專利名稱：具有活化過氧化物酶體-增殖因子激活的受體α性質(zhì)的丙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療例如冠心病的新的有效的活化PPAR-α的化合物和它們的制備。
盡管有許多成功的治療方法，但冠心病(CHD)仍是一種嚴(yán)重的公共衛(wèi)生難題。用可抑制KMQ-CoA還原酶的抑制素治療，可成功地降低LDL膽固醇血漿濃度和有危險的病人的死亡率；然而說服患有有害的HDL/LDL膽固醇比例或高甘油三酯血癥的病人治療的治療策略迄今為止還不能提供。
目前，氯貝特類(fibrates)是患有這些危險疾病的病人的唯一的治療選擇。它們起過氧化物酶體-增殖因子激活的受體(PPAR)-α的弱激動劑的作用(Nature 1990，347，645-50)。至今已經(jīng)被批準(zhǔn)的氯貝特類的缺點(diǎn)在于它們與受體的相互作用是弱的，需要每日高劑量且導(dǎo)致相當(dāng)?shù)母弊饔谩?br> WO 00/23407描述了用于治療肥胖、動脈粥樣硬化和/或糖尿病的PPAR調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的一個目的是提供可用作PPAR-α調(diào)節(jié)劑的新的化合物。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物， 其中A代表一個鍵或代表-CH2-或-CH2CH2-基團(tuán)，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳氧基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基氨基磺?；趸蚯杌?，或
R1和R2與兩個相鄰碳原子相連，且與這些相鄰碳原子一起形成稠合的環(huán)己烷環(huán)或苯環(huán)，后者任選地被一個(C1-C4)-烷基磺?；谆〈襌3如以上所定義，R4代表氫或(C1-C4)-烷基，R5和R6代表氫或與和它們所相連的碳原子一起形成一個羰基，R7代表氫，(C1-C6)-烷基，苯基或芐基，其中所述芳基本身各可以是被相同的或不同的選自(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，羥基和鹵素的取代基單-到三取代的，R8代表氫，(C6-C10)-芳基或代表(C1-C4)-烷基，該基團(tuán)本身可以被羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基或苯氧基取代，其中苯氧基任選地被三氟甲基一至二取代，或所述基團(tuán)本身可以被(C6-C10)-芳基或具有至多三個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基取代，其中所述的全部芳基和雜芳基本身各可以是被相同的或不同的選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基的取代基單-到三取代的，R9和R10是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素，R11和R12是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫或(C1-C6)烷基或與其所相連的碳原子一起形成(C4-C7)-環(huán)烷基環(huán)，且R13代表氫或代表可以水解的基團(tuán)，該基團(tuán)可被降解成相應(yīng)的羧酸，和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的并具有藥理作用以及可用作藥物或用于制備藥物制劑。
在本發(fā)明的上下文中，R13定義中的可水解的基團(tuán)是指，特別在體內(nèi)，可導(dǎo)致-C(O)OR13基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的羧酸(R13＝氫)的基團(tuán)。這種基團(tuán)例如并優(yōu)選是芐基，(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基，它們各任選地被相同或不同的選自鹵素，羥基，氨基，(C1-C6)-烷氧基，羧基，(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基和(C1-C6)-烷酰氧基的取代基單-或多取代，且特別是(C1-C4)-烷基，該基團(tuán)任選地被相同或不同的選自鹵素，羥基，氨基，(C1-C4)-烷氧基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基氨基和(C1-C4)-烷酰氧基的取代基單-或多取代。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基分別代表具有1到6或1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。例如并優(yōu)選甲基，乙基，正丙基，異丙基和叔丁基。
在本發(fā)明的上下文中，(C6-C10)-芳基代表具有6到10個碳原子的芳基。例如并優(yōu)選是芳基基團(tuán)苯基。
在本發(fā)明的上下文中，(C3-C8)-環(huán)烷基和(C4-C7)-環(huán)烷基分別代表具有3到8或4到7個碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。例如并優(yōu)選環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基代表具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基基團(tuán)。優(yōu)選具有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)。例如并優(yōu)選甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。
在本發(fā)明的上下文中，(C6-C10)-芳氧基代表通過氧原子相連接的具有6到10個碳原子的芳基。例如并優(yōu)選是芳氧基基團(tuán)苯氧基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷氧羰基代表通過羰基相連接的具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基基團(tuán)。優(yōu)選具有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基基團(tuán)。例如并優(yōu)選甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基和叔丁氧羰基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基代表具有一個直鏈或支鏈烷氧羰基取代基的氨基，其中在烷氧基基團(tuán)中具有1到6個碳原子，并且是通過羰基相連接的。優(yōu)選具有1到4個碳原子的烷氧基羰基氨基基團(tuán)。例如并優(yōu)選甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，正丙氧羰基氨基、異丙氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷酰氧基代表具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，該基團(tuán)在1-位帶有一個雙鍵連接的氧原子且在1-位通過一個進(jìn)一步的氧原子相連接。例如并優(yōu)選乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，異丁酰氧基，戊酰氧基，正己酰氧基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)-烷基氨基磺?；硗ㄟ^磺?；噙B接的氨基，且具有一個1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的取代基。優(yōu)選具有1到4個碳原子的烷基氨基磺?；鶊F(tuán)。例如并優(yōu)選甲基氨基磺?；一被酋；被酋；?，異丙基氨基磺?；褪宥』被酋；?。
在本發(fā)明的上下文中，鹵素代表氟，氯，溴和碘。優(yōu)選氯或氟。
在本發(fā)明的上下文中，具有選自S、N和/或O的至多3個雜原子的5或6元雜芳基通常代表通過雜芳香基團(tuán)的環(huán)碳原子，或任選地也通過雜芳香基團(tuán)的環(huán)氮原子相連接的單環(huán)雜芳香基團(tuán)。例如并優(yōu)選呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基。優(yōu)選呋喃基、噻吩基和噁唑基。
根據(jù)取代型式，本發(fā)明的化合物可以以相似的影像和鏡象(對映體)或不相似的影像和鏡象(非對映體)的任何一種立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明既涉及對映體又涉及非對映體，以及它們各自的混合物。外消旋的形式，象非對映體一樣，可用已知的方法分離成立體異構(gòu)體均一的組分。
此外，某些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在。這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，且這樣的化合物同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物還可以以鹽存在。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選生理學(xué)上可接受的鹽。
生理學(xué)上可接受的鹽可以是本發(fā)明的化合物與無機(jī)或有機(jī)酸的鹽。優(yōu)選與無機(jī)酸例如，鹽酸，氫溴酸，磷酸或硫酸的鹽或與含有機(jī)羧酸或磺酸例如，乙酸，丙酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，苯甲酸，或甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸或萘二磺酸的鹽。
生理學(xué)上可接受的鹽還可以是本發(fā)明的化合物與堿的鹽，例如金屬鹽或銨鹽。優(yōu)選的例子是堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)，以及來源于氨或有機(jī)胺例如，乙胺，二-或三乙胺，乙基二異丙基胺，單乙醇胺，二-或三乙醇胺，二環(huán)己基胺，二甲氨基乙醇，二芐基胺，N-甲基嗎啉，二氫松香胺，1-ephenamine，甲基哌啶，精氨酸，賴氨酸，乙二胺或2-苯基乙胺的銨鹽。
本發(fā)明的化合物還可以以它們的溶劑化物的形式存在，特別是以它們的水合物的形式存在。
優(yōu)選通式(I)的化合物，其中A代表一個鍵或代表-CH2-或-CH2CH2-基團(tuán)，
X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基或氰基，R4表氫或(C1-C4)-烷基，R5和R6各自代表氫或與和它們所相連的碳原子一起形成一個羰基，R7代表氫，(C1-C6)-烷基，苯基或芐基，其中所述的芳基本身各可以是被相同的或不同的選自(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，羥基和鹵素的取代基單-到三取代的，R8代表氫，(C6-C10)-芳基或代表(C1-C4)-烷基，該基團(tuán)本身可以任選地被(C6-C10)-芳基或具有至多三個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基取代，其中所述的全部環(huán)系本身各可以是被相同的或不同的選自鹵素，羥基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基的取代基單-到三取代的，R9和R10是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素，R11和R12是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫或(C1-C6)烷基，或與其所相連的碳原子一起形成(C4-C7)-環(huán)烷基環(huán)，且R13代表氫或可以被水解的基團(tuán)，該基團(tuán)可以降解成相應(yīng)的羧酸，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
特別優(yōu)選通式(I)的化合物，其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基團(tuán)，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，氯，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基或氰基，R4代表氫或甲基，R5和R6各自代表氫或與和它們所相連的碳原子一起形成一個羰基，R7代表氫，(C1-C4)-烷基或芐基，
R8代表氫，苯基，芐基或具有至多兩個選自N、O和/或S的雜原子的5-元雜芳基甲基，其中所述的芳香環(huán)系本身各可以是被相同的或不同的選自氯，氟，溴，羥基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基和氨基的取代基單-到三取代的，R9和R10是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基，三氟甲基，氟或氯，R11和R12是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，甲基或乙基，或與其所相連的碳原子一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，且R13代表氫或代表可以被水解的基團(tuán)，該基團(tuán)可以降解成相應(yīng)的羧酸，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
非常特別優(yōu)選通式(I)的化合物，其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基團(tuán)，X代表O，S或CH2，R1代表氫，甲基或甲氧基，R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氟或氯，R4代表氫，R5和R6與和它們所相連的碳原子一起形成一個羰基，R7代表甲基，乙基，正丙基或尤其是代表氫，R8代表苯基，呋喃基甲基或噻吩基甲基，其中所述的環(huán)系本身各可以被相同的或不同的選自甲基和乙基的取代基單-或二取代，R9和R10是相同的或不同的，且各自代表氫或甲基，特別是氫，R11和R12是相同的或不同的，且各自代表氫或甲基，特別是甲基，且R13代表可以被水解的基團(tuán)，該基團(tuán)可以降解成相應(yīng)的羧酸，或特別地代表氫，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
上列的一般的或優(yōu)選的基團(tuán)定義適用于式(I)的終產(chǎn)品，和相應(yīng)地適用于在每種情況下制備所需要的起始原料和中間體。
在各基團(tuán)組合或優(yōu)選的基團(tuán)組合中所給出的單獨(dú)的基團(tuán)定義，獨(dú)立于所給出的相應(yīng)的基團(tuán)組合，也可以被任何其它組合中的基團(tuán)定義所替代。
特別重要的式(I)的化合物，其中R4是氫。
特別重要的式(I)的化合物，其中R5和R6與和它們相連接的碳原子一起形成一個羰基。
特別重要的式(I)的化合物，其中R1代表氫，甲基或甲氧基，且R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表甲基，異丙基，叔丁基，環(huán)己基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氯或氟，特別重要的式(I)的化合物，其中R8代表苯基，呋喃基甲基，噻吩基甲基或噁唑基甲基，其中所述的環(huán)系本身各可以是被甲基單-或二取代的，或代表2-甲氧基乙基。
非常特別重要的為式(Ia)的化合物 其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基團(tuán)，X代表O或S，R1代表氫，甲基或甲氧基，R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表甲基，異丙基，叔丁基，環(huán)己基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氯或氟，且R8代表苯基，呋喃基甲基，噻吩基甲基或噁唑基甲基，其中所述的環(huán)系本身各可以是被甲基單-或二取代的，或代表2-甲氧基乙基。
而且，已發(fā)現(xiàn)了制備本發(fā)明的通式(I)的化合物的方法，其特征在于[A]將通式(II)的化合物 其中A，X，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，且T代表芐基，(C1-C6)-烷基或代表適合于固相合成的聚合載體，首先在(II)中的羧基活化的情況下，與通式(III)的化合物反應(yīng) 其中R1，R2和R3各自如以上所定義，得到通式(Ia)的化合物 其中A，X，T，R1，R2，R3，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，或[B]將通式(IV)的化合物 其中A，X，T，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，在堿的存在下，與通式(V)的化合物反應(yīng)， 其中R1，R2，R3和R7各自如以上所定義，且Q是適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，優(yōu)選溴或碘，同樣地得到了通式(Ia)的化合物，然后將通式(Ia)的化合物任選地根據(jù)已知的酰胺烷基化或酰胺還原方法轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ib)的化合物 其中A，X，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，然后用酸或堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式(Ic)的羧酸 其中A，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，且將這些化合物任選地根據(jù)已知的酯化方法進(jìn)一步通過與通式(VI)的化合物反應(yīng)修飾R13-Z (VI)，其中R13如以上所定義，且Z代表適宜的離去基團(tuán)例如鹵素，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或代表羥基。
本發(fā)明的方法通常在大氣壓下進(jìn)行。然而，也可能在加壓或在減壓下進(jìn)行操作(例如在0.5到5巴的范圍)。
適合于本方法的溶劑是在反應(yīng)條件下不起變化的常規(guī)有機(jī)溶劑。這些溶劑包括醚，例如乙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，或烴類，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或礦物油餾份，或鹵代烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烯，三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，吡啶，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，N，N’-二甲基丙烯脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可使用所述溶劑的混合物。
方法步驟(II)+(III)→(Ia)中優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷和二甲基甲酰胺。方法步驟(IV)+(V)→(Ia)中優(yōu)選的溶劑是二甲基甲酰胺。
本發(fā)明的方法步驟(II)+(III)→(Ia)通常是在0℃到+100℃的溫度范圍進(jìn)行的，優(yōu)選從0℃到+40℃的溫度范圍。本發(fā)明的方法步驟(IV)+(V)→(Ia)通常是在0℃到+120℃的溫度范圍進(jìn)行的，優(yōu)選從+50℃到+100℃的溫度范圍。
在方法步驟(II)+(III)→(Ia)中用于酰胺形成的助劑優(yōu)選通常的縮合劑例如碳二亞胺，例如，N，N’-二乙基-，N，N’-二丙基-，N，N’-二異丙基-，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，或羰基化合物，例如羰二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽，或酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸鹽(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸鹽(TPTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸鹽(HATU)，任選地與另外的助劑聯(lián)合，例如1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺，以及作為堿使用堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉，或有機(jī)堿，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基-嗎啉，N-甲基哌啶或二異丙基乙基胺。特別優(yōu)選EDC、N-甲基嗎啉和1-羥基苯并三唑的組合，EDC、三乙胺和1-羥基苯并三唑的組合，以及HATU和二異丙基乙胺的組合。
對于反應(yīng)(IV)+(V)→(Ia)，適宜的堿為通常的無機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物，例如，氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣或碳酸銫，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機(jī)堿，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基嗎啉，N-甲基-哌啶或二異丙基乙胺。優(yōu)選碳酸氫鈉。
在方法步驟(Ia)或(Ib)→(Ic)中羧酸酯的水解是通過常規(guī)方法通過在惰性溶劑中用堿處理酯進(jìn)行的，將最初形成的鹽通過用酸處理轉(zhuǎn)化為游離的羧酸。在叔丁酯的情況下，優(yōu)選使用酸進(jìn)行水解。
水解羧酸酯的適宜的溶劑為水或通常用于酯解離的有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇，或醚，例如四氫呋喃或二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺，二氯甲烷或二甲基亞砜。也可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選水/四氫呋喃，且在與三氟乙酸反應(yīng)的情況下，優(yōu)選二氯甲烷，而在氯化氫的情況下，優(yōu)選四氫呋喃，乙醚，二氧六環(huán)或水。
適合于水解的堿是通常的無機(jī)堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鋰。
適宜的酸類通常是三氟乙酸，硫酸，氯化氫，溴化氫和乙酸，或它們的混合物，任選地加入水。在叔丁酯的情況下優(yōu)選氯化氫或三氟乙酸，而在甲酯的情況下優(yōu)選鹽酸。
在通過固相合成制備通式(Ia)或(Ib)的化合物和通過羧基連接到聚合載體的情況下，從樹脂上解離以得到通式(Ic)的化合物同樣也是通過以上描述的羧酸酯水解的習(xí)慣方法進(jìn)行的。這里，優(yōu)選使用三氟乙酸。
當(dāng)進(jìn)行水解時，堿或酸通常是以1到100摩爾的量，優(yōu)選1.5到40摩爾的量使用的，以1摩爾酯為基準(zhǔn)。
水解通常是在0℃到+100℃的溫度范圍進(jìn)行的，優(yōu)選從0℃到+50℃。
通式(II)的化合物是新的，且它們可以通過以下方法制備[a]首先將通式(VII)的化合物 其中X，T，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，且B代表鍵或亞甲基基團(tuán)在適宜的還原劑的存在下，與通式(VIII)的化合物反應(yīng)，R14-NH2(VIII)，其中R14[a-1]具有以上所給出的8的定義，或[a-2]代表下式的基團(tuán) 其中R7如以上所定義，且R15代表(C1-C4)-烷基或三甲基甲硅烷基，得到通式(IX)的化合物， 其中B，X，T，R9，R10，R11，R12和R14各自如以上所定義，然后在堿的存在下，使該化合物與通式(X)的化合物反應(yīng)，R16-Y (X)，其中R16在方案[a-1]的情況下代表下式的基團(tuán) 其中R7和R15各自如以上所定義，或，在方案[a-2]的情況下具有以上所給出的R8的含義，且Y代表適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，優(yōu)選溴或碘，得到通式(XI)的化合物， 其中B，X，T，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R15各自如以上所定義，且最后選擇性水解這些化合物中的羧酸酯基-COOR15得到羧酸，或[b]將通式(XII)的化合物 其中A，X，T，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，在適宜的還原劑的存在下，與通式(XIII)的化合物反應(yīng)，R17-CHO(XIII)，其中R17代表氫，(C6-C10)-芳基，具有至多三個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基，或代表(C1-C3)-烷基，該基團(tuán)本身可被羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基或苯氧基取代，其中苯氧基任選被三氟甲基單-或二取代，或所述基團(tuán)可被(C6-C10)-芳基或具有至多三個選自N，O和/或S的5-到6-元雜芳基取代，其中所述的全部芳基和雜芳基環(huán)本身各可以是被選自下面的相同的或不同的取代基單-到三取代的鹵素，羥基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基，得到通式(XIV)的化合物， 其中A，X，T，R9，R10，R11，R12和R17各自如以上所定義，然后在堿的存在下，使該化合物與通式(XV)的化合物反應(yīng)， 其中R7，R15和Y各自如以上所定義，得到通式(XVI)的化合物， 其中A，X，T，R7，R9，R10，R11，R12，R15和R17各自如以上所定義，且最后選擇性水解這些化合物中的羧酸酯基-COOR15成羧酸。
整個方法還可以以固相合成方法進(jìn)行。在這種情況下，通式(VII)或(XII)的化合物是以羧酸酯的形式連接到一個適宜的載體樹脂上，在固相進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)，且最后使目標(biāo)化合物從樹脂上裂解下來。固相合成和樹脂上的連接和解離是通常的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。作為大量的文獻(xiàn)中的一個例子，可參見出版物“Linkers for Solid Phase OrganicSynthesis”，Ian W.James，Tetrahedron 55，4855-4946(1999)。
反應(yīng)(VII)+(VIII)→(IX)或(XII)+(XIII)→(XIV)是在通常的用于還原胺化和在反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑中進(jìn)行的，任選地在酸的存在下進(jìn)行。溶劑包括，例如，水，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二氯甲烷，二氯乙烷，或醇例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇；也可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選甲醇和乙醇，在每種情況下同時加入乙酸。
用于反應(yīng)(VII)+(VIII)→(IX)或(XII)+(XIII)→(XIV)的適宜的還原劑是配合的氫化鋁或硼氫化合物，例如，氫化二異丁基鋁，硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或四丁銨硼氫化物，或在過渡金屬催化劑例如鈀，鉑，銠或蘭尼鎳的存在下催化氫化。優(yōu)選的還原劑是氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉和硼氫化四丁銨。
反應(yīng)(VII)+(VIII)→(IX)或(XII)+(XIII)→(XIV)通常是在0℃到+40℃的溫度范圍進(jìn)行的。
反應(yīng)(IX)+(X)→(XI)或(XIV)+(XV)→(XVI)是在通常的在反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑中進(jìn)行的。優(yōu)選二甲基甲酰胺，四氫呋喃和二氧六環(huán)。
對于反應(yīng)(IX)+(X)→(XI)或(XIV)+(XV)→(XVI)的適宜的堿是在通常的無機(jī)堿的或有機(jī)堿。優(yōu)選三乙胺。
反應(yīng)(IX)+(X)→(XI)或(XIV)+(XV)→(XVI)通常在0℃到+100℃的溫度范圍下進(jìn)行。
反應(yīng)(XI)→(II)或(XVI)→(II)是在通常的用于酯解離的和在反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑中進(jìn)行的。在酯水解的情況下，這些溶劑優(yōu)選四氫呋喃，二氧六環(huán)和醇例如甲醇和乙醇，各是與水的混合物。在解離甲硅烷基酯的情況下，優(yōu)選使用二氧六環(huán)或四氫呋喃。
對于反應(yīng)(XI)→(II)或(XVI)→(II)，在水解的情況下，適宜的堿是通常的無機(jī)堿。優(yōu)選氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化鉀。在解離甲硅烷基酯的情況下，優(yōu)選使用氟化四丁銨。
反應(yīng)(XI)→(II)或(XVI)→(II)通常在從0℃到+100℃的溫度范圍下進(jìn)行。
通式(IV)的化合物相應(yīng)于通式(IX)或(XIV)的化合物，且它們可以如上所述制備。
通式(III)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(X)，(XII)，(XIII)和(XV)的化合物是可商購的、已知的或是可以通過習(xí)慣方法制備的[參見，例如，P.J.Brown等人，J.Med.Chem.42，3785-88(1999)]。
本發(fā)明的式(I)的化合物具有令人驚奇的和有用的藥理學(xué)活性譜且因此可以用作多用途的藥物。特別地，它們適合于治療冠狀動脈心臟病、預(yù)防心肌梗塞和治療冠狀動脈血管成形術(shù)或支架后再狹窄。本發(fā)明的式(I)的化合物優(yōu)選適合于治療動脈硬化和高膽固醇血癥，適合于增加病原性的低HDL水平和降低升高的甘油三酸酯、纖維蛋白原和LDL水平。另外，它們可用于治療肥胖，糖尿病，治療代謝性綜合癥(由于胰島素抵抗力的葡萄糖不耐癥，高胰島素血癥，脂質(zhì)代謝障礙(dyslipidaemia)和高血壓)，肝纖維化和癌癥。
本發(fā)明的化合物的活性可以例如通過實(shí)驗(yàn)部分描述的反式激活試驗(yàn)體外測定。
本發(fā)明的化合物的活性可以例如通過實(shí)驗(yàn)部分描述的試驗(yàn)體內(nèi)測定。
給予通式(I)的化合物的適宜的給藥形式是所有的通常給藥形式，即，口服的，腸胃外的，吸入的，經(jīng)鼻的，舌下的，直腸的或外部的，例如透過皮膚起作用的給藥形式，優(yōu)選口服的或腸胃外的給藥形式。在腸胃外給藥的情況下，特別應(yīng)提及的是靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)和皮下給藥，例如以皮下儲存的形式。非常特別優(yōu)選口服給藥。
這里，活性化合物可以以它們本身或以制劑的形式給藥。適合于口服的制劑特別是片劑，膠囊，小丸，糖衣片，藥丸，顆粒劑，固體和液體氣霧劑，糖漿劑，乳液，懸浮液和溶液。這里，活性化合物必須以可得到治療效果的量存在。通?；钚曰衔锟梢砸?.1到100％(按重量)的濃度存在，特別地以0.5到90重量％，優(yōu)選5到80重量％的濃度存在。特別地，活性化合物的濃度應(yīng)該在0.5-90％(按重量)，即活性化合物應(yīng)該以足夠達(dá)到所述劑量范圍的量存在。
為此，活性化合物可以以一種本身已知的方法轉(zhuǎn)化為通常的制劑。這是使用惰性的無毒的藥學(xué)適宜的載體，助劑，溶劑，賦形劑，乳化劑和/或分散劑進(jìn)行的。
可以提及的助劑是，例如，水，無毒的有機(jī)溶劑，例如，石蠟，植物油(例如芝麻油)，醇(例如乙醇，甘油)，二醇(例如聚乙二醇)，固體載體，例如天然的或合成的研磨礦物質(zhì)(例如滑石粉或硅酸鹽)，糖(例如乳糖)，乳化劑，分散劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)和滑動劑(例如硫酸鎂)。
在口服的情況下，片劑當(dāng)然還可以包含添加劑例如檸檬酸鈉，連同例如淀粉，明膠等等的添加劑。用于口服的含水制劑此外可以包含矯味劑或著色劑。
在口服的情況下，優(yōu)選的給藥劑量為每24小時0.001到5毫克/千克，優(yōu)選0.005到3毫克/千克體重。
以下的實(shí)施例用來說明本發(fā)明。本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。所使用的下面的縮寫代表Ac 乙?；鵅u 丁基TCL薄層色譜法DCI直接化學(xué)電離(在MS中)DCM二氯甲烷DIC二異丙基碳二亞胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜EDCN’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺x HClEI 電子碰撞電離(在MS中)ESI電子噴霧電離(在MS中)Et 乙基sat. 飽和的HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸鹽HOBt 1-羥基-1H-苯并三唑x H2OHPLC 高壓，高效液相色譜LC-MS 與液相色譜結(jié)合的質(zhì)譜Me 甲基MS 質(zhì)譜NMR核磁共振譜法RF 回流Rf 保留指數(shù)(在TLC中)RT 室溫Rt 保留時間(在HPLC中)TBAF 氟化四丁銨TBAI 碘化四丁銨TFA三氟乙酸THF四氫呋喃起始原料I實(shí)施例I-12-甲基丙酸叔丁酯 在冰冷卻下，將73.0克(0.985摩爾)叔丁醇，190克(1.877摩爾)三乙基胺和0.573克(0.0047摩爾)DMAP溶于750毫升二氯甲烷的溶液用溶于150毫升二氯甲烷中的100克(0.939mmol)異丁酰氯溶液處理，然后將混合物攪拌過夜。然后加入500毫升2M鹽酸，將水相用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)相用水、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。蒸餾純化粗產(chǎn)品，得到65.5克(48％)2-甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.11(d，6H)；1.44(s，9H)；2.42(sept.，1H)。實(shí)施例I-23-(4-溴苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 在-78℃下，將34.7毫升(69.4mmol)2M二異丙基胺化鋰溶液慢慢地滴加加入到10.0克(69.34mmol)2-甲基丙酸叔丁基酯(實(shí)施例I-1)的100毫升四氫呋喃溶液中。加入結(jié)束后，將混合物在-78℃下攪拌1小時，然后加入15.76克(63.04mmol)4-溴芐基溴化物的10毫升四氫呋喃溶液，將混合物在-78℃下攪拌1小時。然后將反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?，并倒入?00毫升1N鹽酸中，分離各相，將水相用乙醚提取3次。將合并的有機(jī)相用NaHCO3溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓除去溶劑。用油泵真空蒸餾純化殘余物，得到16.75克(85％)3-(4-溴苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.06(s，6H)；1.38(s，9H)；2.74(s，2H)；7.10(d，2H)；7.47(d，2H)。實(shí)施例I-33-(4-甲?；交?-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 在-75℃下，將13.5毫升(22.98mmol)1.7M叔丁基鋰戊烷溶液慢慢地加入到6.00克(19.16mmol)3-(4-溴苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-2)的80毫升四氫呋喃溶液中，將溫度保持在低于-60℃。將混合物攪拌15分鐘，然后加入1.82克(24.90mmol)N，N-二甲基甲酰胺，并將混合物在-75℃下攪拌另外4小時。將混合物慢慢地溫?zé)岬?20℃，在強(qiáng)烈攪拌下與20毫升水混合，而后溫?zé)岬绞覝?。將水相用乙醚提?x，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉/碳酸鈉干燥，并減壓除去溶劑。用油泵真空蒸餾殘余物，得到2.54克(51％)3-(4-甲?；交?-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝1.16(s，6H)；1.42(s，9H)；2.90(s，2H)；7.32(d，2H)；7.78(d，2H)；9.98(s，1H)。實(shí)施例I-42-(4-甲?；窖趸?-2-甲基丙酸叔丁酯 將24.4克(200mmol)4-羥基苯甲醛的100毫升二甲基甲酰胺溶液用97.75克(300mmol)碳酸銫處理，并在90℃下攪拌1小時。然后滴加加入66.93克(300mmol)2-溴異丁酸叔丁酯的100毫升二甲基甲酰胺溶液，將混合物在90℃下攪拌過夜。減壓蒸出二甲基甲酰胺，然后將殘余物吸收在乙酸乙酯中，用水洗滌二次，用1N氫氧化鈉水溶液洗滌二次并用飽和NaCl溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，并減壓除去溶劑。得到16.6克(31％)2-(4-甲?；窖趸?-2-甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ＝1.40(s，9H)；1.63(s，6H)；6.90(d，2H)；7.78(d，2H)；9.88(s，1H)。實(shí)施例I-53-(4-{[(2-呋喃甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 在室溫下，將1.00克(3∶81mmol)3-(4-甲?；交?-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-3)和0.37克(3.81mmol)糠胺的10毫升二氯乙烷溶液攪拌30分鐘，加入1.21克(5.72mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，然后將混合物在室溫下攪拌22小時。然后加入6毫升飽和NaHC03溶液和10毫升乙酸乙酯，分離各相，將水相用乙酸乙酯提取二次，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，在硅膠上色譜純化(環(huán)己烷→環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1)，得到720毫克(55％)3-(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.42(s，9H)；1.62(寬s，1H)；2.70(s，2H)；3.76(s，2H)；3.80(s，2H)；6.18(d，1H)；6.32(dd，1H)；7.10(d，2H)；7.20(d，2H)；7.35(d，1H).實(shí)施例I-63-[4-(苯氨基甲基)苯基]-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 類似地按照實(shí)施例I-5的方法，將200毫克(0.762mmol)3-(4-甲?；交?-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-3)，71毫克(0.762mmol)苯胺和210毫克(0.991mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉在2毫升二氯乙烷中轉(zhuǎn)變?yōu)?23毫克(86％)3-[4-(苯氨基甲基)苯基]-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.42(s，9H)；2.81(s，2H)；3.98(寬s，1H)；4.29(s，2H)；6.64(d，2H)；6.71(t，1H)；7.12(d，2H)；7.17(t，2H)；7.25(d，2H).實(shí)施例I-72，2-二甲基-3-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)丙酸叔丁酯 按照類似于實(shí)施例I-5的方法，將200毫克(0.762mmol)3-(4-甲?；交?-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-3)，82毫克(0.762mmol)甲苯胺和210毫克(0.991mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉在2毫升二氯乙烷中轉(zhuǎn)變?yōu)?06毫克(76％)2，2-二甲基-3-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}-苯基)丙酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.42(s，9H)；2.23(s，3H)；2.81(s，2H)；3.87(寬s，1H)；4.27(s，2H)；6.57(d，2H)；6.98(d，2H)；7.12(d，2H)；7.25(d，2H).實(shí)施例I-82-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)芐基]氨基}丁酸甲酯 類似于實(shí)施例I-5的方法，將1.20克(4.54mmol)2-(4-甲?；窖趸?-2-甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-4)和0.70克(4.54mmol)DL-2-氨基丁酸甲酯在室溫下與在10毫升二氯乙烷中的0.92克(9.08mmol)三乙胺和1.44克(6.81mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)。加入另外0.9克(4.25mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉和0.35克(2.27mmol)DL-2-氨基丁酸甲酯，將混合物在40℃加熱3小時，得到1.47克(89％)2-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)芐基]氨基}丁酸甲酯。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝0.84(t，3H)；1.38(s，9H)；1.47(s，6H；1.57(dt，2H)；2.29(寬s，1H)；3.08(t，1H)；3.47(d，1H)；3.62(s，3H)；3.65(d，1H；6.73(d，2H)；7.18(d，2H).實(shí)施例I-93-(4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 將600毫克(1.75mmol)3-(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-5)，323毫克(0.87mmol)四正丁基碘化銨和265毫克(2.62mmol)三乙胺的10毫升THF溶液用438毫克(2.62mmol)溴乙酸乙酯處理，并加熱回流過夜。冷卻后，將混合物減壓濃縮，將殘余物吸收在水和乙酸乙酯中，將水相用乙酸乙酯提取二次，并將合并的有機(jī)相用NaCl溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，在硅膠上色譜純化(環(huán)己烷→環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到702毫克(94％)3-(4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.27(t，3H)；1.42(s，9H)；2.80(s，2H)；3.31(s，2H)；3.76(s，2H)；3.84(s，2H)；4.17(q，2H)；6.20(d，1H)；6.32(dd，1H)；7.10(d，2H)；7.25(d，2H)；7.38(d，1H).實(shí)施例I-103-(4-{[N-(2-乙氧基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 類似于實(shí)施例I-9的方法，198毫克(0.583mmol)3-[4-(苯氨基甲基)苯基]-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-6)，108毫克(0.292mmol)四正丁基碘化銨，兩份各89毫克(0.875mmol)三乙胺和三份各146毫克(0.875mmol)溴乙酸乙酯在2毫升四氫呋喃和2毫升二甲基甲酰胺中得到191毫克(77％)3-(4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.25(t，3H)；1.42(s，9H)；2.70(s，2H)；4.05(s，2H)；4.20(q，2H)；4.62(s，2H)；6.69(d，2H)；6.73(t，1H)；7.07-7.25(m，6H).實(shí)施例I-113-(4-{[N-(2-乙氧基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯
類似于實(shí)施例I-9的方法，使181毫克(0.512mmol)2，2-二甲基-3-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-7)，95毫克(0.256mmol)四正丁基碘化銨，兩份各78毫克(0.768mmol)三乙胺和三份各128毫克(0.768mmol)溴乙酸乙酯在2毫升四氫呋喃和2毫升二甲基甲酰胺中得到176毫克(78％)3-(4-{[N-(2-乙氧基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)-氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.11(s，6H)；1.25(t，3H)；1.42(s，9H)；2.22(s，3H)；2.80(s，2H)；4.02(s，2H)；4.19(q，2H)；4.59(s，2H)；6.60(d，2H)；7.00(d，2H)；7.10(d，2H)；7.17(d，2H).實(shí)施例I-12N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-(2-呋喃基甲基)甘氨酸 將785毫克(1.83mmol)3-(4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-9)的15毫升乙醇溶液與5.5毫升(5.5mmol)1N氫氧化鈉水溶液混合，并在80℃下加熱1小時。冷卻后，將混合物減壓濃縮，將殘余物吸收在少量水中，用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)提取液用飽和NaCl溶液洗滌二次，用硫酸鈉干燥，并減壓除去溶劑。得到728毫克(99％)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-(2-呋喃基甲基)甘氨酸。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.06(s，6H)；1.37(s，9H)；2.74(s，2H)；3.24(s，2H)；3.76(s，2H)；3.84(s，2H)；6.32(m，1H)；6.41(m，1H)；7.11(d，2H)；7.26(d，2H)；7.63(d，1H)；12.20(寬s，1H).實(shí)施例I-13N-(4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-苯基甘氨酸 類似于實(shí)施例I-12的方法，175毫克(0.411mmol)3-(4-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-10)和1.23毫升(1.23mmol)1N氫氧化鈉水溶液在3毫升乙醇中，得到162毫克(99％)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-苯基甘氨酸。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.04(s，6H)；1.36(s，9H)；2.73(s，2H)；4.12(s，2H)；4.56(s，2H)；6.56(d，2H)；6.61(t，1H)；7.07(d，2H)；7.11(d，2H)；7.19(d，1H)；12.53(寬s，1H).實(shí)施例I-14N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-(4-甲基苯基)甘氨酸 類似于實(shí)施例I-12的方法，153毫克(0.348mmol)3-(4-{[N-(2-乙氧基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-11)和1.23毫升(1.23mmol)1N氫氧化鈉水溶液在3毫升乙醇中，得到141毫克(99％)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-(4-甲基苯基)甘氨酸。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.04(s，6H)；1.36(s，9H)；2.14(s，3H)；2.72(s，2H)；4.08(s，2H)；4.52(s，2H)；6.48(d，2H)；6.90(d，2H)；7.08(d，2H)；7.18(d，2H)；12.48(寬s，1H).實(shí)施例I-152-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)芐基]氨基}丁酸 類似于實(shí)施例I-12的方法，750毫克(2.05mmol)2-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)芐基]氨基}丁酸甲酯(實(shí)施例I-8)和6.20毫升(6.20mmol)1N氫氧化鈉水溶液在6毫升乙醇中，得到640毫克(89％)2-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)芐基]-氨基}丁酸。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝0.91(t，3H)；1.40(s，9H)；1.51(s，6H)；1.84(m，2H)；3.25(寬s，1H)；3.57(t，1H)；3.99(s，2H)；6.81(d，2H)；7.38(d，2H).實(shí)施例1實(shí)施例1-13-(4-{[(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 在0℃下，將88毫克(0.648mmol)1-羥基-1H-苯并三唑，124毫克(0.648mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽，151毫克(1.494mmol)N-甲基嗎啉和3毫克(0.025mmol)4-二甲基氨基吡啶加入到200毫克(0.498mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-(2-呋喃基甲基)甘氨酸(實(shí)施例I-12)和91毫克(0.747mmol)2，4-二甲基苯胺的8毫升二甲基甲酰胺溶液中，并將溶液在此溫度下攪拌1小時。將混合物在室溫下攪拌9小時，并與10毫升水混合。將水相用乙酸乙酯提取二次，并將合并的有機(jī)相用1N鹽酸、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑。將殘余物在硅膠上色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1→3∶1)，得到228毫克(91％)3-(4-{[(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.10(s，6H)；1.40(s，9H)；2.26(s，3H)；2.28(s，3H)；2.80(s，2H)；3.29(s，2H)；3.71(s，2H)；3.74(s，2H)；6.25(d，1H)；6.32(dd，1H)；6.99(m，2H)；7.11(d，2H)；7.23(d，2H)；7.37(d，1H)；7.84(d，1H)；9.12(寬s，1H).實(shí)施例1-23-(4-{[(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基-甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 類似于實(shí)施例1-1的方法，將200毫克(0.498mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-(2-呋喃基甲基)甘氨酸(實(shí)施例I-12)，113毫克(0.747mmol)4-甲氧基-2，5-二甲基苯胺，88毫克(0.648mmol)1-羥基-1H-苯并三唑，124毫克(0.648mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳二亞胺鹽酸鹽，151毫克(1.494mmol)N-甲基嗎啉和3毫克(0.025mmol)4-二甲基氨基吡啶在8毫升二甲基甲酰胺中轉(zhuǎn)變?yōu)?41毫克(90％)3-(4-{[(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.05(s，6H)；1.35(s，9H)；2.08(s，3H)；2.14(s，3H)；2.75(s，2H)；3.18(s，2H)；3.69(s，2H)；3.74(s，3H)；3.76(s，2H)；6.35(d，1H)；6.41(dd，1H)；6.75(s，1H)；7.11(d，2H)；7.28(d，2H)；7.31(s，1H)；7.61(d，1H)；9.02(寬s，1H).實(shí)施例1-33-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 類似于實(shí)施例1-1的方法，將65毫克(0.164mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-苯基甘氨酸(實(shí)施例I-13)，30毫克(0.245mmol)2，4-二甲基苯胺，29毫克(0.213mmol)1-羥基-1H-苯并三唑，41毫克(0.213mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽，50毫克(0.491mmol)N-甲基嗎啉和0.2毫克(0.002mmol)4-二甲基氨基吡啶在2毫升二甲基甲酰胺中轉(zhuǎn)變?yōu)?5毫克(79％)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.10(s，6H)；1.41(s，9H)；1.90(s，3H)；2.26(s，3H)；2.79(s，2H)；4.09(s，2H)；4.66(s，2H)；6.80-6.95(m，4H)；6.98(d，1H)；7.12(s，4H)；7.27(m，2H)；7.67(d，1H)；8.11寬s，1H).實(shí)施例1-43-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基-氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 類似于實(shí)施例1-1的方法，將65毫克(0.164mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-苯基甘氨酸(實(shí)施例I-13)，37毫克(0.245mmol)4-甲氧基-2，5-二甲基苯胺，29毫克(0.213mmol)1-羥基-1H-苯并三唑，41毫克(0.213mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽，50毫克(0.491mmol)N-甲基嗎啉和0.2毫克(0.002mmol)4-二甲基氨基吡啶在2毫升二甲基甲酰胺中轉(zhuǎn)變?yōu)?8毫克(90％)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基-丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.11(s，6H)；1.42(s，9H)；1.96(s，3H)；2.16(s，3H)；2.80(s，2H)；3.77(s，3H)；4.09(s，2H)；4.67(s，2H)；6.57(s，1H)；6.83(dd，1H)；6.89(d，2H)；7.13(s，4H)；7.24(d，2H)；7.34(m，1H)；7.94(寬s，1H).實(shí)施例1-53-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)-氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 類似于實(shí)施例1-1的方法，將50毫克(0.121mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-(4-甲基苯基)甘氨酸(實(shí)施例I-14)，22毫克(0.182mmol)2，4-二甲基苯胺，21毫克(0.158mmol)1-羥基-1H-苯并三唑，30毫克(0.158mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽，37毫克(0.364mmol)N-甲基嗎啉和0.1毫克(0.001mmol)4-二甲基氨基吡啶在2毫升二甲基甲酰胺中轉(zhuǎn)變?yōu)?0毫克(64％)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10(s，6H)；1.40(s，9H)；1.92(s，3H)；2.27(s，6H)；2.79(s，2H)；4.02(s，2H)；4.58(s，2H)；6.80(d，2H)；6.91(s，1H)；6.98(d，1H)；7.06(d，2H)；7.11(d，2H)；7.13(d，2H)；7.67(d，1H)；8.18(寬s，1H).實(shí)施例1-63-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯 類似于實(shí)施例1-1的方法，將50毫克(0.121mmol)N-[4-(3-叔丁氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)芐基]-N-(4-甲基苯基)甘氨酸(實(shí)施例I-14)，28毫克(0.182mmol)4-甲氧基-2，5-二甲基苯胺，21毫克(0.158mmol)1-羥基-1H-苯并三唑，30毫克(0.158mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽，37毫克(0.364mmol)N-甲基嗎啉和0.1毫克(0.001mmol)4-二甲基氨基吡啶在2毫升二甲基甲酰胺中轉(zhuǎn)變?yōu)?8毫克(88％)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.10(s，6H)；1.41(s，9H)；1.96(s，3H)；2.15(s，3H)；2.26(s，3H)；2.79(s，2H)；3.77(s，3H)；4.02(s，2H)；4.60(s，2H)；6.57(s，1H)；6.80(d，2H)；7.07(d，2H)；7.10(d，2H)；7.13(d，2H)；7.37(s，1H)；8.01(寬s，1H).實(shí)施例1-72-(4-{[(1-{[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)-氨基]甲基}-苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 類似于實(shí)施例1-1的方法，將320毫克(0.90mmol)2-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)芐基]氨基}丁酸(實(shí)施例I-15)，160毫克(1.36mmol)2，4-二甲基苯胺，160毫克(1.18mmol)1-羥基-1H-苯并三唑，230毫克(1.18mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽，270毫克(2.71mmol)N-甲基嗎啉和1毫克(0.01mmol)4-二甲基氨基吡啶在5毫升二甲基甲酰胺中轉(zhuǎn)變?yōu)?90毫克(46％)2-(4-{[(1-{[(2，4-二甲基苯基)-氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.99(t，3H)；1.43(s，9H)；1.56(s，6H)；1.74(m，2H)；2.21(s，3H)；2.28(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.69(d，1H)；3.82(d，1H)；6.83(d，2H)；6.98(s，1H)；7.02(d，1H)；7.18(d，2H)；7.93(d，1H)；9.32(寬s，1H).實(shí)施例1-82-(4-{[(1-{[(4-甲氧基-2，5--二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)-氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 類似于實(shí)施例1-1的方法，將320毫克(0.90mmol)2-{[4-(2-叔丁氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)芐基]氨基}丁酸(實(shí)施例I-15)，210毫克(1.36mmol)4-甲氧基-2，5-二甲基苯胺，160毫克(1.18mmol)1-羥基-1H-苯并三唑，230毫克(1.18mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽，270毫克(2.71mmol)N-甲基嗎啉和1毫克(0.01mmol)4-二甲基氨基吡啶在5毫升二甲基甲酰胺中轉(zhuǎn)變?yōu)?30毫克(30％)2-(4-{[(1-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.99(t，3H)；1.44(s，9H)；1.56(s，6H)；1.74(m，2H)；2.19(s，3H)；2.22(s，3H)；3.22(dd，1H)；3.71(d，1H)；3.80(s，3H)；3.82(d，1H)；6.64(s，1H)；6.83(d，2H)；7.19(d，2H)；7.65(s，1H)；9.13(寬s，1H).實(shí)施例1-93-(4-{[(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸 將192毫克(0.380mmol)3-(4-{[(2-(2，4-二甲基苯基)-氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例1-1)的1毫升二氯甲烷溶液用1毫升三氟乙酸處理，并在室溫下攪拌2小時。然后將混合物減壓濃縮，將殘余物吸收在乙酸乙酯中，并將有機(jī)相用水洗滌二次，用20％濃度的乙酸鈉溶液洗滌一次，用水洗滌一次并用飽和NaCl溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，并減壓除去溶劑。將殘余物在硅膠上色譜純化(二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇20∶1)，得到150毫克(88％)3-(4-{[(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.16(s，6H)；2.26(s，3H)；2.28(s，3H)；2.87(s，2H)；3.30(s，2H)；3.71(s，2H)；3.74(s，2H)；6.26(d，1H)；6.32(dd，1H)；6.99(m，2H)；7.12(d，2H)；7.24(d，2H)；7.37(d，1H)；7.83(d，1H)；9.12(寬s，1H).實(shí)施例1-103-(4-{[(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)-氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸 類似于實(shí)施例1-9的方法，用170毫克(0.318mmol)3-(4-{[(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例1-2)與1毫升三氟乙酸在1毫升二氯甲烷中反應(yīng)，得到133毫克(87％)3-(4-{[(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.04(s，6H)；2.07(s，3H)；2.13(s，3H)；2.76(s，2H)；3.18(s，2H)；3.70(s，2H)；3.74(s，3H)；3.76(s，2H)；6.39(d，2H)；6.87(s，1H)；7.12(d，2H)；7.28(d，2H)；7.30(s，1H)；7.61(s，1H)；9.02(寬s，1H)；12.18(寬s，1H).實(shí)施例1-113-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸 類似于實(shí)施例1-9的方法，用48毫克(0.096mmol)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例1-3)與1毫升三氟乙酸在2毫升二氯甲烷中反應(yīng)，得到36毫克(85％)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基-苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.19(s，6H)；1.90(s，3H)；2.26(s，3H)；2.87(s，2H)；4.08(s，2H)；4.66(s，2H)；6.80-6.95(m，4H)；6.98(d，1H)；7.14(s，4H)；7.27(m，2H)；7.67(d，1H)；8.08(寬s，1H).實(shí)施例1-123-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸 類似于實(shí)施例1-9的方法，用61毫克(0.115mmol)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例1-4)與1毫升三氟乙酸在2毫升二氯甲烷中反應(yīng)，得到46毫克(85％)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-苯基氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.19(s，6H)；1.94(s，3H)；2.15(s，3H)；2.86(s，2H)；3.77(s，3H)；4.08(s，2H)；4.66(s，2H)；6.56(s，1H)；6.83(dd，1H)；6.88(d，2H)；7.13(s，4H)；7.24(d，2H)；7.34(m，1H)；7.93(寬s，1H).實(shí)施例1-133-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸 類似于實(shí)施例1-9的方法，用23毫克(0.049mmol)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例1-5)與1毫升三氟乙酸在2毫升二氯甲烷中反應(yīng)，得到20毫克(91％)3-(4-{[N-(2-(2，4-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]甲基}-苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.17(s，6H)；1.92(s，3H)；2.25(s，6H)；2.86(s，2H)；4.02(s，2H)；4.60(s，2H)；6.79(d，2H)；6.91(s，1H)；6.98(d，1H)；7.06(d，2H)；7.13(s，2H)；7.17(d，2H)；7.68(d，1H)；8.19(寬s，1H).實(shí)施例1-143-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)-氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸 類似于實(shí)施例1-9的方法，40毫克(0.073mmol)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)-氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例1-6)與1毫升三氟乙酸在2毫升二氯甲烷中反應(yīng)，得到33毫克(93％)3-(4-{[N-(2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基-2-氧代)乙基-N-(4-甲基苯基)-氨基]-甲基}苯基)-2，2-二甲基丙酸。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.18(s，6H)；1.96(s，3H)；2.15(s，3H)；2.26(s，3H)；2.86(s，2H)；3.76(s，3H)；4.03(s，2H)；4.61(s，2H)；6.57(s，1H)；6.80(dd，2H)；7.07(d，2H)；7.14(s，4H)；7.36(s，1H)；8.02(寬s，1H).實(shí)施例1-152-(4-{[(1-{[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸 類似于實(shí)施例1-9的方法，用170毫克(0.374mmol)2-(4-{[(1-{[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例1-7)與0.72毫升(9.35mmol)三氟乙酸在3毫升二氯甲烷中反應(yīng)，得到113毫克(72％)2-(4-{[(1-{[(2，4-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.01(t，3H)；1.53(d，6H)；1.95(m，2H)；2.10(s，3H)；2.23(s，3H)；3.67(寬s，1H)；4.02(m，1H)；4.55(m，1H)；6.61(d，2H)；6.82(d，1H)；6.89(s，1H)；7.10(d，2H)；7.11(s，1H)；9.53(寬s，1H).實(shí)施例1-162-(4-{[(1-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸 類似于實(shí)施例1-9的方法，用115毫克(0.237mmol)2-(4-(4-(1-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例1-8)與0.46毫升(5.93mmol)三氟乙酸在3毫升二氨甲烷中反應(yīng)，得到100毫克(93％)2-(4-{[(1-{[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]羰基}丙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(1，3H)；1.55(d，6H)；1.97(m，2H)；2.10(s，6H)；3.75(s，3H)；3.78(m，1H)；4.08(m，2H)；4.50(m，2H)；6.50(s，1H)；6.64(d，2H)；6.94(s，1H)；7.14(d，2H)；7.65(s，1H)；9.38(寬s，1H).起始原料II實(shí)施例II-11，1-二甲基乙基2-[(4-溴苯基)硫基]-2-甲基-丙酸酯將4-溴苯硫酚(100克)和2-溴異丁酸叔丁酯(118克)溶于1L乙醇中，并用29克KOH處理。將混合物在回流下攪拌2小時，冷卻，濾出KBr。濃縮濾液，并將殘余物從正己烷中重結(jié)晶。得到93.6克無色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.48(s，15H)；7.38(m，4H).實(shí)施例II-21，1-二甲基乙基2-[(4-甲酰基苯基)硫基]-2-甲基-丙酸酯將1.0克1，1-二甲基乙基2-[(4-溴苯基)硫基]-2-甲基-丙酸酯溶于20毫升THF中，并用189毫升(3.02mmol，1當(dāng)量)正丁基鋰己烷溶液處理。緊接其后，加入0.46毫升二甲基甲酰胺，將混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時。通過加入1毫升1NHCl將反應(yīng)猝滅，將混合物濃縮，并將殘余物吸收在乙酸乙酯中。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液和用NaCl溶液提取，并干燥(MgSO4)。色譜純化(二氯甲烷)，得到550毫克淺黃色油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.86分鐘([M+H]+＝281)。實(shí)施例II-31，1-二甲基乙基2-[[4-[[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基丙酸酯首先將550毫克1，1-二甲基乙基 2-[(4-甲?；交?硫基]-2-甲基-丙酸酯和381毫克糠胺加入到100毫升甲醇中，并用1毫升冰醋酸處理。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，短暫沸騰后，在0℃下每次少量地與493毫克氰基硼氫化鈉混合。將混合物在室溫下攪拌過夜，而后用1NHCl處理并攪拌30分鐘。然后將混合物用Na2CO3溶液調(diào)制為堿性，并用乙酸乙酯提取二次。洗滌有機(jī)相(用飽和NaCl溶液)，并干燥(MgSO4)。濃縮并色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯10+1)，得到430毫克無色的油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.42(s，15H)；3.79(s，2H)；3.80(s，2H)；6.15(m，1H)；6.28(m，1H)；7.25-7.45(m，5H).實(shí)施例II-41，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]-苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯將5.4克1，1-二甲基乙基2-[[4-[[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯溶于270毫升四氫呋喃中，用2.27克三乙胺和3.74克溴乙酸乙酯和14.85克四正丁基碘化銨處理。將混合物在90℃下攪拌48小時，冷卻，并與水和乙酸乙酯混合。分出有機(jī)相并用飽和NaCl溶液洗滌兩次。干燥混合物(MgSO4)，并濃縮，將殘余物色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯5+1)，得到6.4克無色的油。1H-NMR(CDCl3，200MHz)1.28(t，3H，J＝8.7Hz)；1.40(s，9H)；1.42(s，6H)；3.32(s，2H)；3.78(s，2H)；3.84(s，2H)；4.15(q，J＝8.7Hz)；6.17(m，1H)；6.30(m，1H)；7.25-7.45(m，5H).實(shí)施例II-52-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-1，1-二甲基乙基丙酸酯首先將192毫克1，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]-硫基]-2-甲基-丙酸酯加入到5毫升乙醇中，并用0.4毫升1N NaOH處理。將混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物通過TLC(CH2Cl2/甲醇＝10+1)檢測，而后冷卻并濃縮，并將殘余物溶于少量水中。將混合物用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)相用水洗滌二次，并用飽和NaCl溶液洗滌二次，用MgSO4干燥。濃縮混合物，將其加到硅膠中，用CH2Cl2→CH2Cl2/甲醇50+1→25+1閃式層析純化。得到132毫克無色的油，該油在高真空下固化。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.32(s，9H)；1.39(s，6H)；3.18(s，2H)；3.22(s，2H)；3.23(s，2H)；6.27(m，1H)；6.40(m，1H)；7.34(d，2H，J＝9.0Hz)；7.50(d，2H，J＝9.0Hz)；7.59(m，1H)；12.38(寬s，1H).實(shí)施例II-61，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯將4.0克1，1-二甲基乙基2-[[4-(2-氨乙酸)苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯[(P.J.Brown等人，J.Med.Chem.42，3785-88(1999)]溶于100毫升甲醇中，并用2.6克糠醛處理。加入9.3毫升冰醋酸，混合物暫短地沸騰(10分鐘)。然后將混合物冷卻到0℃，并每次少量地加入4.25克氰基硼氫化鈉。然后將混合物在室溫下攪拌過夜。加入1NHCl直到混合物為酸性，并將混合物攪拌30分鐘。將混合物輕微地濃縮，并用飽和NaHCO3溶液使之為堿性。然后將混合物用乙酸乙酯提取兩次，洗滌提取液(用飽和NaCl溶液)，干燥并濃縮。色譜純化(二氯甲烷/甲醇15+1)，得到2.4克標(biāo)題化合物無色的油。Rf(二氯甲烷/甲醇10+1)＝0.57。實(shí)施例II-71，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯將2.4克1，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯，1.5克溴乙酸乙酯，0.97克三乙胺和7.08克四正丁基碘化銨溶于100毫升四氫呋喃中，并在回流下加熱過夜。加入乙酸乙酯和水，將混合物用水和飽和NaCl溶液提取。濃縮并色譜分離(石油醚/乙酸乙酯10+1)，得到1.38克標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.18(t，3H，J＝7.8Hz)；1 .37(s，15H)；2.77(m 4H)；3.32(s，2H)；3.81(s，2H)；4.06(q，2H，J＝7.8Hz)；6.21(m，1H)；6.34(m，1H)；7.16(d，2H，J＝9.6Hz)；7.32(d，2H，J＝9.6Hz)；7.58(m，1H).實(shí)施例II-81，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]苯基]-硫基)-2-甲基-丙酸酯將1.0克1，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]-乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯用6.5毫升1N NaOH在10毫升乙醇中處理。將混合物在80℃下攪拌1小時，濃縮，溶于水并用1N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取三次，色譜分離(二氯甲烷/甲醇5+1)，得到744毫克無色的油。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.36(s，15H)；2.75(m，4H)；3.20(s，2H)；3.72(s，2H)；6.18(m，1H)；6.88(m，1H)；7.12(d，2H，J＝9.5Hz)；7.32(d，2H，J＝9.5Hz)；7.56(m，1H).實(shí)施例II-91，1-二甲基乙基2-[[4-[[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯首先將7.9克1，1-二甲基乙基2-[(4-甲?；交?硫基]-2-甲基-丙酸酯和4.23克甲氧基乙基胺加入到100毫升甲醇中，并與19毫升乙酸混合。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，短暫沸騰后，在0℃下每次少量地與8.9克氰基硼氫化鈉混合。將混合物在室溫下攪拌過夜，而后與1N HCl混合并攪拌30分鐘。然后將混合物用碳酸鈉溶液調(diào)制為堿性，并用乙酸乙酯提取二次。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。濃縮并色譜純化，得到5.6克(58％)無色的油。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.38(s，δH)，1.42(s，9H)，2.45(m，3H，CH2+NH)，3.37(s，3H)，3.88(s，2H)，7.25-7.52(m，4H).實(shí)施例II-101，1-二甲基乙基2-[[4-[[(2-(5-甲基呋喃甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯首先將8.0克1，1-二甲基乙基2-[(4-甲?；交?硫基]-2-甲基-丙酸酯和6.3克5-甲基-2-呋喃甲胺加入到100毫升甲醇中，并用16毫升乙酸處理。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，短暫沸騰后，在0℃下每次少量地與5.7克氰基硼氫化鈉混合。將混合物在室溫下攪拌過夜，而后與1N HCl混合并攪拌30分鐘。然后將混合物用碳酸鈉溶液調(diào)制為堿性，并用乙酸乙酯提取二次。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。濃縮并色譜純化，得到4.8克(45％)無色的油，該油易于分解，將其在-25℃下儲藏。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.42(s，15H)，1.72(s，1H，NH)，2.28(s，3H)，3.79(s，2H)，3.78 (s，2H)，5.88(m，1H)，6.03(m，1H)，7.28(dd，2 H，J＝11Hz)，7.45(m，2H，J＝11Hz).實(shí)施例II-112-溴-N-(2，4-二甲基苯基)-乙酰胺將117克三乙胺和140克2，4-二甲基苯胺溶于2升二氯甲烷中，并在冰冷卻下，在至高15℃下，于30分鐘之內(nèi)加入233克α-溴乙酰溴的400毫升二氯甲烷溶液。反應(yīng)30分鐘后，抽濾濾出沉淀，將殘余物溶于3L二氯甲烷，并與濾液合并，用2L水和2L飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。將混合物用硫酸鈉干燥，抽濾濾出并濃縮，將殘余物用乙醇重結(jié)晶。得到193克標(biāo)題化合物。實(shí)施例II-122-溴-N-(2，4-二氯苯基)-乙酰胺此化合物按照類似于實(shí)施例II-11的方法由4.2克2，4-二氯苯胺和5.76克溴乙酰溴和2.89克三乙胺在二氯甲烷中制備。得到5.9克(80.4％)標(biāo)題化合物。Rf(二氯甲烷)0.38MS(EI pos.)M+＝283。實(shí)施例2實(shí)施例2-12-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯方法a)將250毫克2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]-苯基]硫基]-2-甲基-1，1-二甲基乙基丙酸酯，89毫克羥基苯并三唑，249毫升三乙胺，82毫克2，4-二甲基苯胺和131毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于5毫升二氯甲烷中。將混合物在室溫下攪拌20小時，并用1N NaOH，1NHCl，水和飽和NaCl溶液提取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯25+1)。得到200毫克粘性油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.87分鐘([M+H]+＝523)。
方法b)將1.5克1，1-二甲基乙基2-[[4-[[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-丙酸酯(實(shí)施例II-3)和1.1克2-溴-N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺(實(shí)施例II-9)溶于20毫升DMF中，并用0.4克碳酸氫鈉處理。將混合物在90℃下加熱過夜，濃縮并色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯10∶1和5∶1)。得到2.1克標(biāo)題化合物。實(shí)施例2-22-[[4-[[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯將250毫克2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]-苯基]硫基]-2-甲基-1，1-二甲基乙基丙酸酯，90毫克羥基苯并三唑，250毫升三乙胺，80毫克2，4，6-三甲基苯胺和130毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于5毫升二氯甲烷中。將混合物在室溫下攪拌20小時，并用1N NaOH，1N HCl，水和飽和NaCl溶液提取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯25+1)。得到210毫克粘性油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝5.32分鐘([M+H]+＝537)。實(shí)施例2-32-[[4-[[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯將250毫克2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-苯基]硫基]-2-甲基-1，1-二甲基乙基丙酸酯，90毫克羥基苯并三唑，250毫升三乙胺，80毫克2，5-二甲基-4-甲氧基苯胺和130毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于5毫升二氯甲烷中。將混合物在室溫下攪拌20小時，并用1N NaOH，1N HCl，水和飽和NaCl溶液提取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯25+1)。得到190毫克粘性油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.90分鐘([M+H]+＝552)。實(shí)施例2-42-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯將250毫克2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]-乙基]-苯基]硫基]-2-甲基-1，1-二甲基乙基丙酸酯，90毫克羥基苯并三唑，250毫升三乙胺，80毫克2-甲基-4-甲氧基苯胺和130毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于5毫升二氯甲烷中。將混合物在室溫下攪拌20小時，并用1N NaOH，1N HCl，水和飽和NaCl溶液提取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯25+1)。得到190毫克粘性油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.69分鐘([M+H]+＝538)。實(shí)施例2-52-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 將90毫克2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷，并與0.1毫升三氟乙酸反應(yīng)。將混合物在室溫下攪拌4小時，而后濃縮并色譜純化(二氯甲烷/甲醇100+1)。得到80毫克標(biāo)題化合物固體泡沫。Rf(二氯甲烷/甲醇10+1)＝0.31H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.34(s，6H，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，3.24(s，2H，CH2)，3.76(s，2H，CH2)，3.78(s，2H，CH2)，6.38-6.40(m，2H，2x呋喃基-H)，6.93-6.95(d，2H，Ar-H)，7.0(s，1H，Ar-H)，7.38-7.51(m，4H，Ar-H)，7.60-7.61(m，1H，呋喃基-H)，9.14(s，1H，NH).MS(ESI pos.)m/z＝467([M+H]+)，m/z＝489([M+Na]+)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.76分鐘([M+H]+＝467)。實(shí)施例2-5a2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸二環(huán)己基銨鹽 將500毫克2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸(實(shí)施例2-5)溶于500毫克乙腈中，并加入194毫克二環(huán)己基胺。加入水，蒸出少許乙腈直到混合物變得混濁，然后將混合物冷凍干燥。得到445毫克粉末。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.76分鐘([M+H]+＝467)。實(shí)施例2-5b2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸鹽酸鹽 將1.20克2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸(實(shí)施例2-5)溶于100毫升乙酸乙酯中，與1N HCl/乙醚混合直到混合物變得混濁。抽濾濾出得到的結(jié)晶，并用干燥的乙醚洗滌。得到1克標(biāo)題化合物。M.p.158℃(從乙醇/乙醚中)。實(shí)施例2-62-[[4-[[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 將210毫克2-[[4-[[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷中，并與1毫升三氟乙酸反應(yīng)。將混合物在室溫下攪拌4小時，而后濃縮并色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯50+1)。得到187毫克標(biāo)題化合物固體泡沫。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.42(s，6H)；2.04(s，6H)；2.23(s，3H)；3.58(寬s，2H)；4.05(s，2H)；4.12(s，2H)；6.55(m，2H)；6.87(s，2H)；7.48(d，2H，J＝9.0Hz)；7.51(d，2H，J＝9.0Hz)；7.72(m，1H)；9.40(寬s，1H).實(shí)施例2-72-[[4-[[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 將190毫克2-[[4-[[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基-甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷，并與1毫升三氟乙酸反應(yīng)。將混合物在室溫下攪拌20小時，而后濃縮并色譜純化(二氯甲烷/甲醇50+1)。得到166毫克標(biāo)題化合物固體泡沫。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.39(s，6H)；2.08(s，3H)；2.11(s，3H)；3.7(s，3H)；4.00(寬s，4H)；6.48(m，1H)；6.51(m，1H)；6.76(s，1H)；7.08(s，1H)；7.48(m，4H)；7.72(m，1H)；9.35，(寬s，1H)；12.65(寬s，1H).實(shí)施例2-82-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 將200毫克2-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基-甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷，并與1毫升三氟乙酸反應(yīng)。將混合物在室溫下攪拌20小時，而后濃縮并色譜純化(二氯甲烷/甲醇50+1)。得到174毫克標(biāo)題化合物固體泡沫。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.38(s，6H)；2.12(s，3H)；3.7(s，3H)；3.80(寬s，2H)；4.00(寬s，2H)；6.45(m，1H)；6.55(m，1H)；6.65(m，1H)；6.78(m，1H)；7.25(m，1H)；7.48(m，4H)；7.71(m，1H)；9.37(寬s，1H)；12.65(寬s，1H).實(shí)施例2-92-[[4-[2-[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯將104毫克1，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯，36毫克羥基苯并三唑，0.1毫升三乙胺，29毫克2，4-二甲苯胺和53毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于5毫升二氯甲烷中。將混合物在室溫下攪拌20小時，并用1N NaOH，1N HCl，水和飽和NaCl溶液提取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯5+1)。得到190毫克粘性油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝5.3分鐘([M+H]+＝537)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)1.38(s，9H)；1.40(s，6H)；2.08(s，3H)；2.28(s，3H)；2.82(m，4H)；3.32(s，2H)；3.78(s，2H)；6.22(m，1H)；6.95(m，1H)；7.00(m，1H)；7.05(d，2H，J＝10.0Hz)；7.35(d，2H，J＝10.0Hz)，包括(m，1H)；7.79(m，1H)；8.95(寬s，1H)；12.60(寬s，1H).實(shí)施例2-102-[[4-[2-[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯將98毫克1，1-二甲基乙基2-[[4-[2-[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]-乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯，33毫克羥基苯并三唑，0.09毫升三乙胺，34毫克2，5-二甲基-4-甲氧基苯胺和49毫克N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于5毫升二氯甲烷中。將混合物在室溫下攪拌20小時，并用1N NaOH，1N HCl，水和飽和NaCl溶液提取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯5+1)。得到48毫克粘性油。TLCRf＝0.65(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10+1)。實(shí)施例2-112-[[4-[2-[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 將38毫克2-[[4-[2-[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷中，并用0.27毫升三氟乙酸處理。將混合物在室溫下攪拌24小時，而后與甲苯共同蒸干并將殘余物色譜分離(二氯甲烷/甲醇10+1)。得到33毫克無色的油。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.38分鐘([M+H]+＝481)。實(shí)施例2-122-[[4-[2-[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 將30毫克2-[[4-[2-[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基-甲基)氨基]乙基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷，并用0.20毫升三氟乙酸處理。將混合物在室溫下攪拌24小時，而后與甲苯共同蒸干并將殘余物色譜分離(二氯甲烷/甲醇10+1)。得到27毫克油，其在暴露于大氣下時變黑。LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.78分鐘([M+H]+＝511)。1H-NMR(DMSO，200MHz)1.35(s，9H)；2.05(s，3H)；2.10(s，3H)；2.82(m，4H)；3.25(s，2H)；3.72(s，3H)；3.82(s，2H)；6.33(m，2H)；6.72(m，1H)；7.15(d，2H，J＝9.8Hz)；7.24(d，2H，J＝9.8Hz)，包括(m，1H)；7.62(m，1H)；8.88(寬s，1H)；12.55(寬s，1H).
可以按類似方式制備下面的示例化合物實(shí)施例2-132-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4-二氯苯基)-氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率343毫克(68％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，6H，2xCH3)，2.19(s，3H，CH3)，3.38(s，2H，CH2)，3.78(s，2H，CH2)，3.83(s，2H，CH2)，4.30(s，br，1H，COOH)，5.85(m，1H，呋喃基-H)，6.16(m，1H，呋喃基-H)，7.18-7.49(m，6H，Ar-H)，8.30(m，1H，Ar-H)，9.68(s，1H，NH).LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.42分鐘([M+H]+＝521)。實(shí)施例2-142-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4，6-三氯苯基)-氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率90毫克(36％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.53(s，6H，2xCH3)，2.29(s，3H，CH3)，3.75(s，2H，CH2)，4.25(s，2H，CH2)，4.28(s，2H，CH2)，5.95(m，1H，呋喃基-H)，6.49(m，1H，呋喃基-H)，7.35(s，2H，Ar-H)，7.38-7.51(m，4H，Ar-H)，9.51(s，1H，NH).LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.05分鐘([M+H]+＝555)。實(shí)施例2-152-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率46毫克(26％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.18分鐘([M+H]+＝494)。實(shí)施例2-162-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4-二甲基苯基)-氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率183毫克(41％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.80分鐘([M+H]+＝481)。實(shí)施例2-172-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基-苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率149毫克(67％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.10分鐘([M+H]+＝511)。實(shí)施例2-182-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(4-氯-2-三氟甲基-苯基)氨基]甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率63毫克(22％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.48分鐘([M+H]+＝555)。實(shí)施例2-192-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(4-甲氧基-2-甲基-苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率24毫克(18％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.59分鐘([M+H]+＝497)。實(shí)施例2-202-[[4-[[[2-[(2，5-二甲基-4-甲氧基-苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率60毫克(60％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.15分鐘([M+H ]+＝475)。實(shí)施例2-212-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4-二(三氟甲基)苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率16毫克(20％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.59分鐘([M+H]+＝589)。實(shí)施例2-222-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2-甲基-4-三氟甲氧基-5-氯苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率89毫克(81％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.36分鐘([M+H ]+＝585)。實(shí)施例2-232-甲基-2-[[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2-三氟甲基-4-三氟甲氧基苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率22毫克(34％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.52分鐘([M+H]+＝605)。實(shí)施例2-242-[[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率26毫克(20％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.05分鐘([M+H]+＝553)。實(shí)施例2-252-[[4-[[[2-[[2，4-二氯苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率61毫克(27％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(s，6H，2xCH3)，2.82(m，2H，CH2)，3.23(s，3H，OMe)，3.32(s，2H，CH2)，3.50(m，2H，CH2)，3.73(s，2H，CH2)，5.28(s，1H，COOH)，7.15-7.48(m，6H，Ar-H)，8.35(m，1H，Ar-H)，9.90(s，1H，NH).LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.76分鐘([M+H]+＝485)。實(shí)施例2-262-[[4-[[[2-[[2，4-二甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率50毫克(75％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，6H，2xCH3)，2.15(s，3H，Me)，2.28(s，3H，Me)，3.34(s，3H，OMe)，3.40(m，2H，CH2)，3.68(m，2H，CH2)，3.83(s，2H，CH2)，4.32(s，2H，CH2)，5.40(s，1H，COOH)，7.00(m，2H，Ar-H)，7.32-7.52(m，7H，Ar-H)，9.00(s，1H，NH).LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.22分鐘([M+H ]+＝445)。實(shí)施例2-272-甲基-2-[[4-[[[(2-噻吩基)甲基][2-氧代-2-[(2-甲基-4-三氟甲氧基-5-氯苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率200毫克(99％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，6H，2xCH3)，2.20(s，3H，Me)，3.61(s，2H，CH2)，4.20(s，2H，CH2)，4.48(s，2H，CH2)，5.60(s，1H，COOH)，7.00(m，2H，Ar-H)，7.02-7.17(m，3H，Ar-H和噻吩基-H)，7.36(m，3H，Ar-H)，7.50(m，2H，Ar-H)，8.00(s，1H，ArH)，8.88(s，1H，NH).LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.40分鐘([M+H]+＝587)。實(shí)施例2-282-甲基-2-[[4-[[[(2-噻吩基)甲基][2-氧代-2-[(2-三氟甲基-4-三氟甲氧基-苯基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率80毫克(98％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝3.56分鐘([M+H]+＝606)。實(shí)施例2-292-甲基-2-[[4-[[[(2-噻吩基)甲基][2-氧代-2-[(2-甲基-4-甲氧基-苯基)-氨基]乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率83毫克(83％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.74分鐘([M+H]+＝498)。實(shí)施例2-302-甲基-2-[[4-[[[(2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(2，4-二甲氧基苯基)氨基]-乙基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率75毫克(60％)LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝4.19分鐘([M+H]+＝499)。實(shí)施例2-312-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理論值的65％1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.51(s，6H)；2.18(s，3H)；3.34(s，3H)；3.37-3.45(m，2H)；3.65-3.75(m，2H)；3.77(s，3H)；3.89(s，2H)；4.34(s，2H)；6.67-6.78(m，2H)；7.35-7.44(m，3H)；7.52(d，2H)；9.05(s，1H).實(shí)施例2-322-[[4-[[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基-甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理論值的89％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，6H)；2.12(s，6H)；2.25(s，3H)；3.35(s，3H)；3.38-3.54(m，2H)；3.65-3.77(m，2H)；3.85-3.94(m，2H)；4.30-4.45(m，2H)；6.87(s，2H)；7.39(d，2H)；7.53(d，2H)；8.82(br s，1H).起始原料III實(shí)施例III-1(4-甲?；窖趸?乙酸叔丁酯 在室溫下，將31.60克(281.48mmol)叔丁醇鉀和52.70克(270.22mmol)溴乙酸叔丁酯加入到27.50克(225.18mmol)4-羥基苯甲醛的200毫升二氧六環(huán)溶液中，并將混合物在沸點(diǎn)下加熱過夜。加入1L水，然后將混合物用乙醚提取，用1N氫氧化鈉溶液，水以及飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑。在硅膠上閃式層析(環(huán)己烷→環(huán)己烷/乙酸乙酯20∶1→10∶1→5∶1)，用戊烷重結(jié)晶后，得到目標(biāo)化合物。收率31％熔點(diǎn)58-60℃。實(shí)施例III-22-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 將24.42克(200mmol)4-羥基苯甲醛溶于250毫升N，N-二甲基甲酰胺，用27.64克(200mmol)碳酸鉀處理。在100℃下，滴加加入53.55克(240mmol)α-溴異丁酸叔丁酯。將混合物再攪拌一個小時，進(jìn)一步加入200mmol碳酸鉀和240mmolα-溴異丁酸叔丁酯，且在100℃下攪拌4小時后，加入1L水。用乙醚萃取后，用1N氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，將殘余物在硅膠上閃式層析純化(環(huán)己烷→環(huán)己烷/乙酸乙酯20∶10∶1→5∶1)，而后減壓干燥。得到無色結(jié)晶形式的目標(biāo)化合物，收率42％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)，1.62(s，6H)，6.91(d，2H)，7.79(d，2H)，9.88(s，1H).MS(ESI)265[M+H]+。
按照類似于實(shí)施例III-2的方法得到下面的化合物實(shí)施例III-32-(4-甲?；窖趸?-2-甲基丁酸乙酯 收率11.71％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.22(t，3H)，1.61(s，3H)，1.90-2.20(m，2H)，4.24(q，2H)，6.90(d，2H)，7.80(d，2H)，9.85(s，1H).MS(ESI251[M+H]+，273[M+Na]+。實(shí)施例III-42-[(3-溴苯基)硫基]-2-甲基丙酸叔丁酯 收率87％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，1.45(s，6H)，7.14-7.28(m，1H)，7.39-7.53(m，2H)，7.67(t，1H).MS(DCI/NH3)348[M+NH4+].實(shí)施例III-52-(3-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 收率35％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.44(s，9H)，1.61(s，6H)，7.14(dd，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.41(t，1H)，7.45-7.52(m，1H).MS(DCI/NH3)282[M+NH4+]。實(shí)施例III-62-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 收率21％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.44(s，9H)，1.56(s，6H)，6.74-6.83(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，7.06-7.11(m，2H).MS(DCI/NH3)332[M+NH4+]。實(shí)施例III-72-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯 收率24％熔點(diǎn)142-143℃。實(shí)施例III-82-[(3-甲酰基苯基)硫基]-2-甲基丙酸叔丁酯 在-78℃下，將30.00克(90.56mmol)實(shí)施例III-4的化合物溶于四氫呋喃并用36.2毫升2.5M正丁基鋰己烷溶液處理。然后加入13.94毫升(181.12mmol)N，N-二甲基甲酰胺。30分鐘后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時。加入30毫升1N鹽酸，蒸出溶劑，將殘余物用乙酸乙酯提取，而后將提取物用飽和碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌，而后用硫酸鎂干燥。在硅膠上閃式層析(二氯甲烷)后，將目標(biāo)化合物通過NP-HPLC純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物，收率10％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，1.46(s，6H)，7.50(t，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.87(d，1H)，7.98-8.05(m，1H)，10.00(s，1H).MS(DCI/NH3)298[M+NH4+].實(shí)施例III-92-{3-[2-(1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)乙烯基]苯氧基}-2-甲基-丙酸叔丁酯 在反應(yīng)釜中，將14.93克(47.37mmol)實(shí)施例III-6的化合物，10.25克(59.21mmol)乙烯基鄰苯二酰亞胺，0.39克(1.27mmol)三鄰甲苯基膦，0.07克(0.32mmol)和21.78克(215.23mmol)三乙胺在130℃下加熱。加入水/甲醇，然后抽濾濾出沉淀，并用環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶。收率66％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)，1.50(s，6H)，6.73(dd，1H)，6.86-6.93(m，1H)，7.16(t，1H)，7.21-7.34(m，2H)，7.43(d，1H)，7.80-8.00(m，4H).MS(DCI/NH3)425[M+NH4+].實(shí)施例III-102-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯氧基}-2-甲基-丙酸叔丁酯 將15.00克(36.81mmol)實(shí)施例III-9的化合物溶于200毫升四氫呋喃中，在大氣壓下在氫氣氛下在2.00克(2.16mmol)Wilkinson’s催化劑的存在下在40毫升乙醇中攪拌過夜。在硅膠上進(jìn)行兩次閃式色譜分離(環(huán)己烷/二氯甲烷10∶1→環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1→5∶1和環(huán)己烷→環(huán)己烷/二氯甲烷→二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物，收率64％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)，1.52(s，6H)，2.85-3.00(m，2H)，3.82-3.95(m，2H)，6.65-6.80(m，2H)，6.88(d，1H)，7.15(t，1H)，7.62-7.76(m，2H)，7.77-7.89(m，2H).MS(ESI)432[M+Na+]，841[2M+Na+].實(shí)施例III-112-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 將18.88克(49.50mnnol)實(shí)施例III-7的化合物溶于25毫升乙醇，并與12.04毫升(247.49mmol)水合肼在沸點(diǎn)下加熱2小時，而后在室溫下攪拌12小時。將沉淀分離出，用乙醇洗滌，并將濾液濃縮，而后用1L乙醚稀釋。將此溶液用1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到無標(biāo)題化合物，收率87％。熔點(diǎn)87-88℃。
按照類似于實(shí)施例III-11的方法得到下面的化合物實(shí)施例III-122-[3-(2-氨基乙基)苯氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯 收率70％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.31(寬s，2H)，1.44(s，9H)，1.56(s，6H)，2.69(t，2H)，2.94(t，2H)，6.64-6.75(m，2H)，6.81(d，1H)，7.15(t，1H).MS(EI)279[M+].實(shí)施例III-132-(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 將20.00克(75.67mmol)實(shí)施例III-2的化合物和7.35克(75.67mmol)2-糠胺在室溫下與24.06克(113.50mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉在350毫升1，2-二氯乙烷中攪拌5小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，然后將殘余物在硅膠上閃式層析純化(環(huán)己烷→環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1)。得到目標(biāo)化合物，收率72％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.61(寬s，1H)，1.44(s，9H)，1.55(s，6H)，3.71(s，2H)，3.77(s，2H)，6.17(d，1H)，6.26-6.36(m，1H)，6.70-6.88(m，2H)，7.18(d，2H)，7.32-7.40(m，1H).MS(ESI)346[M+H]+.實(shí)施例III-142-4-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯氧基}2-甲基丙酸叔丁酯 將4.79克(19.06mmol)實(shí)施例III-11的化合物和1.83克(19.06mmol)糠醛溶于80毫升1，2-二氯乙烷，在6.06克(28.59mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，在室溫下攪拌5小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，然后將殘余物在硅膠上閃式層析(環(huán)己烷→環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1)和通過NP-HPLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)純化。得到目標(biāo)化合物，收率79％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，9H)，1.48(s，6H)，3.80(寬s，1H)，4.26(s，2H)，6.21(d，1H)，6.25-6.35(m，1H)，6.50-6.61(m，2H)，6.72-6.85(m，2H)，7.30-7.39(m，1H).MS(DCI/NH3)332[M+H+]，349[M+NH4+].實(shí)施例III-152-[4-[[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯 首先將18.14克(52.50mmol)實(shí)施例III-13的化合物，11毫升三乙胺和1.10克(2.97mmol)四正丁基碘化銨加入到200毫升四氫呋喃中，并用8.77毫升(78.75mmol)溴乙酸乙酯處理，將混合物在室溫下攪拌1小時并在60℃下攪拌2小時。然后向混合物中加入水和乙酸乙酯，并將混合物用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，除去溶劑后，將殘余物在硅膠上閃式層析純化(環(huán)己烷/二氯甲烷4∶1→環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1→5∶1)。目標(biāo)化合物的收率是定量的。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.26(t，3H)，1.43(s，9H)，1.55(s，6H)，3.30(s，2H)，3.71(s，2H)，3.83(s，2H)，4.15(q，2H)，6.19(d，1H)，6.28-6.34(m，1H)，6.77-6.85(m，2H)，7.22(d，2H)，7.35-7.41(m，1H).MS(ESI)432[M+H]+。實(shí)施例III-162-[4-[[(羧甲基)(2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯 將22.01克(51.00mmol)實(shí)施例III-15的化合物在785毫升乙醇中在6.12克(153.00mmol)氫氧化鈉存在下在80℃下攪拌1小時。蒸出溶劑，加入水，然后用1N鹽酸將混合物酸化，并用乙酸乙酯提取。然后將提取物用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。減少溶劑的量，然后抽濾濾出產(chǎn)物并干燥，得到目標(biāo)化合物，收率74％。熔點(diǎn)152-155℃。實(shí)施例III-172-溴-N-[4-異丙基-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 首先將50克(246.06mmol)4-異丙基-2-(三氟甲基)苯胺和27.39克(270.66mmol)三乙胺加入到1000毫升二氯甲烷中。在0-5℃下，滴加加入溶于200毫升二氯甲烷中的54.63克(270.66mmol)溴乙酰溴。將混合物在室溫下攪拌20小時。然后將反應(yīng)混合物依次用水，1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和水提取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并減壓溶劑。將殘余物色譜純化。用環(huán)己烷/正戊烷重結(jié)晶產(chǎn)物，抽濾濾出，并在40℃下減壓干燥20小時。得到32.45克(理論量的41％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；2.95(sept.，1H)；4.05(s，2H)；7.45(d，1H)；7.49(s，1H)；8.02(d，1H)；8.50(br s，1H).實(shí)施例III-182-溴-N-(4-叔丁基-2-甲基苯基)乙酰胺 首先將5.5克(33.69mmol)4-叔丁基-2-甲基苯胺和3.75克(37.06mmol)三乙胺加入到150毫升二氯甲烷中。在0-5℃下，滴加加入溶于90毫升二氯甲烷中的7.48克(37.06mmol)溴乙酰溴，并形成淺褐色沉淀。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將150毫升乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中，依次用水，1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和水提取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑。將殘余物色譜純化。用乙酸乙酯和正戊烷重結(jié)晶產(chǎn)物，抽濾濾出，并在40℃下減壓干燥。得到6.53克(理論量的68％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.3(s，9H)；2.3(s，3H)；4.06(s，2H)；7.20-7.23(m，1H)；7.25(d，1H)；7.7(d，1H)；8.05(br s，1H).實(shí)施例III-192-溴-N-(4-環(huán)己基-2-甲基苯基)乙酰胺 收率理論量的41.0％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.20-1.50(m，5H)；1.65-1.95(m，5H)；2.28(s，3H)；2.35-2.55(m，1H)；4.07(s，2H)；7.00-7.13(m，2H)；7.69(d，1H)；8.05(brs，1H).實(shí)施例III-202-溴-N-(5，6，7，8-四氫-1-萘基)乙酰胺 收率理論量的95.6％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.70-1.90(m，4H)；2.55-2.70(m，2H)；2.75-2.85(m，2H)；4.08(s，2H)；6.95(d，1H)；7.14(t，1H)；7.69(d，1H)；8.09(br s，1H).實(shí)施例III-212-溴-N-[4-(1-萘氧基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 收率理論量的80.5％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.08(s，2H)；7.01(d，1H)；7.18(dd，1H)；7.30-7.62(m，4H)；7.70(d，1H)；7.85-8.17(m，3H)；8.47(br s，1H).實(shí)施例III-222-溴-N-[5-氯-2-(2-萘氧基)苯基]乙酰胺 收率理論量的77.9％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝3.99(s，2H)；6.88(d，1H)；7.06(dd，1H)；7.21-7.36(m，2H)；7.38-7.57(m，2H)；7.68-7.79(m，1H)；7.80-7.95(m，2H)；8.51(d，1H)；8.85(br s，1H).實(shí)施例III-23N-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙酰胺 收率理論量的28％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.10(s，2H)；7.80-7.91(m，2H)；8.50(d，1H)；8.80(br s，1H).實(shí)施例III-242-溴-N-(2-乙氧基-1-萘基)乙酰胺 收率理論量的24％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(t，3H)；4.10-4.30(m，4H)； 7.26-7.30(d，1H)；7.36(t，1H)；7.50(t，1H)；7.70-7.87(m，3H)；8.07(br s，1H).實(shí)施例III-252-溴-N-{5-[(乙基磺?；?甲基]-1-萘基}乙酰胺 收率理論量的16％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.37(t，3H)；1.54(s，1H)；2.91(q，2H)；4.20(s，2H)；4.72(s，2H)；7.53-7.70(m，3H)；7.90-8.11(m，3H)；8.65(br s，1H).實(shí)施例III-262-溴-N-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺 收率理論量的84.0％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.35(s，3H)；4.08(s，2H)；7.18(s，1H)；8.05-8.20(m，2H).實(shí)施例III-274-甲基-1，3-噁唑-5-甲醛肟 首先將0.50g(4.50mmol)4-甲基-1，3-噁唑-5-甲醛[由相應(yīng)的醇(Chem.Ber.1961，1248)通過Swern氧化作用(Tetrahedron 34，1651(1978))制備]加入到3毫升水中，并用0.66克(9.45mmol)羥胺鹽酸鹽在2毫升水中處理。然后加入0.68克(4.95mmol)碳酸鉀。2小時后，將混合物抽濾過濾，然后將產(chǎn)物用水洗滌并在室溫下干燥。收率0.41克(理論量的72.2％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝2.21(s，3H)；8.20(s，1H)；8.33(s，1H)；11.48(s，1H).實(shí)施例III-28(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)甲胺 首先將4.00g(31.72mmol)4-甲基-1，3-噁唑-5-甲醛肟加入到70毫升乙酸中。在室溫下，以小部分的方式加入47.70克(729.50mmol)鋅粉。在室溫下攪拌混合物2小時，然后抽濾濾出鋅粉，并用50毫升乙酸洗滌兩次。在減壓下，除去濾液中的溶劑。用20％濃度的氫氧化鈉水溶液處理殘余物直到達(dá)到pH值11。在加入期間，沉淀出白色結(jié)晶。將其用乙酸乙酯研制并抽濾濾出。在減壓下，除去合并的濾液中的溶劑，然后將殘余物色譜純化。得到1.34克(理論量的38％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.5(s，2H)；2.15(s，3H)；3.83(s，2H)；7.73(s，1H).實(shí)施例III-291，1-二甲基乙基2-[(4-溴苯基)硫基]-2-乙基-丁酸酯 類似于實(shí)施例II-1由4-溴苯硫酚和1，1-二甲基乙基2-溴-2-乙基-丁酸酯[例如，類似于Liebigs Ann.Chem.725，106-115(1969)；J.Am.Chem.Soc.77 946-947(1955)，并用N-溴代琥珀酰亞胺或溴溴化，例如類似于Tetrahedron Lett.1970，3431；J.Org.Chem.40，3420(1975)的方法制備]進(jìn)行合成。收率理論量的15.9％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.96(t，6H)；1.58-1.74(m，4H)；7.28-7.35(m，2H)；7.39-7.46(m，2H).實(shí)施例III-301，1-二甲基乙基2-乙基-2-[(4-甲?；交?硫基]-丁酸酯 類似于實(shí)施例II-2使用實(shí)施例III-29的化合物為原料進(jìn)行合成。收率理論量的70.4％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.96(t，6H)；1.64-1.87(m，4H)；7.60(d，2H)；7.78(d，2H)；10.1(s，1H).實(shí)施例III-312-乙基-2-[(4-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}苯基)-硫基]丁酸叔丁酯 類似于實(shí)施例III-13使用實(shí)施例III-30的化合物和糠胺為起始原料進(jìn)行合成。收率理論量的83.1％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.93(t，6H)；1.43(s，9H)；1.60-1.75(m，4H)；3.78(s，4H)；6.18(d，1H)；6.28-6.35(m，1H)；7.25(d，2H)；7.35-7.38(m，1H)；7.43(d，2H).實(shí)施例III-322-甲基-2-[4-({[(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-苯氧基]-丙酸叔丁酯 首先將1.25克(4.73mmol)2-(4-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例I-4)和0.64克(5.67mmol)(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)甲胺(實(shí)施例III-28)一起加入到1，2-二氯乙烷中。在室溫下，加入1.50克(7.09mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，而后與飽和碳酸氫鈉溶液混合，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑。將殘余物在硅膠上色譜純化(二氯甲烷/甲醇30∶1)，而后減壓干燥。得到1.104克(理論量的65％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，9H)；1.55(s，6H)；2.11(s，3H)；3.70(s，2H)；3.77(s，2H)；6.70-6.90(m，2H)；7.10-7.20(m，2H)；7.29(s，1H)；7.75(br s，1H).
按照類似于實(shí)施例III-32的方法得到下面的化合物實(shí)施例III-332-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯 收率理論量的92.8％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.44(s，9H)；1.55(s，6H)；2.48(brs，1H)；2.83(t，2H)；3.35(s，3H)；3.54(t，2H)；3.77(s，2H)；6.75-6.86(m，2H)；7.19(d，2H).實(shí)施例III-342-甲基-2-[4-({[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}甲基)-苯氧基]丙酸叔丁酯 收率理論量的55.1％。1H.NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.44(s，9H)；1.55(s，6H)；2.27(s，3H)；3.71(s，4H)；5.83-5.92(m，1H)；6.00-6.08(m，1H)；6.75-6.88(m，2H)；7.12-7.24(m，2H).實(shí)施例III-352-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-硫基]-2-甲基丙酸叔丁酯 將4.00克(14.27mmol)2-[(4-甲?；交?硫基]-2-甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例II-2)和1.07克(14.27mmol)2-甲氧基乙基胺溶于80毫升1，2-二氯乙烷中，在30分鐘后和在10小時后，與4.54克(21.40mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉混合。通過TLC檢測反應(yīng)，然后加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用1N HCl洗滌并用硫酸鎂干燥，然后在蒸餾除去溶劑后，將產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)。收率2.69克(理論量的55.6％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，15H)；2.96(t，2H)；3.37(s，3H)；3.72(t，2H)；4.13(s，2H)；7.52(s，4H).
按照類似于實(shí)施例III-35的方法得到下面的化合物實(shí)施例III-362-甲基-2-{[4-({[(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-苯基]-硫基}丙酸叔丁酯 收率理論量的68.8％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，15H)；2.12(s，3H)；3.77(s，2H)；3.78(s，2H)；7.22-7.33(m，2H)；7.46(d，2H)；7.75(s，1H).實(shí)施例3實(shí)施例3-12-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯 將0.50克(1.25mmol)實(shí)施例III-16的化合物，0.23克(1.88mmol)2，4-二甲基苯胺，0.22克(1.63mmol)1-羥基-1H-苯并三唑，0.31克(1.63mmol)EDCxHCl，0.38克(3.75mmol)4-甲基嗎啉和0.01克(0.08mmol)4-二甲基氨基吡啶在30毫升N，N-二甲基甲酰胺中在0℃下攪拌2小時，而后在室溫下過夜。加入水，然后將混合物用乙酸乙酯提取，并將有機(jī)相用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，而后用硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，并將殘余物在硅膠上閃式層析純化(環(huán)己烷/二氯乙烷2∶1→環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1→4∶1)。用正庚烷重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物，收率78％。熔點(diǎn)90-91℃。實(shí)施例3-22-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)甲基氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基-甲基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯 在0℃下，將0.51克(1.00mmol)實(shí)施例3-1的化合物和0.04克(1.10mmol)氫化鈉攪拌30分鐘，而后與0.07毫升(1.10mmol)碘代甲烷混合，而后與水混合。將混合物用乙酸乙酯提取，并將提取物用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，并將殘余物在硅膠上閃式層析純化(環(huán)己烷/二氯甲烷3∶1→二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯15∶1)。用正戊烷重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物，收率51％。熔點(diǎn)80-81℃。實(shí)施例3-32-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯 在5毫升甲苯中，將0.25克(0.50mmol)實(shí)施例3-1的化合物用0.30毫升2M甲硼烷-甲硫醚的四氫呋喃溶液處理，并將混合物在沸點(diǎn)下加熱2小時。然后將混合物在5毫升2N碳酸鈉溶液存在下攪拌1小時，將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸出溶劑，然后將殘余物使用硅膠閃式層析純化(環(huán)己烷/二氯甲烷3∶1→環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。得到目標(biāo)化合物，收率37％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，1.55(s，6H)，2.15(s，3H)，2.22(s，3H)，2.73-2.87(m，2H)，3.09-3.22(m，2H)；3.57(s，2H)，3.63(s，2H)，6.12-6.19(m，1H)，6.28-6.35(m，1H)，6.47(d，1H)，6.73-6.95(m，4H)，7.20(d，1H)，7.34-7.40(m，1H).MS(ESI)493[M+H]+，985[2M+H]+.實(shí)施例3-42-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 將7.09克(14.00mmol)實(shí)施例3-1的化合物和35毫升三氟乙酸在室溫下在35毫升二氯甲烷中攪拌2小時。蒸出溶劑，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水，20％濃度的乙酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，而后用硫酸鎂干燥。除去溶劑，然后將殘余物在硅膠上閃式層析純化(二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯5∶1→2∶1→1∶1)。得到目標(biāo)化合物，收率82％。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.57(s，6H)，2.24(s，3H)，2.27(s，3H)，3.31(s，2H)，3.67(s，2H)，3.75(s，2H)，6.22-6.36(m，2H)，6.88(d，2H)，6.93-7.03(m，2H)，7.23(d，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.78(d，1H)，8.00(寬s，1H)，9，09(s，1H).MS(ESI)451[M+H]+，901[2M+H]+.
按照類似于實(shí)施例3-4的方法得到下面的化合物實(shí)施例3-52-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)甲基氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率85％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，6H)，1.92(s，3H)，2.24(s，3H)，2.73(q，2H)，3.00(s，3H)，3.30(寬s，1H)，3.63(d，2H)，3.78(d，2H)，6.19(d，1H)，6.30-6.40(m，1H)，6.74(d，2H)，6.80-7.10(m，5H)，7.52-7.57(m，1H).MS(ESI)465[M+H]+，487[M+Na]+.實(shí)施例3-62-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率60％1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.49(s，6H)，2.01(s，3H)，2.12(s，3H)，2.55-2.72(寬m，2H)，2.97-3.20(寬m，2H)，3.46-3.78(m，4H)，4.40(寬s，1H)，6.20-6.50(m，3H)，6.68-6.88(m，4H)，7.12-7.30(m，2H)，7.56-7.68(m，1H)，13.00(寬s，1H).MS(ESI)437[M+H]+，873[2M+H]+.實(shí)施例3-71，1-二甲基乙基2-[4-[[(2-甲氧基乙基)[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 首先將0.533克(1.65mmol)2-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例III-33)加入到6毫升二甲基甲酰胺中。在室溫下，加入0.588克(1.81mmol)2-溴-N-[4-異丙基-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(實(shí)施例III-17)和0.152克(1.81mmol)碳酸氫鈉。將混合物在90℃下保持2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，加入水。將混合物用乙酸乙酯提取一次，并將有機(jī)相用水洗滌三次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并減壓除去溶劑。將殘余物在硅膠上色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)，而后將產(chǎn)物減壓干燥。得到0.885克(理論量的95％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.42(s，9H)；1.55(s，6H)；2.80(t，2H)；2.93(sept.，1H)；3.28(s，3H)；3.30(s，2H)；3.54(t，2H)；3.70(s，2H)；6.80(d，2H)；7.20(d，2H)；7.39(dd，1H)；7.45(d，1H)；8.17(d，1H)；9.65(br s，1H).實(shí)施例3-82-[4-[[(2-甲氧基乙基)[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 首先將0.842克(1.49mmol)實(shí)施例3-7的化合物加入到10毫升二氯甲烷中。在室溫下，加入10毫升三氟乙酸。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮。將殘余物吸收在乙酸乙酯中，并用水，20％％濃度的乙酸鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑。將產(chǎn)物在硅膠上色譜純化(二氯甲烷/甲醇30∶1)，而后減壓干燥。得到0.648克(理論量的85％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.26(d，6H)；1.55(s，6H)；2.81(t，2H)；2.91(sept.，1H)；3.28(s，3H)；3.31(s，2H)；3.55(t，2H)；3.72(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.35-7.49(m，2H)；8.12(d，1H)；9.62(br s，1H).實(shí)施例3-92-[4-[[(2-甲氧基乙基)[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸鹽酸鹽 將0.4克(0.78mmol)實(shí)施例3-7的化合物溶于4毫升乙酸乙酯。在40℃下，首先加入8毫升1N鹽酸(乙醚中)而后加入12毫升乙醚。將混合物在4℃下保持一小時。抽濾濾出沉淀的結(jié)晶，用乙酸乙酯和乙醚的混合物(比例1∶1)洗滌，而后在40℃下減壓干燥20小時。得到0.362克(理論量的84.5％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝1.22(d，6H)；1.55(s，6H)；2.94-3.08(m，1H)；3.28(s，3H)；3.30-3.40(m，2H)；3.60-3.80(m，2H)；4.00-4.20(m，2H)；4.30-4.50(m，2H)；6.86(d，2H)；7.20-7.70(m，5H)；10.25(brs，1H)；13.18(br s，1H).實(shí)施例3-101，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[(4-環(huán)己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 首先將0.303克(0.94mmol)2-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(實(shí)施例III-33)加入到5毫升二甲基甲酰胺中。在室溫下，加入0.319克(1.03mmol)2-溴-N-(4-環(huán)己基-2-甲基苯基)乙酰胺(實(shí)施例III-19)和0.086克(1.03mmol)碳酸氫鈉。將混合物在90℃下攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，加入水。將混合物用乙酸乙酯提取，將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并減壓除去溶劑。將殘余物在硅膠上色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯3∶1)，而后將產(chǎn)物減壓干燥。得到0.464克(理論量的90％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20-1.45(m，14H)；1.50(s，6H)；1.70-1.90(m，5H)；2.25(s，3H)；2.36-2.48(m，1H)；2.80(t，2H)；3.25(s，5H)；3.5(t，2H)；3.69(s，2H)；6.80(d，2H)；6.98-7.06(m，2H)；7.15-7.25(m，2H)；7.85(d，1H)；9.25(br s，1H).實(shí)施例3-112-[4-[[[2-[(4-環(huán)己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯氧基)-2-甲基-丙酸鹽酸鹽 首先將0.398克(0.72mmol)實(shí)施例3-10的化合物加入到5毫升二氯甲烷中。在室溫下，加入5毫升三氟乙酸。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮。將殘余物吸收在乙酸乙酯中，并用水，20％％濃度的乙酸鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑。將產(chǎn)物在硅膠上色譜純化(二氯甲烷/甲醇30∶1)。加熱下將殘余物溶于二氯甲烷，加入1N鹽酸的乙醚液，并滴加加入正庚烷直到混合物變得輕微混濁。抽濾濾出產(chǎn)物，用乙醚洗滌，并在40℃下減壓干燥。得到0.187克(理論量的49％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15-1.47(m，5H)；1.55(s，6H)；1.68-1.90(m，5H)；2.25(s，3H)；2.36-2.49(m，1H)；2.85(t，2H；3.28(s，3H)；3.30(s，2H)；3.52(t，2H)；3.72(s，2H)；6.87(d，2H)；6.99-7.10(m，2H)；7.25(d，2H)；7.80(d，1H)；9.25(br s，1H).
按照類似于實(shí)施例3-7和3-10的方法得到下面的化合物實(shí)施例3-121，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的88％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；2.15(s，3H)；3.30(s，2H)；3.65(s，4H)；5.85(m，1H)；6.12(d，1H)；6.81(m，2H)；7.20(m，2H)；7.25(m，1H)；7.35(s，1H)；8.57(d，1H)；9.85(br s，1H).實(shí)施例III-131，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的80.2％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.41(s，6H)；2.14(s，3H)；2.29(s，3H)；3.32(s，2H)；3.73(s，2H)；3.77(s，2H)；7.13(s，1H)；7.23-7.31(m，2H)；7.49(d，2H)；7.78(s，1H)；8.30(s，1H)；9.05(s，1H).實(shí)施例3-141，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的85.1％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(s，9H)；1.41(s，6H)；2.30(s，3H)；3.31(s，2H)；3.74(s，4H)；6.28(d，1H)；6.31-6.35(m，1H)；7.12(s，1H)；7.27(d，2H)；7.35-7.38(m，1H)；7.48(d，2H)；8.31(s，1H)；9.19(s，1H).實(shí)施例3-151，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-乙基-丁酸酯 收率理論量的73.4％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.95(t，6H)；1.41(s，9H)；1.55-1.78(m，4H)；2.26(s，3H)；2.28(s，3H)；3.30(s，2H)；3.73(s，2H)；3.74(s，2H)；6.20-6.38(m，2H)；6.90-7.08(m，2H)；7.28(d，2H)；7.35-7.50(m，3H)；7.75-7.88(m，1H)；9.05(s，1H).實(shí)施例3-161，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[(4-環(huán)己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的81.9％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.31-1.47(m，18H)；1.70-1.95(m，6H)；2.20-2.31(m，4H)；2.35-2.51(m，1H)；2.82(t，2H)；3.28(s，5H)；3.51(t，2H)；3.77(s，2H)；7.03(d，2H)；7.31(d，2H)；7.46(d，2H)；7.83(d，1H)；9.24(s，1H).實(shí)施例3-171，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基-乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論理的82.9％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(s，12H)；1.40(s，9H)；1.42(s，6H)；2.82(t，2H)；3.29(s，5H)；3.51(t，2H)；3.77(s，2H)；7.13-7.40(m，4H)；7.40-7.53(m，2H)；7.86(d，1H)；9.26(br s，1H).實(shí)施例3-181，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-乙基-丁酸酯 收率理論量的86.8％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.94(t，6H)；1.41(s，9H)；1.55-1.75(m，4H)；2.30(s，3H)；3.31(s，2H)；3.73(s，2H)；3.75(s，2H)；6.24-6.38(m，2H)；7.12(s，1H)；7.26(d，2H)；7.36(d，1H)；7.44(d，2H)；8.31(s，1H)；9.19(s，1H).實(shí)施例3-191，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的57.4％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.41(s，6H)；2.29(s，3H)；2.83(t，2H)；3.27(s，3H)；3.29(s，2H)；3.51(t，2H)；3.77(s，2H)；7.11(s，1H)；7.30(d，2H)；7.46(d，2H)；8.29(s，1H)；9.44(s，1H).實(shí)施例3-201，1-二甲基乙基2-甲基-2-[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-苯基]氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]丙酸酯 收率理論量的94％1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；2.17(s，3H)；2.88(sept.，1H)；3.25(s，2H)；3.15(m，4H)；5.85(m，1H)；6.10(d，1H)；6.81(d，2H)；7.21(d，2H)；7.35(m，1H)；7.43(m，1H)；8.15(d，1H)；9.67(s，1H).實(shí)施例3-211，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[(2-乙氧基-1-萘基)氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的95％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.30(t，3H)；1.43(s，9H)；1.54(s，6H)；2.25(s，3H)；3.44(s，2H)；3.78-3.82(m，4H)；4.15(q，2H)；5.89-5.94(m，1H)；6.15-6.18(m，1H)；6.84(d，2H)；7.20-7.38(m，4H)；7.45(t，1H)；7.65(d，1H)；7.75-7.85(m，2H)；9.05(br s，1H).實(shí)施例3-221，1-二甲基乙基2-甲基-2-[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)甲基][2-氧代-2-[(5，6，7，8-四氫-1-萘基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸酯 收率理論量的91％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；1.70-1.95(m，4H)；2.20(s，3H)；2.65-2.82(m，4H)；3.24(s，2H)；3.67(s，4H)；5.86-5.90(m，1H)；6.10-6.14(d，1H)；6.78-6.93(m，3H)；7.08(t，1H)；7.22(d，2H)；7.89(d，1H)；9.20(br s，1H).實(shí)施例3-231，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基-乙基)氨基]甲基]-苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的87％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(s，9H)；1.53(s，6H)；2.81(t，2H)；3.24(s，3H)；3.29(s，2H)；3.51(t，2H)；3.70(s，2H)；6.80(m，2H)；7.10-7.30(m，3H)；7.38(d，1H)；8.42(d，1H)；9.93(br s，1H).實(shí)施例3-241，1-二甲基乙基2-[4-[[(2-甲氧基乙基)[2-[[4-(1-萘氧基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的95.5％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，9H)；1.55(s，6H)；2.80(t，2H)；3.28(s，3H)；3.30(s，2H)；3.54(t，2H)；3.70(s，2H)；6.80(d，2H)；6.95(d，1H)；7.13-7.25(m，3H)；7.34(d，1H)；7.40(t，1H)；7.47-7.58(m，2H)；7.66(d，1H)；7.89(dd，1H)；8.07-8.21(m，2H)；9.68(br s，1H).實(shí)施例3-251，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[5-[(乙基磺?；?甲基]-1-萘基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的91％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.20-1.37(m，12H)；1.55(s，6H)；2.83-2.94(m，4H)；3.22(s，3H)；3.39(s，2H)；3.55(t，2H)；3.77(s，2H)；4.77(s，2H)；6.81(d，2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.50-7.70(m，3H)；7.91(d，1H)；8.12(d，1H)；8.22(d，1H)；10.18(br s，1H).實(shí)施例3-261，1-二甲基乙基2-甲基-2-[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-苯基]氨基]-2-氧代乙基] [(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸酯 收率理論量的83.5％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；2.10(s，3H)；2.85-3.00(sept.，1H)；3.28(s，2H)；3.66(s，2H)；3.75(s，2H)；6.82(d，2H)；7.20(d，2H)；7.38(dd，1H)；7.40-7.45(m，1H)；7.75(s，1H)；8.14(d，1H)；9.45(br s，1H).實(shí)施例3-271，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的79.5％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；2.11(s，3H)；3.30(s，2H)；3.68(s，2H)；3.76(s，2H)；6.81(d，2H)；7.18(d，2H)；7.70-7.80(m，2H)；7.86(s，1H)；8.56(d，1H)；9.71(br s，1H).實(shí)施例3-281，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基-乙基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的81％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.30(s，9H)；1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；2.38(s，3H)；2.80(t，2H)；3.29(s，5H)；3.50(t，2H)；3.70(s，2H)；6.80(d，2H)；7.15-7.25(m，4H)；7.78(d，1H)；9.30(br s，1H).實(shí)施例3-291，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的80％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(s，9H)；1.55(s，6H)；2.82(t，2H)；3.28(s，3H)；3.33(s，2H)；3.52(t，2H)；3.71(s，2H)；6.80(d，2H)；7.18(d，2H)；7.78(d，1H)；7.84(s，1H)；8.60(d，1H)；9.98(br s，1H).實(shí)施例3-301，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的84％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.55(s，6H)；3.30(s，2H)；3.65(s，2H)；3.75(s，2H)；6.20-6.30(m，1H)；6.30-6.38(m，1H)；6.82(d，2H)；7.18(d，2H)；7.36-7.39(m，1H)；7.75(d，1H)；7.90(s，1H)；8.60(d，1H)；9.82(br s，1H).實(shí)施例3-311，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的92％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.45(s，6H)；3.31(s，2H)；3.74-3.80(m，4H)；6.25(d，1H)；6.30-6.38(m，1H)；7.22-7.40(m，3H)；7.50(d，2H)；7.78(d，1H)；7.90(s，1H)；8.61(d，1H)；9.78(br s，1H).
按照類似于實(shí)施例3-8的方法得到下面的化合物實(shí)施例3-322-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的83.4％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.56(s，6H)；2.15(s，3H)；3.29(s，2H)；3.69(s，2H)；3.71(s，2H)；5.80-5.88(m，1H)；6.13(d，1H)；6.89-6.98(m，2H)；7.20-7.35(m，2H)；7.74(d，1H)；7.86(s，1H)；8.56(d，1H)；9.79(s，1H).實(shí)施例3-332-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的62.8％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，6H)；2.11(s，3H)；2.28(s，3H)；3.35(s，2H)；3.74(s，2H)；3.77(s，2H)；7.11(s，1H)；7.20-7.30(m，2H)；7.49(d，2H)；7.80(s，1H)；8.28(s，1H)；9.04(s，1H).實(shí)施例3-342-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的90.9％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，6H)；2.28(s，3H)；3.32(s，2H)；3.75(s，4H)；6.30(dd，2H)；7.10(s，1H)；7.29(d，2H)；7.36(d，1H)；7.48(d，2H)；8.27(s，1H)；9.16(s，1H).實(shí)施例3-352-[[4-[[[2-[(2，4--二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯基]硫基]-2-乙基-丁酸 收率理論量的96.6％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.97(t，6H)；1.60-1.90(m，4H)；2.25(s，3H)；2.28(s，3H)；3.31(s，2H)；3.73(s，2H)；3.74(s，2H)；6.26(d，1H)；6.29-6.35(m，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.29(d，2H)；7.37(d，1H)；7.46(d，2H)；7.80(d，1H)；9.03(s，1H).實(shí)施例3-362-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-乙基-丁酸 收率理論量的90.9％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.96(t，6H)；1.58-1.87(m，4H)；2.28(s，3H)；3.31(s，2H)；3.73(s，2H)；3.76(s，2H)；6.26(d，1H)；6.30-6.36(m，1H)；7.10(s，1H)；7.27(d，2H)；7.34-7.40(m，1H)；7.45(d，2H)；8.28(s，1H)；9.16(s，1H).實(shí)施例3-372-[[4-[[[2-[[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的83.9％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，6H)；2.27(s，3H)；2.84(t，2H)；3.27(s，3H)；3.31(s，2H)；3.50(t，2H)；3.77(s，2H)；7.10(brs，1H)；7.31(d，2H)；7.48(d，2H)；8.24(s，1H)；9.43(s，1H).實(shí)施例3-382-甲基-2-[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸 收率理論量的91％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.55(s，6H)；2.17(s，3H)；2.91(sept.，1H)；3.28(s，2H)；3.7(s，4H)；5.80-5.90(m，1H)；6.13(d，1H)；6.90(m，2H)；7.17-7.30(m，2H)；7.32-7.47(m，2H)；8.12(d，1H)；9.55(br s，1H).實(shí)施例3-392-[4-[[[2-[(2-乙氧基-1-萘基)氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的64％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25-1.32(t，3H)；1.60(s，3H)；2.25(s，3H)；3.45(s，2H)；3.82(s，4H)；4.15(quart.，2H)；5.94(m，1H)；6.17(d，1H)；6.90-7.00(m，2H)；7.23-7.46(m，5H)；7.60-7.70(m，1H)；7.75-7.80(m，2H)；9.05(br s，1H).實(shí)施例3-402-甲基-2-[4-[[[(5-甲基-2-呋喃基)-甲基][2-氧代-2-[(5，6，7，8-四氫-1-萘基)氨基]乙基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸 收率理論量的76％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(s，6H)；1.75-1.95(m，4H)；2.20(s，3H)；2.36(t，2H)；2.78(t，2H)；3.30(s，2H)；3.69(s，4H)；5.89(m，1H)；6.12(d，1H)；6.83-6.94(m，4H)；7.09(t，1H)；7.20-7.32(m，1H)；7.85(d，1H)；9.15(s，1H).實(shí)施例3-412-[4-[[[2-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的69％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(s，6H)；2.82(t，2H)；3.28(s，3H)；3.00(s，2H)；3.54(t，2H)；3.75(s，2H)；6.90(m，2H)；7.18-7.36(m，3H)；7.39(d，1H)；8.40(d，1H)；9.90(br s，1H).實(shí)施例3-422-[4-[[(2-甲氧基乙基)[2-[[4-(1-萘基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-氨基]-2-氧代乙基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的74％1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.45(s，6H)；2.72(t，2H)；3.18(s，3H)；3.25(s，2H)；3.47(t，2H)；3.68(s，2H)；6.78(d，2H)；7.10(d，1H)；7.21(d，2H)；7.28(dd，1H)；7.40(d，1H)；7.48-7.66(m，3H)；7.80(d，1H)；7.90(d，1H)；8.05(t，2H)；9.60(br s，1H).實(shí)施例3-432-[4-[[[2-[[5-[(乙基磺酰基)甲基]-1-萘基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的40.5％1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)δ＝1.34(t，3H)；1.46(s，6H)；2.83-3.04(m，4H)；3.24(s，3H)；3.37(s，2H)；3.32-3.64(m，2H)；3.78(s，2H)；4.72(s，2H)；6.83(d，2H)；7.31(d，2H)；7.46-7.65(m，3H)；7.90(d，1H)；8.04-8.20(m，2H)；10.10(br s，1H).實(shí)施例3-442-甲基-2-[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸 收率理論量的69％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.58(s，6H)；2.09(s，3H)；2.82-3.04(sept.，1H)；3.30(s，2H)；3.66(s，2H)；3.76(s，2H)；6.90(d，2H)；7.25(d，2H)；7.35-7.48(m，2H)；7.80(s，1H)；8.1](d，1H)；9.40(br s，1H).實(shí)施例3-452-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的76％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.60(s，6H)；2.10(s，3H)；3.32(s，2H)；3.70(s，2H)；3.77(s，2H)；6.90(d，2H)；7.21(d，2H)；7.73-7.90(m，3H)；8.55(d，1H)；9.68(br s，1H).實(shí)施例3-462-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的77％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(s，6H)；2.84(t，2H)；3.25(s，3H)；3.35(s，2H)；3.55(t，2H)；3.75(s，2H)；6.90(d，2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.75(d，1H)；7.88(s，1H)；8.59(d，1H)；9.91(br s，1H).實(shí)施例3-472-[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的91％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.57(s，6H)；3.30(s，2H)；3.70(s，2H)；3.77(s，2H)；6.30(dd，2H)；6.88(d，2H)；7.20-7.35(m，2H)；7.37-7.42(m，1H)；7.75(d，1H)；7.86(s，1H)；8.56(d，1H)；9.80(br s，1H).實(shí)施例3-482-[[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的91％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，6H)；3.32(s，2H)；3.75(s，4H)；6.25(dd，2H)；7.20-7.40(m，3H)；7.50(d，2H)；7.78(d，1H)；7.90(s，1H)；8.59(d，1H)；9.78(br s，1H).
按照類似于實(shí)施例3-9和3-11的方法得到下面的化合物實(shí)施例3-492-[[4-[[[2-[(4-環(huán)己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)-氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸鹽酸鹽 收率理論量的53.3％1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.20-1.48(m，12H)；1.62-1.87(m，5H)；2.14(s，3H)；3.27(s，3H)；3.51(br s，2H)；3.74(br s，2H)；4.12(br s，2H)；4.51(br s，2H)；7.02(d，2H)；7.16-7.30(br s，1H)；7.46-7.68(m，4H)；9.93(br s，1H)；10.36(br s，1H)；12.74(br s，1H).實(shí)施例3-502-[[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸鹽酸鹽 收率理論量的85.3％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(s，9H)；1.56(s，6H)；2.26(s，3H)；2.86(t，2H)；3.29(s，3H)；3.35(s，2H)；3.53(t，2H)；3.74(s，2H)；6.88(d，2H)；7.15-7.26(m，4H)；7.79(d，1H)；9.26(s，1H).實(shí)施例3-512-甲基-2-[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-丙酸鹽酸鹽 收率理論量的99％1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.20(d，6H)；1.50(s，6H)；2.27(br s，3H)；2.96-3.05(sept.，1H)；3.95(br s，2H)；4.31(br s，4H)；6.17(br s，1H)；6.63(br s，1H)；6.85(d，2H)；7.46-7.57(m，5H)；10.23(br s，1H)；10.55(br s，1H)；13.15(br s，1H).實(shí)施例3-522-[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸鹽酸鹽 收率理論量的54％LC-MS470[M+]實(shí)施例3-532-[4-[[[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸鈉鹽 將0.015克(0.03mmol)實(shí)施例3-4的化合物溶于0.5毫升乙醇中，并用0.3毫升1N氫氧化鈉水溶液處理。將反應(yīng)混合物攪拌另外的5分鐘而后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將殘余物吸收在少量甲苯中，并減壓除去溶劑。然后將產(chǎn)物減壓干燥20小時。得到0.015克(理論量的95.5％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.21(s，6H)；2.10-2.20(m，6H)；3.16(s，2H)；3.58-3.64(m，4H)；6.18-6.25(m，2H)；6.73-6.82(m，2H)；7.09-7.35(m，3H)；7.71(d，1H)；9.00(br s，1H).
按照類似于實(shí)施例3-7和3-10的方法得到下面的化合物實(shí)施例3-541，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的61％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.24(d，6H)；1.39(s，9H)；1.42(s，6H)；2.80(t，2H)；2.90-3.1(m，1H)；3.28(s，3H)；3.32(s，2H)；3.53(t，2H)；3.78(s，2H)；7.25-7.50(m，6H)；8.14(d，1H)；9.62(br s，1H).實(shí)施例3-551，1-二甲基乙基2-甲基-2-[[4-[[(2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-苯基]氨基]-2-氧代-乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]-硫基]丙酸酯 收率理論量的66％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.40(s，9H)；1.43(s，6H)；2.10(s，3H)；2.90-3.10(m，1H)；3.29(s，2H)；3.70-3.80(m，4H)；7.30-7.55(m，6H)；7.77(s，1H)；8.13(d，1H)；9.40(br s，1H).實(shí)施例3-561，1-二甲基乙基2-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)-甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的86％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，9H)；1.43(s，9H)；2.13(s，3H)；2.24(s，3H)；3.31(s，2H)；3.70-3.81(m，7H)；6.68-6.80(m，2H)；7.30(d，2H)；7.50(d，2H)；7.67-7.75(m，1H)；7.78(s，1H)；8.80(br s，1H).實(shí)施例3-571，1-二甲基乙基2-[(4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-[(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的84％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)；1.42(s，6H)；2.11(s，3H)；3.32(s，2H)；3.74-3.82(m，4H)；7.29(d，2H)；7.49(d，2H)；7.70-7.85(m，2H)；7.87(s，1H)；8.57(d，1H)；9.67(br s，1H).實(shí)施例3-581，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[(4-環(huán)己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的54.8％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.30-1.46(m，14H)；1.55(s，6H)；1.62-1.94(m，6H)；2.12(s，3H)；2.26(s，3H)；3.29(s，2H)；3.65(s，2H)；3.74(s，2H)；6.82(d，2H)；6.98-7.08(m，2H)；7.18(d，2H)；7.77(s，1H)；7.83(d，1H)；8.96(br s，1H).實(shí)施例3-591，1-二甲基乙基2-[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸酯 收率理論量的64.7％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.29(s，9H)；1.41(s，9H)；1.55(s，6H)；2.12(s，3H)；2.28(s，3H)；3.29(s，2H)；3.65(s，2H)；3.75(s，2H)；6.82(d，2H)；7.10-7.30(m，4H)；7.77(s，1H)；7.85(d，1H)；8.98(br s，1H).實(shí)施例3-602-[[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基](2-甲氧基乙基)氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 首先將0.248克(0.43mmol)實(shí)施例3-54的化合物加入到5毫升二氯甲烷中。在室溫下，加入5毫升三氟乙酸。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，而后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮。將殘余物吸收在乙酸乙酯中，并用水，20％％濃度的乙酸鈉溶液，水和飽和氯化鈉溶液提取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑。將產(chǎn)物在硅膠上色譜純化(二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇30∶1)，而后減壓干燥。得到197毫克(理論量的88％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.49(s，6H)；2.80(t，2H)；2.85-3.00(m，1H)；3.30(s，3H)；3.32(s，2H)；3.49-3.59(m，2H)；3.80(s，2H)；7.24-7.53(m，6H)；8.12(d，1H)；9.58(br s，1H).
按照類似于實(shí)施例3-60的方法得到下面的化合物實(shí)施例3-612-甲基-2-[[4-[[[2-[[4-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-丙酸 收率理論量的81％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(d，6H)；1.50(s，6H)；2.07(s，3H)；2.85-3.00(m，1H)；3.39(s，2H)；3.74-3.78(m，4H)；7.30(d，2H)；7.36-7.53(m，4H)；7.79(s，1H)；8.11(d，1H)；9.39(br s，1H).實(shí)施例3-622-[[4-[[[2-[(2-甲基-4-甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)-甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率；理論量的84％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，6H)；2.08(s，3H)；2.23(s，3H)；3.35(s，2H)；3.70-3.82(m，7H)；6.70-6.80(m，2H)；7.28(d，2H)；7.48(d，2H)；7.63-7.73(m，1H)；7.80(s，1H)；8.81(br s，1H).實(shí)施例3-632-[[4-[[[2-[[2，4-二(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯基]硫基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的76％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(s，6H)；2.09(s，3H)；3.35(s，2H)；3.74-3.80(m，4H)；7.29(d，2H)；7.49(d，2H)；7.75-7.82(m，2H)；7.87(s，1H)；8.56(d，1H)；9.66(br s，1H).實(shí)施例3-642-[4-[[[2-[(4-環(huán)己基-2-甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)-甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率；理論量的80％LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)；Rt＝2.64分鐘([M+H ]+＝534)。實(shí)施例3-652-[4-[[[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2-甲基苯基]氨基]-2-氧代乙基][(4-甲基-5-噁唑基)甲基]氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 收率理論量的80％LC-MS乙腈/30％HCl水溶液/水(梯度)Rt＝2.43分鐘([M+H]+＝508)。實(shí)施例4實(shí)施例4-12-[4-[[[2-[(2，5-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)氨基]甲基]-苯氧基]-2-甲基-丙酸 步驟a)將王氏樹脂(Rapp Polyrnere公司生產(chǎn)，訂單號No.H1011)(48.0克，14.06mmol活性基團(tuán))懸浮在二氯甲烷中。加入2-(4-甲?；窖趸?-2-甲基-丙酸[G.J.Ellymes，C.Glynis，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1993，43-48](8.78克，42.18mmol)，二異丙基碳二亞胺(10.65克，84.35mmol)和DMAP(3.44克，28.12mmol)，然后將混合物在室溫下振搖18小時。然后將混合物過濾，并將樹脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗滌，得到樹脂A。
步驟b)將樹脂A(2.50克，0.72mmol的活性基團(tuán))和2-糠胺(352毫克，3.62mmol)懸浮在20毫升原甲酸三甲酯中。將混合物在室溫下振搖20小時，而后過濾，并將樹脂用DMF洗滌。然后將樹脂懸浮在20毫升DMF中，加入硼氫化四丁銨(559毫克，2.17mmol)和乙酸(0.42毫升，7.25mmol)并將混合物在室溫下振搖7小時。然后將混合物過濾，并將樹脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗滌，得到樹脂B1。
步驟c)樹脂B1(2.5克，0.72mmol的活性基團(tuán))懸浮在40毫升二氧六環(huán)中并用三乙胺(3.03毫升，21.75mmol)和溴乙酸三甲基甲硅烷基酯(2.38毫升，14.5mmol)處理。將混合物在60℃下振搖過夜。然后將混合物過濾，并將樹脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗滌。通過將該樹脂懸浮在25毫升二氧六環(huán)中并用氟化四丁銨溶液(1M THF溶液，1毫升)處理除去甲硅烷基保護(hù)基。將混合物在室溫下?lián)u動1小時，而后過濾。然后將樹脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗滌，得到樹脂C1。
步驟d)將樹脂C1(2.5克，0.72mmol的活性基團(tuán))懸浮在20毫升DMF中并用二異丙基乙胺(656毫克，5.08mmol)，HATU(1.38克，3.63mmol)和2，5-二甲基苯胺(615毫克，5.08mmol)處理。將混合物在室溫下振搖18小時，而后過濾，并將樹脂用二氯甲烷，DMF和甲醇洗滌。然后將樹脂懸浮在二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中。將混合物在室溫下振搖30分鐘，而后過濾并蒸干。得到目標(biāo)化合物，無色薄膜。LC-MSRt＝3.68分鐘；[M+H]+＝451.3(100％)，[M-H]+＝449.3(100％)(方法對稱C18柱(Waters)，流速0.5毫升/分鐘，干燥箱溫度40℃，壓力400巴，梯度t＝0分鐘10％A，90％B；t＝4.0分鐘90％A，10％B；t＝6.0分鐘90％A，10％B；t＝6.1分鐘10％A，90％B；t＝7.5分鐘10％A，90％B。ACH3CN+0.1％HCOOH；BH2O+0.1％HCOOH]。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.4(s，6H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，3.3(s，2H)，3.7(s，2H)，3.8(s，2H)，6.3(d，1H)，6.4(d，1H)，6.8(d，1H)，6.9(d，2H)，7.05(d，1H)，7.2(m，2H)，7.4(s，1H)，7.8(s，1H).實(shí)施例4-22-[4-[[[2-[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-呋喃基甲基)-氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 將實(shí)施例4-1步驟c)的樹脂C1(2.5克，0.72mmol的活性基團(tuán))懸浮在20毫升DMF中，并用二異丙基乙胺(656毫克，5.08mmol)，HATU(1.38克，3.63mmol)和2，5-二甲基-4-甲氧基苯胺(756毫克，5.08mmol)處理。將混合物在室溫下振搖18小時，而后過濾，并將樹脂用二氯甲烷，DMF和甲醇洗滌。然后將樹脂懸浮在二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中。將混合物在室溫下振搖30分鐘，而后過濾并蒸干。得到目標(biāo)化合物，無色薄膜。LC-MSRt＝3.48分鐘；[M+H]+＝481.226(100％)，[M-H]+479.226(100％)[方法對稱C18柱(Waters)，流速0.5毫升/分鐘，干燥箱溫度40℃，壓力400巴，梯度t＝0分鐘10％A，90％B；t＝4.0分鐘90％A，10％B；t＝6.0分鐘90％A，10％B；t＝6.1分鐘10％A，90％B；t＝7.5分鐘10％A，90％B。ACH3CN+0.1％HCOOH；BH2O+0.1％HCOOH]。實(shí)施例4-32-[4-[[[2-[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基](2-噻吩基甲基)-氨基]-甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 步驟a)將實(shí)施例4-1步驟a)中的樹脂A(2.50克，0.72mmol的活性基團(tuán))和2-氨基甲基噻吩(409毫克，3.62mmol)懸浮在20毫升原甲酸三甲酯中。將混合物在室溫下?lián)u動過夜，而后過濾，并將樹脂用DMF洗滌。然后將樹脂懸浮在20毫升DMF中，用硼氫化四丁銨(559毫克，2.17mmol)和乙酸(0.42毫升，7.25mmol)處理并將混合物在室溫下?lián)u動7小時。然后將混合物過濾，并將樹脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗滌，得到樹脂B2。
步驟b)樹脂B2(2.5克，0.72mmol的活性基團(tuán))懸浮在40毫升二氧六環(huán)中，并用三乙胺(3.03毫升，21.75mmol)和溴乙酸三甲基甲硅烷基酯(2.38毫升，14.5mmol)處理。將混合物在60℃下?lián)u動過夜。然后將混合物過濾，并將樹脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗滌。通過將該樹脂懸浮在25毫升二氧六環(huán)中并用氟化四丁銨溶液(1M THF溶液，1毫升)處理除去甲硅烷基保護(hù)基。將混合物在室溫下?lián)u動1小時，而后過濾。然后將樹脂用二氯甲烷、DMF和甲醇洗滌，得到樹脂C2。
步驟c)將樹脂C2(2.5克，0.72mmol的活性基團(tuán))懸浮在20毫升DMF中，并用二異丙基乙胺(656毫克，5.08mmol)，HATU(1.38克，3.63mmol)和2，5-二基-4-甲氧基苯胺(657毫克，5.08mmol)處理。將混合物在室溫下?lián)u動18小時，而后過濾，并將樹脂用二氯甲烷，DMF和甲醇洗滌。然后將樹脂懸浮在二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中。將混合物在室溫下?lián)u動30分鐘，而后過濾并蒸干。得到目標(biāo)化合物，無色薄膜。LC-MSRt＝3.90分鐘；[M+H]+＝497.4(100％)，[M-H]+＝495.4(100％)[方法對稱C18柱(Waters)，流速0.5毫升/分鐘，干燥箱溫度40℃，壓力400巴，梯度t＝0分鐘10％A，90％B；t＝4.0分鐘90％A，10％B；t＝6.0分鐘90％A，10％B；t＝6.1分鐘10％A，90％B；t＝7.5分鐘10％A，9.0％B。ACH3CN+0.1％HCOOH；BH2O+0.1％HCOOH]。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.5(s，6H)，2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，3.3(s，2H)，3.7(s，2H)，3.8(s，3H)，4.0(s，2H)，6.8-7.5(m，9H).
可以按類似方式得到下面的化合物實(shí)施例4-42-[4-[[[2-[(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基][(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]-氨基]甲基]苯氧基]-2-甲基-丙酸 LC-MSRt＝2.76分鐘；[M+H]+＝495(100％)，[M-H]+＝493(100％)[方法對稱C18柱(Waters)，流速0.5毫升/分鐘，干燥箱溫度40℃，壓力400巴，梯度.t＝0分鐘10％A，90％B；t＝4.0分鐘90％A，10％B；t＝6.0分鐘90％A，10％B；t＝6.1分鐘10％A，90％B；t＝7.5分鐘10％A，90％B.ACH3CN+0.1％HCCOH；BH2O+0.1％HCOOH]。實(shí)施例A細(xì)胞反式激活試驗(yàn)試驗(yàn)原理用一種細(xì)胞試驗(yàn)來確定過氧化物酶體-增殖因子激活的受體α(PPAR-α)的激活因子。
由于哺乳動物細(xì)胞包含可以使結(jié)果的明確解釋復(fù)雜化的不同的內(nèi)生核受體，因此使用了其中人的PPARα受體的配體結(jié)合域與酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合域相融合的已被確立的嵌合體體系。得到的GAL4-PPARα嵌合體是共轉(zhuǎn)染的，且可穩(wěn)定地在具有指針構(gòu)造的CHO細(xì)胞中表達(dá)。
克隆GAL4-PPARα表達(dá)構(gòu)造包含PPARα的配體結(jié)合域(氨基酸167-468)，該構(gòu)造被PCR擴(kuò)大，并被克隆到載體pcDNA3.1中。該載體已經(jīng)包含載體pFC2-dbd(Stratagene)的GAL4 DNA結(jié)合域(氨基酸1-147)。而包含胸苷激酶啟動子的GAL4結(jié)合位點(diǎn)上游的五個復(fù)制物的指針構(gòu)造，可在GAL4-PPARα的活化和結(jié)合后來表達(dá)熒光蟲熒光素酶(Photinus pyralis)。
反式激活試驗(yàn)(熒光素酶指針)
將CHO(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞以2X103細(xì)胞/孔的細(xì)胞密度在384孔平皿(Greiner)中種在DMEM/F12培養(yǎng)基(BioWhittaker)中，該培養(yǎng)基中補(bǔ)加有10％胎牛血清，1％青霉素/鏈霉素(GIBCO)。將細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)48小時而后被刺激。為此，將要試驗(yàn)的物質(zhì)吸收在CHO-A-SFM介質(zhì)(GIBCO)中，該介質(zhì)中補(bǔ)加有10％胎牛血清，1％青霉素/鏈霉素(GIBCO)，并加入到細(xì)胞中。在刺激24小時后，用攝像機(jī)測定熒光素酶活性。由所測定的相對光單元對底物濃度的函數(shù)得到S形的刺激作用曲線。用計(jì)算機(jī)程序GraphPad PRISM(3.02版本)計(jì)算EC50值。
在此試驗(yàn)中，本發(fā)明的實(shí)施例3-4，3-6，3-60，1-9，2-7和2-12的化合物顯示出0.04到200nM的EC50值。實(shí)施例B纖維蛋白原的測定為測定對血漿纖維蛋白原濃度的影響，將雄性Wistar鼠用要被檢測的物質(zhì)處理4-9天，通過胃管給藥或通過將物質(zhì)與飼料混合給藥。在末端麻醉下，然后通過心穿刺術(shù)得到含枸櫞酸鹽的血液。用Clauss法[Clauss A.，Acta Haematol 17，237-46(1957)]通過用人纖維蛋白酶原作為標(biāo)準(zhǔn)物測定凝血酶時間來測定血漿纖維蛋白原水平。在某些情況下，用比濁法[Becker U.，Bartl K.，Wahlefeld A.W.，Thrombosis Res.35，475-84(1984)]進(jìn)行平行測定，其中用batroxobin代替凝血酶。實(shí)施例C描述了此試驗(yàn)以發(fā)現(xiàn)可增加由人的ApoA1基因(hApoA1)轉(zhuǎn)染的轉(zhuǎn)基因小鼠血清中的脫輔基蛋白A1(ApoA1)和HDL膽固醇(HDL-C)濃度的藥理學(xué)活性物質(zhì)。
用于在體內(nèi)檢驗(yàn)其HDL-C增加活性的物質(zhì)是通過口服給予雄性轉(zhuǎn)基因hApoA1小鼠的。在開始試驗(yàn)的前一天，將動物隨機(jī)的分成相同數(shù)目的幾組，通常n＝7-10。在整個實(shí)驗(yàn)期間，動物可不限量地飲水和進(jìn)食。將物質(zhì)一天一次口服給藥，給予7天。為此，將試驗(yàn)物質(zhì)溶于比例為1+1+8的Solutol HS 15+乙醇+鹽水(0.9％)的溶液中，或溶于比例為2+8的Solutol HS 15+鹽水(0.9％)的溶液中。將溶解的物質(zhì)以10毫升/千克體重的量用胃管給藥。將以相同的方法只用溶劑(10毫升/千克體重)而不用試驗(yàn)物質(zhì)治療的動物作為對照組。
在物質(zhì)第一次給藥之前，通過眼眶后靜脈叢穿刺取得每個小鼠的血樣，以測定ApoA1，血清膽固醇，HDL-C和血清甘油三酸酯(TG)(零值)。隨后，用胃管將試驗(yàn)物質(zhì)第一次給予動物。在最后給予物質(zhì)(在開始處理后的第8天)后的24小時，從每個動物處通過眼眶后靜脈叢穿刺取得另一個血樣，以測定相同的參數(shù)。將血樣離心，在得到血清后，用EPOS分析儀5060光度計(jì)法測定膽固醇和TG(Eppendorf-Geratebau，Netheler & Hinz GmbH，Hamburg)。用商用酶試驗(yàn)(Boehringer Mannheim，Mannheim)進(jìn)行所述測定。
為測定HDL-C，用在0.2M pH值10的甘氨酸緩沖液中的20％PEG8000沉淀出非HDL-C部份。由上清液，在96孔平皿中用商業(yè)試劑(Ecoline 25，默克公司，Darmstadt)UV-光度計(jì)法(BIO-TEK儀器公司，美國)測定膽固醇。
用Sandwich ELISA方法使用多克隆抗人類ApoA1和單克隆的抗人類ApoA1抗體(Biodesign International，USA)測定人小鼠ApoA1。用結(jié)合了過氧化酶的抗小鼠IGG抗體(KPL，USA)和過氧化酶底物(KPL，USA)進(jìn)行UV-光度法定量分析。
試驗(yàn)物質(zhì)在HDL-C濃度上的效果通過第二個血樣(處理后)的測定值減去第一個血樣(零值)的測定值來測定。測定一組的所有HDL-C值的差的平均值，并與對照組的差的平均值相比較。
在檢查了變量的均一性后，用student’s t-測驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評價。
與對照組相比能以統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著(p＜0.05)的方式使所治療的動物的HDL-C增加至少20％的物質(zhì)，被認(rèn)為是藥理學(xué)有效的。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其中A代表一個鍵或代表-CH2-或-CH2CH2-基團(tuán)，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-環(huán)烷基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳氧基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基氨基磺?；?，硝基或氰基，或R1和R2與兩個相鄰碳原子相連，且與這些相鄰碳原子一起形成稠合的環(huán)己烷環(huán)或苯環(huán)，后者任選地被一個(C1-C4)-烷基磺?；谆〈?，且R3如以上所定義，R4代表氫或(C1-C4)-烷基，R5和R6代表氫或與和它們所相連的碳原子一起形成一個羰基，R7代表氫，(C1-C6)-烷基，苯基或芐基，其中所述芳基本身各可以是被選自下面的相同或不同的取代基單-到三取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，羥基和鹵素，R8代表氫，(C6-C10)-芳基或代表(C1-C4)-烷基，該基團(tuán)本身可以被羥基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基或苯氧基取代，其中苯氧基本身任選地被三氟甲基一至二取代，或所述基團(tuán)本身可以被(C6-C10)-芳基或具有至多三個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基取代，其中所述的全部芳基和雜芳基本身各可以是被選自下面的相同的或不同的取代基單-到三取代的鹵素，羥基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基，R9和R10是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素，R11和R12是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫或(C1-C6)烷基或與其所相連的碳原子一起形成(C4-C7)-環(huán)烷基環(huán)，且R13代表氫或代表可以水解的基團(tuán)，該基團(tuán)可被降解成相應(yīng)的羧酸，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
2.通式(I)的化合物，其中A代表一個鍵或代表-CH2-或-CH2CH2-基團(tuán)，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基或氰基，R4代表氫或(C1-C4)-烷基，R5和R6各自代表氫或與和它們所相連的碳原子一起形成一個羰基，R7代表氫，(C1-C6)-烷基，苯基或芐基，其中所述芳基本身各可以是被選自下面的相同的或不同的取代基單-到三取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，羥基和鹵素，R8代表氫，(C6-C10)-芳基或代表(C1-C4)-烷基，該基團(tuán)本身任選地被(C6-C10)-芳基或具有至多三個選自N，O和/或S的雜原子的5-或6-元雜芳基取代，其中所述的全部環(huán)系本身各可以是被選自下面的相同的或不同的取代基單-到三取代的鹵素，羥基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和氨基，R9和R10是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或鹵素，R11和R12是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫或(C1-C6)烷基，或與其所相連的碳原子一起形成(C4-C7)-環(huán)烷基環(huán)，且R13代表氫或可以被水解的基團(tuán)，該基可被降解成相應(yīng)的羧酸，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(I)的化合物，其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基團(tuán)，X代表O，S或CH2，R1，R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，氮，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基或氰基，R4代表氫或甲基，R5和R6各自代表氫或與和它們所相連的碳原子一起形成一個羰基，R7代表氫，(C1-C4)-烷基或芐基，R8代表氫，苯基，芐基或具有至多兩個選自N、O和/或S的雜原子的5-元雜芳基甲基，其中所述的芳香環(huán)系本身各可以是被選自下面的相同的或不同的取代基單-到三取代的氯，氟，溴，羥基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)-烷氧基，三氟甲基和氨基，R9和R10是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基，三氟甲基，氟或氯，R11和R12是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表氫，甲基或乙基，或與其所相連的碳原子一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，且R13代表氫或代表可以被水解的基團(tuán)，該基團(tuán)可被降解成相應(yīng)的羧酸，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的通式(I)的化合物，其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基團(tuán)，X代表O，S或CH2，R1代表氫，甲基或甲氧基，R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氯或氟，R4代表氫，R5和R6與和它們所相連的碳原子一起形成一個羰基，R7代表甲基，乙基，正丙基或特別是氫，R8代表苯基，呋喃基甲基或噻吩基甲基，其中所述的環(huán)系本身各可以是被選自甲基和乙基的相同的或不同的取代基單-或二取代的，R9和R10是相同的或不同的，且各自代表氫或甲基，特別是氫，R11和R12是相同的或不同的，且各自代表氫或甲基，特別是甲基，且R13代表氫或代表可以被水解的基團(tuán)，該基團(tuán)可被降解成相應(yīng)的羧酸，或特別代表氫，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
5.式(IA)的化合物 其中A代表-CH2-或-CH2CH2-基團(tuán)，X代表O或S，R1代表氫，甲基或甲氧基，R2和R3是相同的或不同的，且各自獨(dú)立地代表甲基，異丙基，叔丁基，環(huán)己基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，氯或氟，且R8代表苯基，呋喃基甲基，噻吩基甲基或噁唑基甲基，其中所述環(huán)系本身各可以是被甲基單-或二取代的，或代表2-甲氧基乙基。
6.權(quán)利要求1到5中定義的式(I)的化合物用于預(yù)防和治療疾病。
7.包括至少一種權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物和惰性的無毒的藥學(xué)適宜的載體，助劑，溶劑，賦形劑，乳化劑和/或分散劑的藥物。
8.權(quán)利要求1到7中定義的式(I)的化合物和藥物在預(yù)防和治療疾病中的用途。
9.權(quán)利要求1到6中定義的式(I)的化合物在制備藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1到6中定義的式(I)的化合物在制備治療動脈硬化的藥物中的用途。
11.預(yù)防和治療疾病的方法，其特征在于使權(quán)利要求1中定義的式(I)的化合物作用于生物體。
12.制備藥物的方法，其特征在于將至少一種權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物用助劑和/或載體轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N給藥形式。
13.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，其特征在于[A]將通式(II)的化合物 其中A，X，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，且T代表芐基，(C1-C6)-烷基或適合于固相合成的聚合載體，首先在(II)中的羧基活化的情況下，與通式(III)的化合物反應(yīng)， 其中R1，R2和R3各自如以上所定義，得到通式(Ia)的化合物 其中A，X，T，R1，R2，R3，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，或[B]將通式(IV)的化合物 其中A，X，T，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，在堿的存在下，與通式(V)的化合物反應(yīng)， 其中R1，R2，R3和R7各自如以上所定義，且Q是適宜的離去基團(tuán)，同樣地得到通式(Ia)的化合物，將通式(Ia)的化合物任選地根據(jù)已知的酰胺烷基化或酰胺還原方法轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ib)的化合物， 其中A，X，T，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，然后用酸或堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式(Ic)的羧酸 其中A，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自如以上所定義，且將這些化合物任選地根據(jù)已知的酯化方法進(jìn)一步通過與通式(VI)的化合物反應(yīng)進(jìn)行修飾，R13-Z(VI)，其中R13如以上所定義，且Z代表適宜的離去基團(tuán)或代表羥基。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，是用于制備治療動脈硬化、增加病理性的低HDL水平和在動脈硬化和/或高膽固醇血癥的情況下減少升高的甘油三酸酯和LDL水平的藥物。
15.權(quán)利要求1中定義的式(I)的化合物作為過氧化物酶體-增殖因子激活的受體的激動劑的用途。
16.通式(II)的化合物 其中A，X，R7，R8，R9，R10，R11和R12如權(quán)利要求1到5所定義，且T代表芐基，(C1-C6)-烷基或適合于固相合成的聚合載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療例如冠心病的活化PPAR－α的通式(I)的化合物，并涉及所述化合物的制備方法，其中R
文檔編號A61P1/16GK1479716SQ01820088
公開日2004年3月3日 申請日期2001年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月5日
發(fā)明者K·烏爾巴恩斯, M·沃爾特林, S·尼科利克, J·佩爾納斯托爾菲, B·辛岑, E·迪特里希－溫根羅斯, H·比肖夫, C·希爾斯-迪特里希, K·盧斯蒂, K 烏爾巴恩斯, し, 乩鏘 溫根羅斯, 亓, 傷雇卸 , 溝, 評, 迪特里希 申請人:拜爾公司