專利名稱：有機(jī)化合物的制作方法
有機(jī)化合物鹽皮質(zhì)激素醛固酮由腎上腺產(chǎn)生，并作用于腎的遠(yuǎn)端小管和集合管以增加腎中的 離子和水的重吸收。醛留酮引起保鈉、排鉀、水分保持增加和血壓增高。醛留酮與心血管疾病諸如高血壓和心力衰竭的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。在臨床試驗(yàn)中，使 用非選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)螺內(nèi)酯或選擇性MRA依普利酮治療顯著減少已經(jīng) 服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或β-阻滯劑的心力衰竭或心肌梗死患者的發(fā)病率和死亡 率。然而，在服用螺內(nèi)酯的男性患者中觀測到了明顯的副作用諸如男性乳房發(fā)育和陽痿，而 在服用上述兩種任何一種的患者中觀測到了高鉀血癥。本發(fā)明涉及本文所述的化合物和使用其的方法。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括式I-IV 化合物和實(shí)施例的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少在部分上涉及用于治療個(gè)體中醛留酮合酶-介 導(dǎo)的障礙或疾病的方法，其通過向個(gè)體施用治療有效量的式I-IV化合物，由此治療所述個(gè) 體中的醛留酮合酶-介導(dǎo)的障礙或疾病。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少在部分上涉及用于治療個(gè)體的低鉀血癥、高血 壓、Corm病、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌 梗死后(post-myocardial infarction)、冠心病、膠原形成增加、高血壓和內(nèi)皮功能障礙后 的纖維變性和結(jié)構(gòu)重塑、心血管疾病、腎功能不全、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、 神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭諸如充血 性心力衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、心臟舒張功能衰竭、舒張 期充盈受損、心臟收縮功能障礙、缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌和血管纖維變性、 動脈順應(yīng)性受損、心肌壞死性病變(myocardial necrotic lesions)、血管損傷、心肌梗死、 左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)降低、心臟病變(cardiac lesions)、血管壁肥大、內(nèi)皮增厚或冠狀 動脈纖維蛋白樣壞死的方法，其包括向個(gè)體施用治療有效量的式I-IV化合物，由此治療個(gè) 體。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少在部分上涉及藥物組合物，其包含有效量的式 I、II、III或IV化合物，其中所述有效量對治療醛固酮合酶相關(guān)狀態(tài)有效。改善醛固酮的有害作用的另一個(gè)作為選擇的方法是通過醛固酮合酶抑制劑抑 制其產(chǎn)生，所述醛固酮合酶為在由去氧皮質(zhì)酮生物合成醛固酮(經(jīng)由皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化形成 18-0H-皮質(zhì)酮，其然后轉(zhuǎn)化為醛固酮)的最終步驟中起重要作用的酶。本發(fā)明至少在部分上涉及化合物、包含所述化合物的藥物組合物及其應(yīng)用的方 法。本發(fā)明還涉及可用作例如醛固酮合酶調(diào)節(jié)劑或醛固酮合成抑制劑的新的化合物。本發(fā)明化合物例如可用于治療多種醛固酮合酶相關(guān)狀態(tài)諸如低鉀血癥、高血壓、 Corm病、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗 死后、冠心病、膠原形成增加、高血壓和內(nèi)皮功能障礙后的纖維變性和結(jié)構(gòu)重塑、心血管疾 病、腎功能不全、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功能 障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭諸如充血性心力衰竭、心律失常、舒張期功能 障礙、左心室舒張期功能障礙、心臟舒張功能衰竭、舒張期充盈受損、心臟收縮功能障礙、缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌和血管纖維變性、動脈順應(yīng)性受損、心肌壞死性病變、 血管損傷、心肌梗死、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)降低、心臟病變、血管壁肥大、內(nèi)皮增厚和冠狀 動脈纖維蛋白樣壞死。本發(fā)明化合物本發(fā)明至少在部分上涉及式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽、多晶型物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、前藥、對映異構(gòu)體、水合物和溶劑 化物，
2.式II化合物及其可藥用鹽、多晶型物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、前藥、對映異構(gòu)體、水合物和溶 劑化物，
3.依據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R7tl是烷氧基或被雜環(huán)基取代的烷基，且R8tl是烷基。
4.依據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中 R2q是氫或鹵素；R3q是氫或鹵素； R5q是氫或氰基；R7q是任選地被雜環(huán)基、-NR’ -SO2-烷基、-NR’ -SO2-鹵代烷基、NR’ -C (0)-烷基、 NR’ -以0)-雜環(huán)基、-·’ -C(O)-NR'-烷基或-NR’ _C (0)-0-烷基取代的烷基； R’獨(dú)立地是氫、C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基；且 R8q是氫或Cp6烷基。
5.依據(jù)權(quán)利要求2或4的化合物，其中 R2q是氫或鹵素；R3q是氫或鹵素； R5q是氫或氰基；R7q是任選地被雜環(huán)基、-NR，-SO2-Ch烷基、-NR，-SO2-鹵代CH烷基、NR，-C(O) -C1^4燒 基、NR，-C(O)-雜環(huán)基、-NR，-C(O) -NR' -C1^4 烷基或-NR，-C(O) -O-C1^4 烷基取代的 C^4 燒 基；R’獨(dú)立地是氫或C1-C4-烷基；且 R8q是氫或Cp6烷基。
6.依據(jù)權(quán)利要求2至5的化合物，其中R7q 是被-NR，-SO2-Ch 烷基、-NR，-SO2-鹵代 C1^ 烷基或 NR，-C (0) -C1^4 烷基取代的 C^4燒基；R’獨(dú)立地是氫或C1-C4-烷基；且 R8q是氫、甲基或乙基。
7.式III化合物及其可藥用鹽、多晶型物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、前藥、對映異構(gòu)體、水合物和溶其中R2b是氫或鹵素； R3b是氫、鹵素或氰基； R5b是烷基；R7b是氫、鹵素、烷氧基、-OSO2-雜環(huán)基、-0-芳基烷基、-NR’ -SO2-烷基、-NR’ -C(O)-烷 基、-NR’ -C(O)-NR'-烷基、-NR’ -C(O)-O-烷基、鹵代烷基或烷基，其任選地被雜環(huán) 基、-NR’ -SO2-烷基、-NR’ -SO2-鹵代烷基、NR’ -C(O)-烷基、-NR’ -C(O)-NR'-烷基、 NR，-C (0)-雜環(huán)基或-NR，-C (0) -0-烷基取代；Ria是氫、烷基、羥基烷基、-烷基-OC(O)-烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、或被烷基取代的 芳基烷基、或被氰基和/或烷基取代的芳酰基、或被烷氧基羰基取代的-烷基-ο-芳基； R’各自獨(dú)立地是氫、C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基。
8.依據(jù)權(quán)利要求7的化合物及其可藥用鹽、多晶型物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、前藥、對映異構(gòu)體、 水合物和溶劑化物，其中R2b是氫或鹵素； R3b是氫、鹵素或氰基； R5b是Ch烷基；R7b是氫、鹵素、CV4烷氧基、-OSO2-雜環(huán)基、-0-芳基烷基、-NR，-SO2-Ch烷 基、-NR，-C (0) -CV4 烷基、-NR，-C (0) -NR，-C1^4 烷基、-NR，-C (0) -0-烷基、鹵代烷基或 C1^4 烷基，其任選地被雜環(huán)基、-NR，-SO2-Ch烷基、"NR' -SO2-鹵代Cp4烷基、NR，-C(O)-C1^4烷 基、-NR，-C (0) -NR，-C1^4 烷基、NR，-C (0)-雜環(huán)基或-NR，-C (0) -O-CV4 烷基取代；Pb是氫、CV4烷基、羥基烷基、-Cy烷基-OC(O)-Ch烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、或 被Cy烷基取代的芳基烷基、或被氰基和/或CV4烷基取代的芳?；⒒虮煌檠趸驶〈?的-Cy烷基-0-芳基；R’各自獨(dú)立地是氫、C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基。
9.依據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其中 R2b是氫或鹵素；R3b是氫、鹵素或氰基； R5b是甲基、乙基或異丙基；
10.式IV化合物及其可藥用鹽、多晶型物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、前藥、對映異構(gòu)體、水合物和溶其中
11.依據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R2c是氫或鹵素； R3c是氫、鹵素或氰基； R5c是氰基；且R7c是氫、鹵素、CV4烷氧基、-OSO2-雜環(huán)基、-0-芳基烷基、-NR，-SO2-Ch烷 基、-NR’ -C(O) -C1^4 烷基、-NR’ -C(O) -NR' -C1^4 烷基、-NR’ -C(O) -O-C1^4 烷基或 C^4 烷基， 其任選地被雜環(huán)基、-NR，-SO2-CV4烷基、"NR' -SO2-鹵代CV4烷基、NR，-C(O)-C1^4烷基、 NR，-C (0)-雜環(huán)基、-NR，-C (0) -NR，-C1^4 烷基或-NR，-C (0) -O-C1^4 烷基取代； R8c是Cy烷基；且R’各自獨(dú)立地是氫、C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基。
12.依據(jù)權(quán)利要求10或11的化合物，其中R2c是氫或鹵素； R3c是氫或鹵素； R5c是氰基；且R7c是任選地被-NR，SO2-CV4烷基、"NR' -SO2-鹵代C1^烷基、NR，-C(O)-C1^4烷基取代 的Cy烷基；R8c是Ch烷基；劑化物，(IV)R’各自獨(dú)立地是氫、甲基、乙基或丙基。
13.依據(jù)權(quán)利要求10、11或12的化合物，其中R7c 是被-NR，-SO2-Ch 烷基、-NR' -SO2-鹵代 C1^ 烷基、NR，-C(O)-C1^4 烷基取代的 C^4 烷基；且R’各自獨(dú)立地是氫或C1-C4-烷基。
14.用于治療的式I化合物及其可藥用鹽、多晶型物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、前藥、對映異構(gòu)體、 水合物和溶劑化物
15.治療個(gè)體中的醛固酮合酶相關(guān)狀態(tài)的方法，其包括向所述個(gè)體施用治療有效量的 依據(jù)權(quán)利要求1-13的式I、II、III或IV化合物，由此治療所述個(gè)體中的所述醛固酮合酶相 關(guān)狀態(tài)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中個(gè)體中所述醛固酮合酶相關(guān)狀態(tài)特征在于醛固酮合酶的 異常活性。
17.權(quán)利要求15的方法，其中個(gè)體中所述醛固酮合酶相關(guān)狀態(tài)特征在于醛固酮合酶的異常表達(dá)。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述醛固酮合酶相關(guān)狀態(tài)為選自以下的心血管疾病心 力衰竭、充血性心力衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒張期功能障礙、心臟舒張功 能衰竭、舒張期充盈受損、心臟收縮功能障礙、缺血、肥厚性心肌病、心臟性猝死、心肌和血 管纖維變性、動脈順應(yīng)性受損、心肌壞死性病變、血管損傷、心肌梗死、左心室肥大、射血分 數(shù)降低、心臟病變、血管壁肥大、內(nèi)皮增厚或冠狀動脈纖維蛋白樣壞死。
19.權(quán)利要求15的方法，其中所述醛固酮合酶相關(guān)狀態(tài)選自腎功能不全、肝病、腦血管 疾病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、 偏頭痛和高血壓。
20.用于治療個(gè)體的心力衰竭、充血性心力衰竭、心律失常、舒張期功能障礙、左心室舒 張期功能障礙、心臟舒張功能衰竭、舒張期充盈受損、心臟收縮功能障礙、缺血、肥厚性心肌 病、心臟性猝死、心肌和血管纖維變性、動脈順應(yīng)性受損、心肌壞死性病變、血管損傷、心肌 梗死、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)降低、心臟病變、血管壁肥大、內(nèi)皮增厚、冠狀動脈纖維蛋白樣 壞死、腎功能不全、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮功 能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛或高血壓的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的 依據(jù)權(quán)利要求1-13的式I、II、III或IV化合物，由此治療所述個(gè)體。
21.權(quán)利要求15-20中任意一項(xiàng)的方法，其中所述個(gè)體是人。
22.權(quán)利要求15-21中任意一項(xiàng)的方法，其中所述化合物與第二種活性劑聯(lián)合施用。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述第二種活性劑是HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊 張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素 轉(zhuǎn)換酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)雙重抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、腎素抑制劑、利尿 藥、ApoA-I擬似物、抗糖尿病藥、減肥藥物、醛固酮受體阻滯劑、內(nèi)皮縮血管肽受體阻滯劑或 CETP抑制劑。
24.藥物組合物，其包含有效量的依據(jù)權(quán)利要求1-13的式I、II、III或IV化合物，和可藥用載體或稀釋劑。
25.權(quán)利要求對的藥物組合物，其還包含第二種活性劑。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述第二種活性劑是HMG-Co-A還原酶抑制劑、血 管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張 素轉(zhuǎn)換酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)雙重抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、腎素抑制劑、利 尿藥、ApoA-I擬似物、抗糖尿病藥、減肥藥物、醛固酮受體阻滯劑、內(nèi)皮縮血管肽受體阻滯劑 或CETP抑制劑。
27.依據(jù)權(quán)利要求1-13的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物在制備用于治療個(gè)體中 的障礙或疾病的藥物組合物中的應(yīng)用，其是由抑制醛固酮合酶介導(dǎo)的。
28.用作藥物的依據(jù)權(quán)利要求1-13的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
29.用作藥物的權(quán)利要求M-26中任意一項(xiàng)的藥物組合物。
30.治療哺乳動物中的由醛固酮合酶介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，其包括向有需要的哺乳動物施用治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求1-13的式(I)、(II)、(III)或 (IV)化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的式(I)的有機(jī)化合物，其使用方法和藥物組合物。
文檔編號C07D401/12GK102076665SQ200980124578
公開日2011年5月25日 申請日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月27日
發(fā)明者C·亞當(dāng)斯, J·巴比隆, L·W·麥夸爾, 胡琦穎 申請人:諾瓦提斯公司