)己基-4-硝基苯基)甲基磺酰胺，式A-5(CAS登記號(hào)為123653-11-2)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是苯并吡喃結(jié)構(gòu)類(lèi)的COX-選擇性抑制劑。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，苯并吡喃類(lèi)COX-2選擇性抑制劑包括具有下述結(jié)構(gòu)的取代的苯并吡喃基、取代的苯并噻喃、取代的二氫喹啉以及取代的二氫二氮雜萘。其中X選自O(shè)、S、CRcRb以及NRa；其中Ra選自氫(hydrido)、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、(取代的苯基)-C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧羰基-C1-C3-烷基以及羧基-C1-C6-烷基；其中各個(gè)Rb和Rc均獨(dú)立地選自氫、C1-C3-烷基、取代或未取代的苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基以及氰基-C1-C3-烷基；或CRbRc形成一個(gè)3-6元環(huán)；其中R1選自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基以及氰基-C1-C3-烷基；其中R2選自羧基、氨基羧基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羧基以及C1-C6-烷氧基羧基；其中R3選自氫、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基以及C2-C6-鏈烯基；其中R4為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、鹵素-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-鏈烯基、C1-C6-烷氧基、亞甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺?；?、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺酰基、C1-C6-鹵代烷基磺?；?、C1-C3-(鹵代烷基)-C1-C3-羥基烷基、C1-C6-羥基烷基、羥亞氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳氨基、N-芳基-N-C1-C6-烷基氨基、雜芳氨基、N-雜芳基-N-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺?；1-C6-烷基氨基磺?；⒎及被酋；?、雜芳基氨基磺?；?、N-芳基-C1-C6-烷基氨基磺?；-雜芳基-C1-C6-烷基氨基磺?；?、雜環(huán)基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺?；?，任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲?；?、C1-C6-鹵代烷基羰基以及C1-C6-烷基羰基；或其中R4和與其相連的環(huán)一起構(gòu)成一個(gè)選自萘基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和二苯并呋喃基的基團(tuán)；且其中A環(huán)的原子A1、A2、A3和A4獨(dú)立地選自碳和氮，條件為A1、A2、A3和A4中至少兩個(gè)是碳。表3列出了本發(fā)明中作為COX-2選擇性抑制劑的一些苯并吡喃化合物，包括它們的非對(duì)映體、對(duì)映體、外消旋體、互變異構(gòu)體、鹽、酯、氨基化合物以及前藥。表3苯并吡喃COX-2選擇性抑制劑示例表4中引用的各個(gè)專(zhuān)利文獻(xiàn)記載了表3中所示COX-2抑制劑的制備方法。表4用于制備苯并吡喃COX-2抑制劑的參考文獻(xiàn)<tablesid="table12"num="012"><tablewidth="714">化合物序號(hào)專(zhuān)利參考文獻(xiàn)A-6美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例37A-7美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例38A-8美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例68A-9美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,034,256；實(shí)施例64A-10美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例203A-11美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,034,256；實(shí)施例175A-12美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例143A-13美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例98A-14美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例155A-15美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例156A-16美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例147A-17美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例159A-18美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,034,256；實(shí)施例165A-19美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,077,850；實(shí)施例174A-20美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,034,256；實(shí)施例172</table></tables>在本申請(qǐng)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)氧合酶抑制劑是選自下列結(jié)構(gòu)式所示的三環(huán)類(lèi)環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑。其中A是選自下列基團(tuán)的取代基部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基以及部分不飽和或不飽和的碳環(huán)；其中R1是至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1任選在可取代的位置被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羧基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵素、烷氧基和烷硫基；其中R2是甲基或氨基；且其中R3是選自氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、酰基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨基磺?；⑼榛被酋；-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；-烷基-N-芳基氨基磺?；幕鶊F(tuán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是上述結(jié)構(gòu)式代表的選自表5中列舉的一組化合物，其包括塞來(lái)考昔(A-21)、伐地考昔(A-22)、地拉考昔(A-23)、羅非考昔(A-24)、艾托考昔(MK-663；A-25)、JTE-522(A-26)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。在本發(fā)明的一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方案中，COX-2選擇性抑制劑選自塞來(lái)考昔、羅非考昔和艾托考昔。表5實(shí)施方案中的三環(huán)類(lèi)COX-2選擇性抑制劑實(shí)例下述表6中的各專(zhuān)利參考文獻(xiàn)記載了上述環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑A-21到A-27的制備方法。表6用于制備三環(huán)類(lèi)COX-2抑制劑及其前藥的文獻(xiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,180,651記載了用于本發(fā)明聯(lián)合用藥中的二芳基次甲基(diarylmethyllidene)呋喃衍生物類(lèi)的COX-2選擇性抑制劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，二芳基次甲基呋喃衍生物類(lèi)COX-2選擇性抑制劑是BMS-347070。給藥途徑所述抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥，在用于治療或抵抗哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的治療用途中，均可以通過(guò)口服、非胃腸道、局部、直腸或鼻內(nèi)給藥。非胃腸道給藥包括能產(chǎn)生全身作用的注射，或直接用于病痛部位的注射。非胃腸道給藥的實(shí)例有皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、室內(nèi)注射(intravetricular)以及常規(guī)的輸注給藥技術(shù)。局部給藥包括通過(guò)局部應(yīng)用藥物而容易、方便地對(duì)感染部位或組織進(jìn)行治療，局部用藥的例子包括眼部、耳部(包括外耳和中耳)感染、陰道、開(kāi)放和縫合或閉合性傷口以及皮膚。局部給藥還包括能產(chǎn)生全身作用的經(jīng)皮給藥。直腸給藥包括例如栓劑給藥形式。鼻內(nèi)給藥包括例如鼻氣霧劑和吸入用藥。優(yōu)選的給藥途徑包括例如口服和靜脈內(nèi)給藥。所述抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，與環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥組成的藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法制備，其包括例如常規(guī)混合、溶解、制粒、包糖衣、粉碎、乳化、包囊、包埋(entrap)、凍干處理和噴霧干燥。本發(fā)明所用的藥物組合物可以通過(guò)使用一種或多種生理上可接受的載體經(jīng)常規(guī)方法制備而成，所述載體包括例如賦形劑和輔劑，其便于活性化合物形成制劑以便藥用。適宜的制備方法依賴于所選擇的給藥方式。對(duì)口服給藥來(lái)講，可以通過(guò)將活性物質(zhì)和本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的載體混合制成制劑。使用這樣的載體可以將本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物制成片劑、丸劑、錠劑、糖衣丸、膠囊劑、液體制劑、溶液、乳劑、凝膠、糖漿、膏劑、混懸液以及類(lèi)似劑型，供患者口服使用。載體可以是至少一種具有相同功能的物質(zhì)，例如作為稀釋劑、矯味劑、助溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、片劑崩解劑或包囊劑。所述載體或賦形劑的實(shí)例包括有，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、明膠、纖維類(lèi)物質(zhì)、低熔點(diǎn)蠟、可可脂或粉末、聚合物例如聚乙二醇，以及其它藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。糖衣丸芯優(yōu)選具有適宜的包衣。出于這個(gè)目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可優(yōu)選含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol)凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆(lacquer)溶液以及適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢詫⒅珓┗蛏丶尤氲狡瑒┗蛱且峦璋轮?，用于包括例如鑒定和識(shí)別不同組合中活性物質(zhì)的劑量。用于口服的藥物組合物包括例如由明膠制成的推入型(push-fit)膠囊，和由明膠和增塑劑(例如甘油和山梨醇)制成的密封的軟膠囊。推入型膠囊可以包含與填充劑(例如乳糖)、粘合劑(例如淀粉)、和/或潤(rùn)滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)混合的活性成分，任選含有穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性物質(zhì)可以溶解或混懸在適宜的液體中，例如脂肪油、液體石蠟、液體聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、capmul、中或長(zhǎng)鏈單、雙或三甘油酯。也可以在這些制劑中加入穩(wěn)定劑。液體形式的組合物包括有，例如溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，可以將本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物溶于水和水-丙二醇以及水-聚乙二醇體系中制成溶液，任選包含適宜的常規(guī)著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。也可以將化合物制成非胃腸道給藥的制劑，其包括例如注射劑、快速濃注劑(bolusinjection)和連續(xù)輸注劑。用于非胃腸道給藥的制劑可以單位劑量的形式出現(xiàn)，包括例如安瓿和多劑量容器，任選加入防腐劑。上述形式的組合物可以為存在于油性或水性介質(zhì)中的混懸液、溶液劑或乳劑，并且可以包含制劑用材料，例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。就注射劑來(lái)所，本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物適宜制成水溶液，優(yōu)選在生理上可接受的緩沖液或生理鹽水緩沖液中配制。適宜的緩沖劑包括例如磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡萄糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸?；衔锘蚪M合物也可以通過(guò)例如輸注或注射的方式經(jīng)靜脈或腹腔給藥?；钚晕镔|(zhì)或其鹽的溶液劑可以在水中制備，任選與無(wú)毒的表面活性劑混合。也可以在甘油、液體聚乙二醇、甘油三醋酸酯及其混合物中以及油中制備分散液。在一般的貯存和使用條件下，這些制劑可以包含防腐劑來(lái)防止微生物滋生。適合注射或輸注的藥物劑量形式包括有，例如含有活性成分的無(wú)菌水溶液或分散液或無(wú)菌粉末，適用于現(xiàn)配現(xiàn)用的無(wú)菌可注射或可輸注溶液或分散液，優(yōu)選包裹在脂質(zhì)體中。在所有的這些劑型中，最終的劑量形式優(yōu)選為在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中均處于無(wú)菌、液體狀和穩(wěn)定態(tài)的制劑。液態(tài)載體或載體優(yōu)選為溶劑或液體分散介質(zhì)，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等)、植物油、無(wú)毒甘油酯以及它們適宜的混合物?？梢酝ㄟ^(guò)例如制成脂質(zhì)體、使分散體保持所要求的粒徑或使用表面活性劑，來(lái)保持制劑正常的流動(dòng)性。加入不同的抗菌藥和抗真菌藥，包括例如對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)、三氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，能夠阻礙微生物的活動(dòng)。在許多制劑中，優(yōu)選包含等滲劑，其包括有例如糖類(lèi)、緩沖劑或氯化鈉?？梢酝ㄟ^(guò)使用延遲吸收的物質(zhì)(例如單硬脂酸鋁、明膠)來(lái)得到延長(zhǎng)了吸收的可注射組合物。滅菌注射液可以通過(guò)將所需劑量的活性化合物與適宜的溶劑混合，在溶劑中可選擇性地加入所需成分(例如上文中列舉的)，然后，經(jīng)過(guò)例如過(guò)濾滅菌制備而成。對(duì)用于滅菌注射液中的無(wú)菌粉末來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的制備方法包括有，例如真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，由此可制得粉末，其中含有活性成分和前述無(wú)菌過(guò)濾溶液中的任何其它所需成分。其它非胃腸道給藥的制劑也可包括活性化合物的水溶形式的水溶液，例如包括但并不限于活性化合物的鹽。此外，活性化合物的混懸液可以在親脂性載體中制備。適宜的親脂性載體包括有，例如脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯和甘油三酯，以及例如脂質(zhì)體類(lèi)的物質(zhì)。水性注射混懸液優(yōu)選包含能提高混懸液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。混懸液也可任選地包含適宜的穩(wěn)定劑和/或提高化合物溶解性以便制備高濃度溶液的物質(zhì)。可選擇地，可將活性成分制成粉末的形式，以便于在臨用時(shí)與適宜的載體(例如無(wú)菌無(wú)熱原的水)重建。也可將化合物與適宜的非刺激性賦形劑混合制成制劑，進(jìn)行栓劑給藥，所述的賦形劑在常溫下為固態(tài)，但在直腸溫度下為液態(tài)，從而使藥劑在直腸中熔化釋放藥物。這樣的物質(zhì)包括有，例如可可脂、蜂蠟以及其它的甘油酯類(lèi)物質(zhì)。為了實(shí)現(xiàn)吸入給藥，優(yōu)選將本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物制成溶液、干燥粉末或乳膏形式的氣霧劑經(jīng)噴霧進(jìn)行方便的給藥。氣霧劑中可以使用例如增壓裝置或噴霧器以及適宜的拋射劑。加壓氣霧劑可以通過(guò)定量閥門(mén)來(lái)控制輸送單位劑量的藥物。吸入器中使用的例如明膠膠囊和藥筒，可以由包含粉末基質(zhì)例如乳糖和淀粉的物質(zhì)來(lái)制備。對(duì)局部給藥來(lái)講，藥物組合物可以制成適宜的藥膏，其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性成分。用于本申請(qǐng)公開(kāi)化合物的局部給藥制劑中的載體包括有，例如礦物油、液體石蠟、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。另外，也可將藥物組合物制成適宜的洗劑，其包括例如混懸液、乳液和乳膏，其中含有混懸或溶解在一種或多種藥學(xué)上可接受載體中的活性成分。適宜的載體包括例如礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、cetearyalcohol、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。就用于眼睛和治療耳炎來(lái)講，藥物組合物可以制成在等滲、調(diào)節(jié)了pH值的無(wú)菌生理鹽水中的微?；鞈覄?，或優(yōu)選制成在等滲、調(diào)節(jié)了pH值的無(wú)菌生理鹽水中的溶液，其中可以含或不含防腐劑(如benzylalkoniumchloride)。就眼部用藥來(lái)講，可選擇地將藥物組合物制成藥膏(如凡士林膏)。除以上描述的制劑外，也可將化合物制成貯庫(kù)型制劑。這樣的長(zhǎng)效制劑可以是植入劑的形式。本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物可與適宜的聚合物、疏水性物質(zhì)組合制成用于上述給藥途徑的制劑，或以其略溶性衍生物例如(但不限于)略溶性鹽形式施用。此外，化合物可以通過(guò)緩釋系統(tǒng)給藥。不同的緩釋材料均是已經(jīng)確定的物質(zhì)，而且也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。緩釋膠囊可以依據(jù)其化學(xué)特性，優(yōu)選在約24小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選在幾天內(nèi)釋放藥物。根據(jù)治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可以使用其它的蛋白穩(wěn)定方法。所述抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥，可分別以水溶液的形式通過(guò)靜脈給藥。用于靜脈注射水溶液中的優(yōu)選抗生素包括有，例如利奈唑胺、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、亞胺培南、美羅培南、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟(ceftozoxime)、頭孢曲松、頭孢吡肟、阿奇紅霉素、氨芐青霉素、美洛西林、哌拉西林、替卡西林、環(huán)丙沙星、左氟沙星、阿拉曲沙星、加替沙星、美滿霉素、氯霉素、克林霉素、萬(wàn)古霉素、頭孢唑啉、青霉素G、萘夫西林、氧氟沙星和苯唑西林?？梢詫⒂糜陟o脈注射給藥的水溶液置于容器中，所述容器選自袋、瓶、小玻璃瓶、大容量非胃腸道容器、小容量非胃腸道容器、預(yù)裝藥注射器以及盒。我們可以知道小玻璃瓶指的是瓶。然而，本屬領(lǐng)域技術(shù)人員所用的術(shù)語(yǔ)“瓶”指的是大瓶，“小玻璃瓶”指的是較小的瓶。優(yōu)選的容器有袋、瓶、小玻璃瓶或預(yù)裝藥注射器。更優(yōu)選的容器是袋或瓶。最優(yōu)選的容器是袋。容器的形狀和/或大小是無(wú)關(guān)緊要的。優(yōu)選可以容納25到2000ml靜脈注射液的容器是袋。優(yōu)選將100、200或300ml的化合物溶液放入袋中。然而，更小或更大的溶液量也是可以接受的。靜脈注射液必須經(jīng)過(guò)滅菌，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。這有一些對(duì)靜脈注射液進(jìn)行滅菌的方法，優(yōu)選使用最終濕熱滅菌法或蒸汽滅菌法對(duì)含有本申請(qǐng)公開(kāi)化合物的靜脈注射液進(jìn)行滅菌。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)最終“濕熱滅菌法”時(shí)，其意旨并包括蒸汽滅菌法。當(dāng)使用最終濕熱滅菌法處理靜脈注射液時(shí)，優(yōu)選將溶液置于容器中，在該容器中(1)溶液被貯存，然后將其轉(zhuǎn)移到一個(gè)容器中，最終將從那里給藥，或者(2)溶液被貯存，然后在同一容器中將靜脈注射液給予患者。因此優(yōu)選的是，本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物與用于最終濕熱滅菌和貯存/貯存給藥的容器不發(fā)生反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的是，藥物組合物的優(yōu)選劑量和給藥頻率與所用化合物的具體組合物，受治者的具體情況，治療疾病的嚴(yán)重程度，年齡，體重，具體患者的一般身體狀況以及個(gè)人服用的其它藥物有關(guān)。優(yōu)選的劑量和給藥頻率可以通過(guò)測(cè)量患者血液中化合物的水平或濃度，和/或患者對(duì)具體治療情況的反應(yīng)來(lái)更加準(zhǔn)確地確定。我們相信本領(lǐng)域技術(shù)人員不必經(jīng)過(guò)過(guò)多的推敲就能夠根據(jù)以上描述最大限度的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。我們通過(guò)以下實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。可以理解的是，具體的實(shí)施例、物質(zhì)、用量以及操作均可根據(jù)此處本申請(qǐng)記載的范圍和精髓得到清楚的解釋。本領(lǐng)域技術(shù)人員將可以迅速的獲知制備過(guò)程中的適宜的反應(yīng)物和反應(yīng)條件以及技術(shù)。實(shí)施例實(shí)施例1將藥用有效量的利奈唑胺和藥用有效量的塞來(lái)考昔給予哺乳動(dòng)物，用于治療或預(yù)防細(xì)菌性感染。這種聯(lián)合治療的結(jié)果是降低了應(yīng)用抗生素所產(chǎn)生的副作用。實(shí)施例2將藥用有效量的利奈唑胺和藥用有效量的羅非考昔給予哺乳動(dòng)物，用于治療或預(yù)防細(xì)菌性感染。這種組合治療的結(jié)果是降低了應(yīng)用抗生素所產(chǎn)生的副作用。在此所有的專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和公開(kāi)文獻(xiàn)，以及引用的電子材料的全部公開(kāi)內(nèi)容，均作為參考。以上給出的詳細(xì)說(shuō)明以及實(shí)施例僅用做清楚地理解本發(fā)明。此處可以理解的是，不存在不必要的限制。本申請(qǐng)不限于所描述和記載的具體細(xì)節(jié)，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，各種顯而易見(jiàn)的變化均包括在通過(guò)權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的方法，其包括給予有此需要的所述哺乳動(dòng)物(a)一種藥用有效量的抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)一種藥用有效量的環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述感染是由革蘭氏陽(yáng)性菌引起的。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述感染是由革蘭氏陰性菌引起的。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中抗生素為利奈唑胺、阿米卡星、慶大霉素、大觀霉素、妥布霉素、亞胺培南/西司他丁組合、美羅培南、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢羅齊、頭孢呋辛、洛拉卡比、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、阿奇紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、青霉素G、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸組合、氨芐青霉素、氨芐青霉素/舒巴坦組合、美洛西林、哌拉西林、哌拉西林/他佐巴坦組合、替卡西林、替卡西林/克拉維酸鹽組合、萘啶酸、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、阿拉曲沙星、加替沙星、莫西沙星、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑組合、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、多西環(huán)素、美滿霉素、四環(huán)素、氯霉素、克林霉素、奎奴普丁/達(dá)福普汀組合、磷霉素、呋喃妥因、利福平、甲氧芐啶、萬(wàn)古霉素或它們的組合。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中抗生素為阿米卡星、慶大霉素、大觀霉素、妥布霉素、亞胺培南/西司他丁組合、美羅培南、頭孢克洛、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢羅齊、頭孢呋辛、洛拉卡比、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、阿奇紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸組合、氨芐青霉素、氨芐青霉素/舒巴坦組合、美洛西林、哌拉西林、哌拉西林/他佐巴坦組合、替卡西林、替卡西林/克拉維酸鹽組合、萘啶酸、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、司帕沙星、阿拉曲沙星、加替沙星、莫西沙星、甲氧芐啶/磺胺噁唑組合、磺胺異噁唑、磺胺噁唑、多西環(huán)素、美滿霉素、四環(huán)素、氯霉素、氨曲南、磷霉素、呋喃妥因、甲氧芐啶或它們的組合。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中抗生素為利奈唑胺。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中環(huán)氧合酶抑制劑為環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑為美羅昔康、RS-57067、ABT-963、COX-189、NS-398、BMS-347070或它們的組合。9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑具有如下通式其中A是部分不飽和的雜環(huán)、不飽和雜環(huán)、部分不飽和碳環(huán)或不飽和的碳環(huán)；R1是至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基；其中R1任選被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵素、烷氧基和烷硫基的基團(tuán)取代；R2為甲基或氨基；以及R3為氫、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、?；⑼榱蚧榛?、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；被酋；⑼榛被酋；?、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺?；騈-烷基-N-芳基氨基磺?；?。10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑為塞來(lái)考昔、伐地考昔、地拉考昔、羅非考昔、艾托考昔、JTE-522或它們的組合。11.如權(quán)利要求7所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔、羅非考昔或它們的組合。12.如權(quán)利要求7所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔。13.如權(quán)利要求7所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是羅非考昔。14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中抗生素為利奈唑胺，環(huán)氧合酶抑制劑為塞來(lái)考昔、羅非考昔或它們的組合。15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中抗生素為利奈唑胺，環(huán)氧合酶抑制劑為塞來(lái)考昔。16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中抗生素為利奈唑胺，環(huán)氧合酶抑制劑為羅非考昔。17.如權(quán)利要求7所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑為下列通式所示的具有苯并吡喃結(jié)構(gòu)的一類(lèi)化合物其中X為O，S，CRcRb或NRa；Ra為氫、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、(取代的苯基)-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基羰基-C1-C3-烷基、或羧基-C1-C6-烷基；Rb和Rc均獨(dú)立地為氫、C1-C3-烷基、取代或未取代的苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基或氰基-C1-C3-烷基；或其中CRbRc形成3-6元環(huán)；R1為C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基或氰基-C1-C3-烷基；R2為羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺?；被驶虲1-C6-烷氧基羰基；R3為氫、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基以及C2-C6-鏈烯基；其中R4為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氫、鹵素、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、鹵素-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-鏈烯基、C1-C6-烷氧基、亞甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺酰基、雜芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-鹵代烷硫基、C1-C6-鹵代烷基亞磺?；1-C6-鹵代烷基磺?；1-C3-(鹵代烷基)-C1-C3-羥基烷基、C1-C6-羥基烷基、羥基亞氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳氨基、N-芳基-N-C1-C6-烷基氨基、雜芳氨基、N-雜芳基-N-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺?；1-C6-烷基氨基磺?；?、芳氨基磺?；㈦s芳基氨基磺?；-芳基-C1-C6-烷基氨基磺?；?、N-雜芳基-C1-C6-烷基氨基磺?；?、雜環(huán)基磺酰基、C1-C6-烷基磺?；⒎蓟?C1-C6-烷基磺?；芜x取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基-C1-C6-烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲?；1-C6-鹵代烷基羰基或C1-C6-烷基羰基；或其中R4和與其相連的環(huán)構(gòu)成萘基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和二苯并呋喃；以及A環(huán)原子A1、A2、A3和A4獨(dú)立地選自碳和氮，其條件為A1、A2、A3和A4中至少兩個(gè)是碳。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中苯并吡喃類(lèi)化合物為取代的苯并吡喃、取代的苯并噻喃、取代的二氫喹啉或取代的二氫二氮雜萘。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中取代的苯并吡喃為6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；(S)-6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-(4-羥基苯甲酰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；或其組合。20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中取代的苯并噻喃為2-三氟甲基-6-[(三氟甲基)巰基]-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；6-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-羧酸；或它們的組合。21.如權(quán)利要求18所述的方法，其中取代的二氫喹啉為6，7-二氟-1，2-二氫-2-三氟甲基-3-喹啉羧酸；6-氯-1，2-二氫-1-甲基-2-三氟甲基-3-喹啉羧酸；(S)-6-氯-1，2-二氫-2-三氟甲基-3-喹啉羧酸；或它們的組合。22.如權(quán)利要求18所述的方法，其中取代的二氫二氮雜萘為6-氯-2-三氟甲基-1，2-二氫[1，8]二氮雜萘-3-羧酸。23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)口服、胃腸道外、局部、直腸或鼻內(nèi)給藥。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中抗生素是利奈唑胺。26.如權(quán)利要求1所述的方法，其中環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥通過(guò)口服、胃腸道外、局部、直腸或鼻內(nèi)給藥。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中環(huán)氧合酶抑制劑是環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑。28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔。29.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，與(b)環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥是同時(shí)給藥的。30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中抗生素是利奈唑胺；環(huán)氧合酶抑制劑是環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔。32.如權(quán)利要求1所述的方法，其中(a)抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，與(b)環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥是相伴給藥的。33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中抗生素是利奈唑胺；環(huán)氧合酶抑制劑是環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔。35.如權(quán)利要求1所述的方法，其中每天至少給予一次(a)抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中抗生素是利奈唑胺；環(huán)氧合酶抑制劑是環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔。38.一種在哺乳動(dòng)物中降低抗生素副作用的方法，其包括(a)給予哺乳動(dòng)物足量的抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)給予哺乳動(dòng)物藥用有效量的環(huán)氧合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中抗生素是利奈唑胺；環(huán)氧合酶抑制劑是環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑。40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔、羅非考昔、或它們的組合。41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔。42.一種組合物，其包含抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及有效量的環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。43.如權(quán)利要求42所述的組合物，其中抗生素是利奈唑胺，環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔、羅非考昔、或它們的組合。44.如權(quán)利要求42所述的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔。45.一種藥盒，其包含容器；裝在容器內(nèi)的抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及裝在容器內(nèi)的有效量的環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物或前藥。46.如權(quán)利要求45所述的藥盒，其中抗生素是利奈唑胺，環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔、羅非考昔或其組合。47.如權(quán)利要求45所述的藥盒，其中環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑是塞來(lái)考昔。全文摘要本發(fā)明提供了治療或預(yù)防細(xì)菌性感染的組合物及方法。所述組合物和方法包括使用抗生素和環(huán)氧合酶抑制劑。文檔編號(hào)A61P31/00GK1826140SQ03802616公開(kāi)日2006年8月30日申請(qǐng)日期2003年1月21日優(yōu)先權(quán)日2003年1月21日發(fā)明者P·尼德萊曼,B·哈夫金申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司