專利名稱：有機化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物和它們作為藥品、特別是用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病的藥品的用途。
一方面，本發(fā)明提供了用于在炎性或阻塞性呼吸道疾病的治療中同時、相繼或分別施用的藥物，所述藥物分別或同時含有(A)游離或可藥用的鹽或溶劑化物形式的式I化合物 和(B)皮質(zhì)類固醇。
另一方面，本發(fā)明提供了治療炎性或阻塞性呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的個體施用治療有效量的以上所定義的(A)和以上所定義的(B)。
另一方面，本發(fā)明提供了包含有效量的以上所定義的(A)和以上所定義的(B)的混合物和任選的至少一種可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了以上所定義的(A)和/或以上所定義的(B)在制備用于在炎性或阻塞性呼吸道疾病的治療中通過同時、相繼或分別施用(A)和(B)來進行聯(lián)合治療的藥物中的用途。
游離的或鹽或溶劑化物形式的式I化合物可按如下方式制備將(R)-8-芐氧基-5-環(huán)氧乙基喹諾酮與5，6-二乙基二氫化茚-2-基胺反應(yīng)生成8-芐氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-1H-喹啉-2-酮，使后者進行脫保護反應(yīng)將芐基置換為氫，然后回收所形成的游離的或鹽或溶劑化物形式的式I化合物?？梢园凑找韵聦嵤├兴龅姆椒ɑ蝾愃频姆椒ㄟM行反應(yīng)。(R)-8-芐氧基-5-環(huán)氧乙基喹諾酮可以按照WO95/25104中所述的方法制備。5，6-二乙基二氫化茚-2-基胺可以通過已知的方法或與其類似的方法例如在以下實施例中所述的方法制備。
式I化合物的可藥用鹽可以是酸加成鹽，包括以下所述酸的鹽無機酸，例如氫鹵酸，如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，硝酸、硫酸、磷酸；有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、1-羥基萘-2-甲酸、3-羥基-萘-2-甲酸、脂肪族羥基酸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸、二元羧酸如富馬酸、馬來酸或琥珀酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。這些鹽可以通過已知的成鹽方法由式I化合物制備?？伤幱玫娜軇┗锿ǔ樗衔?。式I化合物的特別優(yōu)選的形式是馬來酸鹽。
皮質(zhì)類固醇(B)可以是，例如式II的化合物或其1，2-二氫衍生物， 其中R1為任選被鹵素(優(yōu)選氯或氟)、羥基、C1-C4烷氧基、酰氧基或酰硫基取代的C1-C4烷基，或R1為任選被鹵素取代的C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，或R1為五元或六元雜環(huán)基硫基，R2為酰氧基并且R3為氫或C1-C4烷基，或者R2和R3合在一起表示式III的基團 其中R4為C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，R5為氫或C1-C4烷基，并且X1和X2各自獨立地為氫、氯或氟。
這里所使用的術(shù)語“C1-C4烷基”可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
這里所使用的術(shù)語“C1-C4烷氧基”可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
這里所使用的術(shù)語“C1-C4烷硫基”可以是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。
當(dāng)R1是酰氧基取代的C1-C4烷基時，酰氧基可以是例如C1-C20烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、正丙酰氧基、異丙酰氧基或十六酰氧基)或C3-C6環(huán)烷基羰基氧基(例如環(huán)己基羰基氧基)。當(dāng)R1是酰硫基取代的C1-C4烷基時，酰硫基可以是例如C1-C4烷基羰基硫基如乙酰硫基或正丙酰硫基。當(dāng)R1是五元或六元雜環(huán)基硫基時，雜環(huán)基可以是氧雜環(huán)基例如呋喃基。
當(dāng)R2是酰氧基時，其可以是例如C1-C4烷基羰基氧基(如乙酰氧基、正丙酰氧基或正丁酰氧基)、C3-C6環(huán)烷基羰基氧基(如環(huán)丙基羰基氧基)或五元或六元雜環(huán)基羰基氧基如呋喃甲酰氧基。
當(dāng)R3是C1-C4烷基時，其可以為α或β構(gòu)象，更通常為α構(gòu)象。
當(dāng)R2和R3合在一起表示式III的基團時，R4作為C3-C6環(huán)烷基可以是例如環(huán)己基。
式I的皮質(zhì)類固醇和它們的1，2-二氫衍生物包括倍氯米松雙丙酸酯、布地萘德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米他松、環(huán)索萘德、曲安奈德、氟尼縮松、棕櫚酸羅氟萘德(rofleponide palmitate)、丙酸布替可特和醋丁艾可米松。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案中，皮質(zhì)類固醇(B)為布地萘德、丙酸氟替卡松或糠酸莫米他松。
施用以上所述的藥物或藥物組合物(即施用單獨或混合物形式的(A)和(B))優(yōu)選通過吸入方式來進行，即(A)和(B)或它們的混合物為可吸入的形式。可吸入形式的藥物(即可吸入形式的(A)和/或(B))可以是例如可霧化的組合物，例如在拋射劑中包含活性成分(即單獨或混合的(A)和(B))的溶液或分散體形式的氣霧劑；或包含活性成分在水性、有機或水性/有機介質(zhì)中的溶液或分散體的可霧化的組合物。例如，可吸入形式的藥物可以是包含(A)和(B)的混合物在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑，或是含有(A)在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑和含有(B)在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑的組合。在另一個例子中，可吸入的形式是包含(A)和(B)在水性、有機或水性/有機介質(zhì)中的分散體的可霧化的組合物，或包含(A)在這種介質(zhì)中的分散體和(B)在這種介質(zhì)中的分散體的組合的可霧化的組合物。
適合用作可吸入形式的藥物的氣霧劑組合物可以包含活性成分在拋射劑中的溶液或分散體，所述拋射劑可選自任何一種本領(lǐng)域已知的拋射劑。適宜的拋射劑包括烴類(如正丙烷、正丁烷或異丁烷或兩種或多種這些烴類的混合物)和鹵代烴類(例如氯和/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷，如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟甲烷(CFC11)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(CFC114)或特別地1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)或兩種或多種這些鹵代烴的混合物)。當(dāng)活性成分以在拋射劑中的懸浮液形式存在時，即當(dāng)活性成分以分散在拋射劑中的微粒形式存在時，氣霧劑組合物還可以含有潤滑劑和表面活性劑，所述潤滑劑和表面活性劑可以選自那些本領(lǐng)域已知的潤滑劑和表面活性劑。其它適合的氣霧劑組合物包括不含或基本上不含表面活性劑的氣霧劑組合物。以拋射劑的重量計，氣霧劑組合物可以含有最多約5(重量)％的活性成分，例如以重量計0.0001至5％、0.001至5％、0.001至3％、0.001至2％、0.001至1％、0.001至0.1％或0.001至0.01％的活性成分。在潤滑劑和表面活性劑存在的情況下，潤滑劑和表面活性劑的含量可以分別達(dá)到氣霧劑組合物重量的5％和0.5％。氣霧劑組合物還可以含有含量達(dá)組合物重量的30％的共溶劑如乙醇，特別是當(dāng)用于從加壓的定量吸入裝置施用時。氣霧劑組合物還可以含有增量劑例如糖類如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇或山梨醇，其含量可以達(dá)例如組合物重量的20％、通常為組合物重量的0.001至1％。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可吸入的形式為干粉，即(A)和/或(B)存在于干粉中，所述干粉包含精細(xì)分散的(A)和/或(B)和任選的至少一種微粒狀的可藥用載體，所述載體可以是一種或多種已知作為可藥用載體的物質(zhì)，優(yōu)選選自已知作為干粉吸入組合物中的載體的物質(zhì)，例如糖類(包括單糖、二糖、多糖)和糖醇類(如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇)。特別優(yōu)選的載體是乳糖。可以將干粉以單位劑量包含在膠囊(如明膠膠囊或塑料膠囊)或泡罩(如鋁或塑料泡罩)中，用于在單劑量或多劑量的干粉吸入裝置中使用，優(yōu)選包含(A)和/或(B)以及其用量可以使每粒膠囊中的干粉總重為5mg至50mg的載體的劑量單位形式?；蛘?，可以將干粉包含在每次噴射可以釋放例如3至25mg干粉的多劑量干粉吸入裝置的儲藥器中。
在精細(xì)分散的微粒形式的藥物以及活性成分以微粒形式存在的氣霧劑組合物中，活性成分的平均微粒直徑最大為約10μm，例如0.1至5μm、優(yōu)選1至5μm。在微粒狀載體存在的情況下，載體微粒的最大微粒直徑通常最大為300μm、優(yōu)選最大212μm，平均微粒直徑方便地為40至100μm，例如50至75μm。用常規(guī)的方法例如通過在氣流磨、球磨或振蕩磨中碾磨、過篩、微細(xì)沉淀、噴霧干燥、冷凍干燥或從常規(guī)溶劑或超臨界介質(zhì)中控制結(jié)晶，可以將活性成分的粒徑以及存在于干粉組合物中的微粒狀載體的粒徑降低至所需的水平。
可以用適合于可吸入形式的吸入裝置例如本領(lǐng)域公知的裝置施用可吸入的藥物。因此，本發(fā)明還提供了包含如上所述的可吸入形式的上述藥物或藥物組合物以及一個或多個吸入裝置的藥物產(chǎn)品。另一方面，本發(fā)明提供了含有如上所述的可吸入形式的上述藥物或藥物組合物的吸入裝置或由兩個或多個這種吸入裝置組成的吸入裝置包。
當(dāng)活性成分的可吸入形式是氣霧劑組合物時，吸入裝置可以是裝備有適合于釋放定量(如10至100μl，如25至50μl)組合物的閥的氣霧劑瓶，即稱作定量吸入器的裝置。對于吸入治療領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，適合的所述氣霧劑瓶和在壓力下將氣霧劑組合物裝入氣霧劑瓶的方法是眾所周知的。例如，氣霧劑組合物可以從例如EP-A-0642992中所述的鍍膜罐中施用。當(dāng)活性成分的可吸入形式是可霧化的水性、有機或水性/有機分散體時，吸入裝置可以是已知的霧化器，例如常規(guī)的氣壓霧化器如空氣噴射霧化器或超聲霧化器，其可含有例如1至50ml、通常為1至10ml分散體；或是手持霧化器(有時也稱為不含拋射劑的霧化吸入器(soft mist inhaler)或不含拋射劑的噴霧吸入器(soft spray inhaler))，例如電動控制裝置如AERx(Aradigm，美國)或Aerodose(Aerogen)，或機械裝置如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)霧化器，其與常規(guī)的霧化器相比具有更小的(如10至100μl)霧化體積。當(dāng)活性成分的可吸入形式為精細(xì)分散的微粒形式時，吸入裝置可以是例如適于從含有包含一個劑量單位的(A)和/或(B)的干粉的膠囊或泡罩中釋放干粉的干粉吸入裝置，或是適合于每次噴射釋放例如3至25mg包含一個劑量單位的(A)和/或(B)的干粉的多劑量干粉吸入(MDPI)裝置。適宜的這種干粉吸入裝置是眾所周知的。例如，美國專利US3991761描述了用于施用膠囊包封形式的干粉的適宜裝置，而WO97/20589描述了一種適宜的MDPI裝置。
本發(fā)明的藥物優(yōu)選為包含以上所定義的(A)和以上所定義的(B)的混合物的藥物組合物，優(yōu)選還包含至少一種以上所定義的可藥用載體。
化合物(A)與類固醇(B)的摩爾比通?？梢允?00∶1至1∶300，例如50∶1至1∶100或20∶1至1∶50，優(yōu)選10∶1至1∶20，更優(yōu)選5∶1至1∶10、3∶1至17或2∶1至1∶2?；衔?A)和類固醇(B)可以以相同的比例分別施用。
用于吸入給藥的化合物(A)、特別是其馬來酸鹽的適宜的日劑量可以是20μg至2000μg，例如20μg至1500μg、20μg至1000μg，優(yōu)選50μg至800μg，例如100μg至600μg或100μg至500μg。類固醇(B)的適宜的吸入日劑量可以為20μg至5000μg，例如20μg至4000μg、50μg至3000μg、50μg至2000μg、50μg至1000μg、50μg至500μg、50μg至400μg、50μg至300μg、50μg至200μg或50μg至100μg。當(dāng)(B)為布地萘德時，適宜的日劑量可以是25μg至4800μg，例如25μg至4000μg、25μg至3200μg、25μg至2400μg、25μg至1600μg、50μg至4800μg、50μg至4000μg、50μg至3200μg、50μg至2400μg、50μg至1600μg、100μg至4000μg、100μg至3200μg、100μg至2400μg、100μg至1600μg、100μg至800μg、100μg至400μg、200μg至4000μg、200μg至1600μg、200μg至800μg或200μg至400μg，優(yōu)選100μg至1600μg。當(dāng)(B)為糠酸莫米他松時，適宜的日劑量可以是50μg至2000μg，例如100μg至2000μg、100μg至1600μg、100μg至1000μg或100μg至800μg，優(yōu)選200μg至500μg如200μg至400μg。當(dāng)(B)為丙酸氟替卡松時，適宜的吸入日劑量可以為25μg至2000μg，例如25μg至1500μg、25μg至1000μg、25μg至500μg、25μg至250μg、50μg至1500μg、50μg至1000μg、50μg至500μg、50μg至250μg、100μg至1500μg、100μg至1000μg、100μg至500μg、100μg至250μg、200μg至1500μg、200μg至1000μg或200μg至500μg，優(yōu)選100μg至1000μg。
適宜的化合物(A)、特別是其馬來酸鹽的單位劑量可以是200μg至2000μg，例如20μg至1500μg、20μg至1000μg，優(yōu)選50μg至800μg、50μg至600μg或50μg至500μg。適宜的布地萘德的單位劑量可以是25μg至2400μg，例如50μg至2400μg、50μg至2000μg、50μg至1600μg、50μg至800μg、50μg至400μg、50μg至200μg、100μg至1600μg、100μg至800μg、100μg至400μg、100μg至200μg、200μg至1600μg、200μg至800μg或200μg至400μg，優(yōu)選100μg至400μg。適宜的糠酸莫米他松的吸入單位劑量可以是25μg至2000μg，例如50μg至1500μg、50μg至1000μg、50μg至800μg、50μg至400μg、50μg至200μg、50μg至100μg、100μg至800μg、100μg至400μg或100μg至200μg，優(yōu)選100μg至400μg。適宜的丙酸氟替卡松的吸入單位劑量可以是25μg至1000μg，例如25μg至500μg、25μg至250μg、25μg至200μg、50μg至1000μg、50μg至500μg、50μg至250μg、50μg至200μg、100μg至1000μg、100μg至500μg、100μg至250μg、100μg至200μg、150μg至500μg或150μg至250μg，優(yōu)選100μg至500μg。根據(jù)以上所述的日劑量，這些單位劑量每天可施用一次或兩次。當(dāng)然，所使用的具體的單位劑量和日劑量取決于所治療的病癥、患者的情況和吸入裝置的效率。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物是例如用于從單個膠囊吸入器中吸入的藥物組合物，其為含有單位劑量的(A)和(B)的膠囊中的干粉，所述膠囊適當(dāng)?shù)睾袉挝粍┝康娜缟纤龅?A)和單位劑量的如上所述的(B)以及如上所述的可藥用載體，所述載體的量使得每粒膠囊中干粉的總重量為5mg至50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物是用于從多劑量干粉吸入器的儲藥器中施用的干粉形式的藥物組合物，所述多劑量干粉吸入器適合于每次噴射施用例如3mg至25mg含有單位劑量的(A)和(B)的粉末，例如在(A)為馬來酸鹽的情況下，藥物組合物為包含(以重量計)20至2000份(例如60至1000份、100至500份或100至300份)的(A)、25至800份(例如25至500份、50至400份或100至400份)的(B)以及2000至25000份(例如4000至15000份或4000至10000份)如以上所述的可藥用載體的粉末。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物是用于從定量吸入器中施用的氣霧劑形式的藥物組合物，所述氣霧劑在以上所述的拋射劑中含有例如上述比例的(A)和(B)并且任選地含有以上所述的表面活性劑和/或增量劑和/或共溶劑如乙醇，所述定量吸入器可以在每次噴射時釋放一定量的含有單位劑量的(A)和單位劑量的(B)的氣霧劑或含有已知的部分單位劑量的(A)和已知的部分單位劑量的(B)的氣霧劑。因此，如果例如吸入器每次噴射可釋放(A)和(B)的單位劑量的一半，則可以通過用吸入器噴射兩次來施用單位劑量的(A)和(B)。
根據(jù)以上描述，本發(fā)明還提供了包含獨立的單位劑量形式的以上所定義的(A)和(B)的藥物包，所述單位劑量形式適用于施用有效量的(A)和(B)。該藥物包還適當(dāng)?shù)匕粋€或多個用于施用(A)和(B)的吸入裝置。例如，所述藥物包可以包含一個或多個適于從膠囊中施用干粉的干粉吸入裝置，以及含有包含一個劑量單位的(A)的干粉的膠囊和含有包含一個劑量單位的(B)的干粉的膠囊。在另一個例子中，藥物包可以包含在其儲藥器中含有包含(A)的干粉的多劑量干粉吸入裝置和在其儲藥器中含有包含(B)的干粉的多劑量干粉吸入裝置。在另一個例子中，藥物包可以包含含有在拋射劑中包含(A)的氣霧劑的定量吸入器以及含有在拋射劑中包含(B)的氣霧劑的定量吸入器。
本發(fā)明的藥物有利于炎性或阻塞性呼吸道疾病的治療，顯示出高效的擴張支氣管和抗炎特性。例如，與用皮質(zhì)類固醇單獨治療所需的劑量相比，使用本發(fā)明的聯(lián)合治療方法可降低達(dá)到指定治療效果所需的皮質(zhì)類固醇的劑量，從而將可能出現(xiàn)的不良副作用降至最小。具體地講，這些組合、尤其是在(A)和(B)處于同一個組合物中的情況下，有利于獲得高的抗炎作用，因此當(dāng)皮質(zhì)類固醇與式I化合物混合使用時，可以降低達(dá)到指定抗炎效果所需的皮質(zhì)類固醇的量，從而降低由于反復(fù)接觸炎性或阻塞性呼吸道疾病的治療過程中所涉及的類固醇所導(dǎo)致的不良副作用的危險性。此外，使用本發(fā)明的組合、尤其是使用含有(A)和(B)的組合物，可以制備起效快速、作用持久的藥物。而且，利用這種聯(lián)合治療方法可以制備可引起肺功能顯著改善的藥物。另一方面，利用本發(fā)明的聯(lián)合治療方法，可以制備能有效控制阻塞性或炎癥性呼吸道疾病或延緩這種疾病惡化的藥物。另一方面，使用本發(fā)明的含有(A)和(B)的組合物可以制備能夠降低或消除對使用短效急救藥物如沙丁胺醇或特布他林進行治療的需求的藥物；因此本發(fā)明的含有(A)和(B)的組合物為用單一藥物治療阻塞性或炎癥性呼吸道疾病提供了方便。
根據(jù)本發(fā)明的炎性或阻塞性呼吸道疾病的治療可以是對癥治療或預(yù)防性治療?？捎帽景l(fā)明治療的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各種類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘。對哮喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4歲或5歲的個體的治療，這些個體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為“喘鳴嬰兒(wheezy infants)”，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常稱之為初期或早期哮喘。(為方便起見，將這種特定的哮喘病況稱作“喘鳴嬰兒綜合征”。)在哮喘治療中的預(yù)防功效可以通過例如急性哮喘或支氣管收縮等癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反應(yīng)性的改善而得到證實。這種功效可以進一步通過對其它對癥療法的需求的減少而得到證實，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如消炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張藥。預(yù)防哮喘的有益作用在傾向于“早間發(fā)作(morning dipping)”的個體中特別明顯?！霸玳g發(fā)作”是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘患者中非常常見且其特征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間哮喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何預(yù)先給予的對癥哮喘療法都相當(dāng)遠(yuǎn)的時間點發(fā)作。
可用本發(fā)明治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎和肺氣腫、支氣管擴張癥和其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導(dǎo)致的呼吸道高反應(yīng)性加劇?？捎帽景l(fā)明治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(一種炎癥性的、通常為職業(yè)性的、常伴隨有呼吸道阻塞的、或慢性或急性的、由頻繁吸入灰塵引起的肺部疾病)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺。
通過以下實施例說明本發(fā)明，除非另外指明，其中的“份”是指重量份。在實施例中，化合物A是式I化合物的馬來酸鹽，Bud表示布地萘德，F(xiàn)P表示丙酸氟替卡松，MF表示糠酸莫米他松，OA表示油酸(表面活性劑)。制備實施例制備例13-氯-1-(3，4-二乙基苯基)-1-丙酮在30分鐘內(nèi)將1，2-二乙基苯(10.9g，74.6mmol)和丙酰氯(9.7g，74.6mmol)滴加到含有AlCl3(22.3g，167.8mmol)的硝基甲烷(75ml)中。在室溫下將混合物攪拌2小時，之后加入70g冰和14ml濃硫酸。用乙醚萃取水相，用2N的HCl和飽和的NaCl水溶液萃取合并的有機相。用活性炭、硫酸鎂進一步處理有機相、過濾并真空除去溶劑。1H-NMR(CDCl3)ppm7.8(1H，s，Ar)；7.7(1H，d，Ar)；7.2(1H，d，Ar)；3.9(2H，t，CH2)；3.4(2H，t，CH2)；2.8(4H，q，CH2CH3)；1.2(6H，m，CH3)。制備例25，6-二乙基-二氫化茚-1-酮將3-氯-1-(3，4-二乙基苯基)-1-丙酮(15.5g)溶于66ml濃硫酸中并加熱至90℃持續(xù)4小時。將反應(yīng)混合物冷卻，加入冰(70g)，用甲苯將水溶液萃取兩次。將有機層用碳酸氫鈉、飽和NaCl水溶液洗滌并用活性炭和硫酸鎂處理。過濾后，真空蒸除溶劑。用快速柱色譜法(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯10∶1)純化產(chǎn)物，并在己烷中進一步將產(chǎn)物結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3)ppm7.6(1H，s，Ar)；7.3(1H，d，Ar)；3.1(2H，m，CH2)；2.7(6H，m，CH2+CH2CH3)；1.2(6H，m，CH3)。制備例35，6-二乙基-二氫化茚-1，2-二酮-2-肟將5，6-二乙基-二氫化茚-1-酮(5g，26mmol)的甲醇(75ml)溶液升溫至40℃，滴加亞硝酸丁酯(3.0g，28.6mmol)，隨后加入濃HCl(1.25ml)。1小時后，使反應(yīng)溫度降至室溫，將析出的產(chǎn)物沉淀過濾、用冰冷的甲醇洗滌并干燥。1H-NMR(d6-DMSO)ppm12.6(1H，s，OH)；7.4(1H，s，Ar)；7.3(1H，d，Ar)；3.6(2H，s，CH2)；2.6(4H，m，CH2CH3)；1.1(6H，m，CH3)。制備例45，6-二乙基-二氧化茚-2-基胺鹽酸鹽將5，6-二乙基-二氫化茚-1，2-二酮-2-肟(4.5g)加入到乙酸(150ml)和濃硫酸(4.5ml)的混合物中。加入Pd/C 5％(1.5g)，用氮氣使反應(yīng)混合物脫氣，然后氫化5小時。然后通過過濾除去催化劑，用4M的NaOH將pH調(diào)至10并用氯仿萃取溶液。將有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸除溶劑。用盡量少量的乙醚重新將殘余物溶解，并加入用HCl飽和的乙醚。將白色沉淀過濾并干燥得到5，6-二乙基-二氫化茚-2-基胺的鹽酸鹽。1H-NMR(d6-DMSO)ppm8.7(3H，bd s，NH3)；7.3(2H，s，Ar)；4.2(1H，bds，CH)；3.5(2H，dd，CH2)；3.3(2H，dd，CH2)；2.8(4H，q，CH2CH3)；1.4(6H，t，CH3)。制備例58-芐氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-1H-喹啉2-酮將(R)-8-芐氧基-5-環(huán)氧乙基喹諾酮(5.00g)和5，6-二乙基-二氫化茚-2-基胺(3.87g)在正丁醇中的溶液于110℃下加熱4小時。冷卻至室溫后加入甲苯(100ml)并用水(3×25ml)洗滌有機相，然后將有機相上樣到硅膠色譜柱上并用甲苯洗脫，接著用甲苯∶乙醇∶乙酸乙酯∶濃氨水(45∶10∶45∶2)的混合物洗脫得到標(biāo)題化合物。制備例6化合物A5-[(R)-2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽將8-芐氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-1H-喹啉-2-酮(360mg)溶于甲醇(10ml)，通過加入催化量的10％Pa/C并將溶液置于氫氣環(huán)境下使化合物脫保護。4小時后TLC結(jié)果顯示反應(yīng)完全。濾除催化劑并真空蒸除溶劑。將產(chǎn)物提取至異丙醇中并加入馬來酸的異丙醇溶液。用乙醇進行重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。TLC(硅膠，二氯甲烷/甲醇10∶1 Rf＝0.05)。ES+MS m/e 393(MH+)。實施例1-60制備了適合于在例如US3991761中所述的膠囊吸入器中使用的明膠膠囊，每粒膠囊含有通過將研磨至平均微粒直徑為1至5μm的化合物A和布地萘德以及微粒直徑小于212μm的乳糖一水合物混合制得的干粉，各組分的用量如下表所示實施例化合物A(份數(shù))布地萘德(份數(shù)) 乳糖(份數(shù))1 20100 198802 40100 198603 80100 198204 100 100 198005 120 100 197806 140 100 197607 160 100 197408 180 100 197209 200 100 1970010 220 100 1968011 240 100 1966012 300 100 1960013 500 100 1940014 1000 100 1890015 2000 100 1790016 20100 2488017 40100 2486018 80100 2482019 100 100 2480020 120 100 2478021 140 100 2476022 160 100 2474023 180 100 2472024 200 100 2470025 220 100 2468026 240 100 24660
27 300 100 2460028 500 100 2440029 1000100 2390030 2000100 2290031 20 200 1478032 40 200 1476033 80 200 1472034 100 200 1470035 120 200 1468036 140 200 1466037 160 200 1464038 180 200 1462039 200 200 1460040 220 200 1458041 240 200 1456042 300 200 1450043 500 200 1430044 1000200 1380045 2000200 1280046 20 200 2478047 40 200 2476048 80 200 2472049 100 200 2470050 120 200 2468051 140 200 2466052 160 200 2464053 180 200 2462054 200 200 2460055 220 200 2458056 240 200 2456057 300 200 2450058 500 200 2430059 1000200 2380060 2000200 22800實施例61-90除了用糠酸莫米他松替代布地萘德并且使用下表所示的用量外，重復(fù)實施例化合物A(份數(shù)) MF(份數(shù))乳糖(份數(shù))61 20 100 2488062 40 100 2486063 80 100 2482064 100 100 2480065 120 100 2478066 140 100 2476067 160 100 2474068 180 100 2472069 200 100 2470070 220 100 2468071 240 100 2466072 300 100 2460073 500 100 2440074 1000 100 2390075 2000 100 2290076 20 200 1478077 40 200 1476078 80 200 1472079 100 200 1470080 120 200 1468081 140 200 1466082 160 200 1464083 180 200 1462084 200 200 1460085 220 200 1458086 240 200 1456087 300 200 1450088 500 200 1430089 1000 200 1380090 2000 200 12800實施例91-135通過將研磨至平均微粒直徑為1至5μm的化合物A和丙酸氟替卡松以及微粒直徑小于212μm的乳糖一水合物混合，制備適合于從例如WO97/20589中所述的多劑量吸入器的儲藥器中施用的干粉，各組分的用量如下表所示實施例 化合物A(份數(shù)) FP(份數(shù))乳糖(份數(shù))91 20 100 488092 40 100 486093 80 100 482094 100 100 480095 120 100 478096 140 100 476097 160 100 474098 180 100 472099 200 100 4700100 220 100 4680101 240 100 4660102 300 100 4600103 500 100 4400104 1000 100 3900105 2000 100 2900106 20 200 9780107 40 200 9760108 80 200 9720109 100 200 9700110 120 200 9680111 140 200 9660112 160 200 9640113 180 200 9620114 200 200 9600115 220 200 9580116 240 200 9560
117 300 200 9500118 500 200 9300119 1000 200 8800120 2000 200 7800121 20 250 14730122 40 250 14710123 80 250 14670124 100 250 14650125 120 250 14630126 140 250 14610127 160 250 14590128 180 250 14570129 200 250 14550130 220 250 14530131 240 250 14510132 300 250 14450133 500 250 14250134 1000 250 13750135 2000 250 12750實施例136-163按如下方法制備氣霧制劑將微粉化的活性成分和(如果需要的話)增量劑乳糖裝入小瓶中，用定量閥密封小瓶，經(jīng)該定量閥將預(yù)先混合的乙醇/拋射劑和任選的表面活性劑注射入瓶中并用超聲能處理小瓶以分散固體微粒。所使用的組分和用量如下表所示化合物A MF HFA134aHFA227乙醇 OA 乳糖實施例 (份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù))(份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù))1362 10 36500 60750 2500 -701374 10 3410 6340 230 0.3 -1388 10 97000 - 2500 -9013910 10 30500 67000 2500 0.5 10014012 10 3150 6550 250 1-
141141037006050 250 0.8 -142161038005900 230 0.4 -143181047005050 250 1-144202036006150 225 1-145222035006200 230 1-146242098000 - 25001-147302039005900 250 1-1482 2030000 67000 22500.2 90149102035006200 250 0.5 -450142032006500 230 1-151182031006200 225 0.8 -152202031506100 225 1-153242030000 60000 20000.8 -化合物AFP HFA134a HFA227乙醇 OA乳糖實施例(份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù))(份數(shù))(份數(shù))(份數(shù))154 4 10 34000 63000 2250 0.350155 8 10 92000 - 2500 0.570156 12 10 30005500 200 - -157 16 10 25005000 200 0.3-158 20 10 20003000 150 0.2-159 30 10 20002000 150 0.2-160 8 20 20000 25000 1500 0.2-161 12 20 25002500 200 0.2-162 20 20 20002000 150 0.2-163 30 20 20000 20000 1500 0.2-實施例164-199除了用糠酸莫米他松代替丙酸氟替卡松并且使用下表所示的用量外，重復(fù)實施例91-135實施例 化合物A(份數(shù)) MF(份數(shù)) 乳糖(份數(shù))164100 1004800165200 1004700
166 300 100 4600167 400 100 4500168 500 100 4400169 600 100 4300170 700 100 4200171 800 100 4100172 2000 100 2900173 100 200 4700174 200 200 4600175 300 200 4500176 400 200 4400177 500 200 4300178 600 200 4200179 700 200 4100180 800 200 4000181 1200 200 3600182 100 400 4500183 200 400 4400184 300 400 4300185 400 400 4200186 500 400 4100187 600 400 4000188 700 400 3900189 800 400 3800190 100 100 9800191 200 100 9700192 300 100 9600193 400 100 9500194 500 100 9400195 100 200 9700196 200 200 9600197 300 200 9500198 400 200 9400199 500 200 9300實施例200-236除了使用下表所示的用量并且在一些實施例中沒有使用乙醇外，重復(fù)實施例136-163的步驟化合物A MF HFA134a HFA227乙醇 OA乳糖實施例(份數(shù))(份數(shù)) (份數(shù))(份數(shù))(份數(shù))(份數(shù))(份數(shù))200 2020 5000 - 200 0.5 -201 4022500 2500 - - -202 7525 1500 3500 500 - 1203 2020 3600 6150 225 - 0.5204 2 20 3000067000 - - -205 1420 3200 6500 1500 - 4206 2020 3150 6100 1500 4 -207 1020 4700 5050 500 - 0.2208 6020 1000010000 - - -209 6020 1000010000 200 - -210 6020 1000010000 - 0.5 -211 3020 8000 12000 - 1 1212 4020 5000 15000 500 0.5 0.5213 5020 9000 11000 400 0.8 0.2214 2020 4600 5000 400 0.4 0.2215 3010 2000025000 - - -216 4010 2000030000 - - -217 6010 3500065000 - - -化合物AFP HFA134a HFA227乙醇 OA 乳糖實施例(份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù))(份數(shù))(份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù))218 20 10 5000 5000 --1219 10 10 3650 6350 --1220 30 10 3200 6800 100 0.5 0.5221 30 20 7400 7600 100 --222 40 20 8300 6700 200 0.5 -223 60 20 3100 6900 300 1-224 10 10 8000 12000 ---225 50 20 1600 3400 500 20.5
化合物A Bud HFA134a HFA227乙醇 OA乳糖實施例(份數(shù)) (份數(shù))(份數(shù))(份數(shù))(份數(shù))(份數(shù))(份數(shù))22610 205500 4500 - - -2272 203500 6500 - - 12281 202500 7500 - - 122920 203800 6100 100 0.5 -23015 203300 6600 100 0.5 0.523130 203600 5900 500 4 -23240 204600 4900 500 3 -23330 103100 6800 100 0.2 0.523440 101400 3100 500 0.2 -23560 108000 12000 - - 123680 1030000 70000 - - -實施例237-245除了使用失水山梨醇三油酸酯(ST)代替油酸作為表面活性劑并且使用下表所示的各成分的用量外，重復(fù)實施例136-163的步驟化合物AMF HFA134aHFA227 乙醇 ST 乳糖實施例(份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù)) (份數(shù))23760 40 10000 10000 300 4-23860 20 8000 12000 200 8-23950 20 12000 8000 400 10 -24040 20 5000 5000 600 2.5 124130 20 3500 6500 -4224220 20 6000 4000 -3324310 20 4500 5500 100 2124420 10 4100 5900 50 1224515 51550 3450 200 0.5 權(quán)利要求
1.用于在炎性或阻塞性呼吸道疾病的治療中同時、相繼或分別施用的、分別或同時包含(A)游離或可藥用的鹽或溶劑化物形式的式I化合物 和(B)皮質(zhì)類固醇的藥物，其中(A)和(B)的摩爾比為100∶1至1∶300。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其為包含有效量的(A)和(B)的混合物和任選的至少一種可藥用載體的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物，其中(A)是式I化合物的馬來酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的藥物，其中皮質(zhì)類固醇(B)為式II化合物或其1，2-二氫衍生物， 其中R1為任選地被鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、酰氧基或酰硫基取代的C1-C4烷基，或者R1為任選地被鹵素取代的C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，或者R1為五元或六元雜環(huán)基硫基，R2為酰氧基并且R3為氫或C1-C4烷基，或者R2和R3合在一起表示式III的基團 其中R4為C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，R5為氫或C1-C4烷基，并且X1和X2各自獨立地為氫、氯或氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的藥物，其中的皮質(zhì)類固醇(B)為倍氯米松雙丙酸酯、布地萘德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米他松、環(huán)索萘德、曲安奈德、氟尼縮松、棕櫚酸羅氟萘德、丙酸布替可特或醋丁艾可米松。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物，其中的皮質(zhì)類固醇(B)為布地萘德、丙酸氟替卡松或糠酸莫米他松。
7.可吸入形式的權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥物，其為包含(A)和(B)的混合物在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑，或為含有(A)在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑和含有(B)在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑的組合。
8.可吸入形式的權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥物，其為包含(A)和(B)在水性、有機或水性/有機介質(zhì)中的分散體或包含(A)在所述介質(zhì)中的分散體和(B)在所述介質(zhì)中的分散體的組合的可霧化的組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的藥物，其中(A)和/或(B)以可吸入的形式存在，所述可吸入形式為包含精細(xì)分散的(A)和/或(B)和任選的至少一種微粒狀的可藥用載體的干粉。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或9的藥物，其中(A)和/或(B)的平均微粒直徑最大為10μm。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的藥物，其中(A)和(B)的摩爾比為5∶1至1∶10。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，其為在膠囊中的干粉，所述膠囊含有單位劑量的(A)、單位劑量的(B)和用量使每粒膠囊中的干粉總重為5mg至50mg的可藥用載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，其為包含以重量計20至2000份(A)的馬來酸鹽、25至800份(B)和2000至25000份可藥用載體的干粉。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，其為適合于從定量吸入器中施用的氣霧劑，所述氣霧劑含有以上權(quán)利要求1或11中所指定的比例的、在拋射劑中的(A)和(B)，并且任選地含有表面活性劑和/或增量劑和/或共溶劑，所述定量吸入器適合于在每次噴射時釋放一定量的含有單位劑量的(A)和單位劑量的(B)的氣霧劑或含有已知的部分單位劑量的(A)和已知的部分單位劑量的(B)的氣霧劑。
15.包含獨立的單位劑量形式的權(quán)利要求1或3所定義的(A)和權(quán)利要求1和4至6中任一項所定義的(B)，以及一個或多個用于施用(A)和(B)的吸入裝置的藥物包，所述單位劑量形式適于施用有效量的(A)和(B)。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于在炎性或阻塞性呼吸道疾病的治療中同時、相繼或分別施用的、分別或同時包含(A)游離或可藥用的鹽或溶劑化物形式的式(I)化合物和(B)皮質(zhì)類固醇的藥物，其中(A)和(B)的摩爾比為100∶1至1∶300。
文檔編號A61K31/56GK1477963SQ01820032
公開日2004年2月25日 申請日期2001年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月4日
發(fā)明者B·屈埃努, R·A·費爾赫斯特, N·勞瑟, B 屈埃努, 費爾赫斯特 申請人:諾瓦提斯公司