專利名稱：作為因子Xa抑制劑的胍和脒衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物， 其中R0；Q；X；Q’，D，R10和V具有下面指出的定義。式I的化合物是有價值的藥學(xué)活性物質(zhì)。它們表現(xiàn)出強的抗血栓形成作用，并且例如對于心血管疾病例如血栓栓塞病和再狹窄的治療和預(yù)防是合適的。它們是血液凝固酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆抑制劑，并且一般可以應(yīng)用于其中存在因子Xa和/或因子VIIa不期望的活性的病癥或者對于期望因子Xa和/或因子VIIa的抑制作用的治療和預(yù)防。本發(fā)明進一步涉及式I的化合物的制備方法，它們的用途，特別是作為藥物和含有它們的藥物制劑中的活性成分的用途。
正常淤血是凝塊發(fā)生，形成和凝塊溶解過程之間復(fù)雜平衡的結(jié)果。血細胞、特定血漿蛋白和血管表面之間的復(fù)雜相互作用維持血液的流動性，除非發(fā)生損傷和血液流失(EP-A-987274)。很多明顯疾病狀態(tài)與異常淤血有關(guān)。例如，由于動脈粥樣硬化斑破碎的局部血栓形成是急性心肌梗塞和不穩(wěn)定性咽峽炎的主要原因?；蛘呷芙庋ㄖ委熁蛘呓?jīng)皮血管成形術(shù)對閉塞性冠狀血栓的治療可能會伴隨受影響血管的急性血栓溶解的再閉合。
因此還需要限制或預(yù)防血栓形成的安全而有效的治療性抗凝劑。最期望開發(fā)抑制血凝固而不直接抑制凝血酶而是通過抑制血凝固級聯(lián)中的其它步驟象因子Xa和/或因子VIIa活性的藥物?，F(xiàn)在認為因子Xa的抑制劑比凝血酶抑制劑有更低的出血危險(A.E.P.Adang & J.B.M.Rewinkel，未來藥物(Drugs of the Future)2000，25，369-383)。
例如WO-A-95/29189中描述了有效但是不引起不期望的副作用的低分子量因子Xa-特異性凝固抑制劑。但是，除了是有效的因子Xa-特異性凝固抑制劑之外，期望這樣的抑制劑還具有其它的有利性質(zhì)，例如在血漿和肝臟中的穩(wěn)定性和相對于其抑制作用不是所期望的其它絲氨酸蛋白酶例如凝血酶的選擇性。不斷有對于有效并且還具有上述優(yōu)點的更低分子量的因子Xa特異性血凝固抑制劑的需要。
采用單克隆抗體(WO-A-92/06711)或者象氯甲基酮滅活因子VIIa(WO-A-96/12800，WO-A-97/47651)這樣的蛋白質(zhì)對因子VIIa/組織因子催化復(fù)合體的特異性抑制作用是控制急性動脈損傷或者細菌敗血癥相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥引起的血栓形成是非常有效的方法。還有試驗證據(jù)證明因子VIIa/組織因子活性的抑制作用抑制囊血管成形術(shù)之后的再狹窄。對狒狒進行的出血研究表明因子VIIa/組織因子復(fù)合體的抑制作用就試驗的任何抗凝劑方法包括凝血酶、血小板和因子Xa抑制作用的治療有效性和出血危險來說具有最寬的安全性窗口。EP-A-987274中已經(jīng)描述過因子VIIa的一些抑制劑，例如公開了包含可以抑制因子VIIa的三肽單元的化合物。但是，這些化合物的性能曲線仍然不理想，不斷有對于更低分子量的因子XIIa抑制血凝固抑制劑的需要。
本發(fā)明通過提供表現(xiàn)出因子Xa和/或因子VIIa抑制活性并且是抑制不期望的血液凝固和血栓形成的良好藥物的新的式I化合物從而滿足了上述需求。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物， 其中R0是1.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，或者2.包含一個或兩個氮原子作為成環(huán)雜原子的一環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中雜芳基是未被取代的或者各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NO2，2.鹵素，3.-CN，4.-OH，5.-NH2，6.(C1-C8)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，羥基或甲氧基一取代，二取代或三取代，或者7.(C1-C8)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，羥基或甲氧基一取代，二取代或三取代，Q和Q’各自獨立地是相同或不同的，并且是一個直接的鍵，-O-，-S-，-NR10-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-S(O)-，-SO2-，-NR10-SO2-，-SO2-NR10-或-C(O)-；R10是氫原子或(C1-C4)-烷基-，X是1.一個直接的鍵，2.(C1-C6)-亞烷基，其中亞烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，或羥基一取代，二取代或三取代，3.(C3-C6)-亞環(huán)烷基，其中亞環(huán)烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，或羥基一取代，二取代或三取代，條件是Q，X和Q’至少之-不是一個直接的鍵，D是選自碳，氧，硫和氮的原子，式III的亞結(jié)構(gòu) 是1.一環(huán)或二環(huán)5-至10-元碳環(huán)芳基，其中所述5-至10-元碳環(huán)芳基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，2.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，3.一環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜環(huán)基(Het)，含有一個或多個雜原子作為成環(huán)雜原子，例如氮，硫或氧，其中所述Het基團是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，或者4.吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.R11R12N-，其中R11，R12各自獨立地是氫原子，(C1-C4)-烷基-或者(C1-C6)-酰基-，5.(C1-C8)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C8)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，
10.(C1-C8)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，11.羥基羰基-(C1-C8)-烷基脲基，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，12.(C1-C8)-烷氧羰基-(C1-C8)-烷基脲基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，13.(C1-C8)-烷基磺?；?，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，或者14.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自獨立地是氫原子或(C1-C4)-烷基-，或者與相鄰的成環(huán)碳原子鍵合的兩個R1殘基和與它們鍵合的碳原子一起形成與式I所示環(huán)稠合的芳香環(huán)，其中兩個R1殘基形成的環(huán)是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，或者R11和R12和它們鍵合的氮原子一起形成一個飽和的或不飽和的5-至6-元一環(huán)雜環(huán)，其除了帶有氮原子之外，R11和R12可以含有一個或兩個相同或不同的成環(huán)雜原子，選自氧，硫和氮，并且其中成環(huán)碳原子中的一個或兩個可以被氧代取代形成-C(O)-殘基，R13是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C8)-烷基-，6.(C1-C8)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，V是式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的殘基， 其中L是-個直接的鍵或(C1-C3)-亞烷基，其中亞烷基是未被取代的或者各自獨立地被A一取代，二取代或三取代，A是1.氫原子，2.-C(O)-OH，3.-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，4.-C(O)-NR4R5，5.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，6.-SO2-NH2或7.-SO2-CH3，U是-NH2，(C1-C4)-烷基-，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-芳基，M是氫原子，(C1-C3)-烷基-或-OH，R4和R5各自獨立地是相同或不同的并且是1.氫原子，
2.(C1-C12)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被如上定義的R13一取代，二取代或三取代，3.(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中烷基和芳基是未被取代的或者各自獨立地被如上定義的R13一取代，二取代或三取代，4.(C6-C14)-芳基-，其中芳基是未被取代的或者各自獨立地被如上定義的R13一取代，二取代或三取代，5.Het-，其中Het-是未被取代的或者各自獨立地被如上定義的R13一取代，二取代或三取代，或者6.Het-(C1-C4)-烷基-，其中烷基和Het-是未被取代的或者各自獨立地被如上定義的R13一取代，二取代或三取代，或者R4和R5和它們鍵合的氮原子一起形成一個飽和的3-至8-元一環(huán)雜環(huán)，其除了帶有氮原子之外，R4和R5可以含有一個或兩個相同或不同的成環(huán)雜原子，選自氧，硫和氮；以其所有的立體異構(gòu)體形式及其任何比例的混合物，和它的生理可耐受鹽。
優(yōu)選的是式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，或者吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NO2，2.鹵素，3.-CN，4.-OH，5.-NH2，6.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，羥基或甲氧基一取代，二取代或三取代，或者7.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，羥基或甲氧基一取代，二取代或三取代，
Q，Q’，X，R1，R11和R12如上定義，D是選自碳和氮的原子，式III的亞結(jié)構(gòu)是1.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，2.吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自獨立地被R1-取代，二取代或三取代，R13是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，6.(C1-C4)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，R10是氫原子或甲基，V是如上定義的式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的片段，其中L，U，M，R4和R5如上定義，并且A是1.氫原子，2.-C(O)-OH，3.-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，4.-C(O)-NR4R5，或5.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，更優(yōu)選的是式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，或者吡啶基，其中吡啶基各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NH2，2.鹵素，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被氨基取代，或者6.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基取代，Q和Q’各自獨立地是相同或不同的，并且是一個直接的鍵，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是1.一個直接的鍵或者2.(C1-C4)-亞烷基，其中亞烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基或羥基一取代，二取代或三取代，D是選自碳和氮的原子，式III的亞結(jié)構(gòu)是苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，
10.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，11.(C1-C4)-烷基磺?；?，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，12.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自獨立地是氫原子或(C1-C4)-烷基-，13.R11R12N-，其中R11和R12如上定義，或者14.-NR4R5R13是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，6.(C1-C4)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，R10是氫原子或甲基，V是如上定義的式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的片段，其中L是一個直接的鍵或(C1-C3)-亞烷基-，A是氫原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氫原子，(C1-C3)-烷基-或-OH，和R4和R5各自獨立地是氫原子或(C1-C4)-烷基-。
甚至更優(yōu)選的是式I的化合物，其中R0是苯基或者吡啶基，其中苯基和吡啶基各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，
R2是1.鹵素，2.-CN，3.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被鹵素或氨基取代，或者4.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基或鹵素取代，Q和Q’各自獨立地是相同或不同的，并且是一個直接的鍵，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是-(C1-C3)-亞烷基，其中亞烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基或羥基一取代，二取代或三取代，D是碳原子，式III的亞結(jié)構(gòu)是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，11.(C1-C4)-烷基磺?；?，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，12.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自獨立地是氫原子或(C1-C4)-烷基-，13.R11R12N-，其中R11和R12如上定義，或者14.-NR4R5，其中R4和R5各自獨立地是氫原子或甲基R13是1.鹵素，2.-CF3，3.-NH2，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，或者6.(C1-C4)-烷氧基-，R10是氫原子，和V是如上定義的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是一個直接的鍵或(C1-C2)-亞烷基-，A是氫原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氫原子或(C1-C3)-烷基-。
進一步優(yōu)選的是式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.鹵素，2.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被鹵素或氨基取代，或者3.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基或鹵素取代，Q和Q’各自獨立地是相同或不同的，并且是一個直接的鍵，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是-(C1-C3)-亞烷基，
D是碳原子，式III的亞結(jié)構(gòu)是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C4)-烷基磺?；?，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，11.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自獨立地是氫原子或(C1-C2)-烷基-，12.R11R12N-，其中R11和R12如上定義，或者13.-NR4R5，R13是1.鹵素，2.-CF3，3.-NH2，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，或者6.(C1-C4)-烷氧基-，R10是氫原子，和
V是如上定義的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是一個直接的鍵或(C1-C2)-亞烷基-，A是氫原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氫原子或甲基，和R4和R5各自獨立地是氫原子或甲基。
特別優(yōu)選的是式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自獨立地被R2二取代，R2是1.鹵素，2.(C1-C2)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被氨基取代，或者3.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基取代，Q和Q’各自獨立地是相同或不同的，并且是一個直接的鍵或-O-，X是-CH2-CH2-，D是碳原子，式III的亞結(jié)構(gòu)是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.鹵素，2.-OH，3.-NH2，4.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自獨立地是氫原子或(C1-C2)-烷基-，5.(C1-C3)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，或6.(C1-C3)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，
R13是氟或氯，R10是氫原子，和V是如上定義的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是一個直接的鍵或(C1-C2)-亞烷基-，A是氫原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或-(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氫原子，和R4和R5各自獨立地是氫原子或甲基。
一般情況下，在式I的化合物中出現(xiàn)一次以上的任何基團、殘基、雜原子、數(shù)目等的定義獨立于任何其他出現(xiàn)情況下的該基團、殘基、雜原子、數(shù)目等的定義。在式I的化合物中出現(xiàn)一次以上的所有基團、殘基、雜原子、數(shù)目等的定義可以是相同或不同的。
如這里使用的，術(shù)語烷基最廣義理解意思是烴基殘基，其可以是線性的，即直鏈，或者支鏈的，并且其可以是非環(huán)或環(huán)殘基或者包括非環(huán)和環(huán)亞單位的任何組合。此外，這里使用的術(shù)語烷基表達上包括飽和基團以及不飽和基團，后者包含一個或多個，例如一個、兩個或三個雙鍵和/或三鍵，條件是雙鍵不以產(chǎn)生芳香體系的方式位于環(huán)烷基中。如果烷基作為取代基存在于另一個殘基上，例如在烷氧基殘基，烷氧羰基殘基或芳基烷基殘基中，這些陳述也適用。含有1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子的烷基殘基的例子是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基或辛基，所有這些殘基的n-異構(gòu)體，異丙基，異丁基，1-甲基丁基，異戊基，新戊基，2，2-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，異己基，仲丁基，叔丁基，叔戊基，仲丁基，叔丁基或叔戊基。
不飽和烷基殘基是，例如，鏈烯基殘基例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(＝烯丙基)，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，5-己烯基或1，3-戊二烯基，或者炔烴基例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。當它們是被取代時烷基殘基也可以是不飽和的。
環(huán)烷基殘基的例子是含有3，4，5或6個成環(huán)碳原子的環(huán)烷基殘基象環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基，它們也可以是被取代的和/或不飽和的。不飽和環(huán)狀烷基和不飽和環(huán)烷基象，例如，環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基可以通過任何碳原子鍵合。
當然，環(huán)狀烷基必須含有至少三個碳原子，不飽和烷基必須含有至少兩個碳原子。因此，基團象(C1-C8)-烷基被理解為其中包括飽和的非環(huán)(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，和不飽和的(C2-C8)-烷基象(C2-C8)-鏈烯基或(C2-C8)-炔烴基。類似地，基團象(C1-C4)-烷基被理解為其中包括飽和的非環(huán)(C1-C4)-烷基，和不飽和的(C2-C4)-烷基象(C2-C4)-鏈烯基或(C2-C4)-炔烴基。
除非另有說明，術(shù)語烷基優(yōu)選包括非環(huán)飽和的烴基殘基，其具有1-6個碳原子并且其可以是直鏈或支鏈的。(C1-C4)-烷基殘基形成飽和非環(huán)烷基的特定基團象甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
除非另有說明，不考慮與式I的化合物的定義中指明的烷基鍵合的任何特定取代基，烷基一般可以是未被取代的或者被一個或多個例如一個、兩個或三個相同的或不同的取代基取代。被取代烷基殘基中存在的任何類型的取代基可以存在于任何期望的位置，條件是取代作用不導(dǎo)致不穩(wěn)定的分子。取代烷基殘基的例子是其中一個或多個例如1，2或3個氫原子被鹵原子特別是氟原子置換的烷基殘基。
術(shù)語一環(huán)-或二環(huán)5-至10-元碳環(huán)芳基指例如苯基或萘基。含有一個或兩個氮原子作為成環(huán)雜原子的術(shù)語一環(huán)-或二環(huán)5-至10-元雜芳基指其中5-10個成環(huán)碳原子中的一個或多個被例如氮，氧或硫這樣的雜原子置換的(C5-C10)-芳基。例子是吡啶基；例如2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基；吡咯基；例如2-吡咯基和3-吡咯基；呋喃基；例如2-呋喃基和3-呋喃基；噻吩基；例如2-噻吩基和3-噻吩基；咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，四唑基，噠嗪基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，2，3-二氮雜萘基，喹啉基，異喹啉基或喹喔啉基。
術(shù)語R11和R12和它們鍵鏈的氮原子一起形成的飽和的或不飽和的5-至6-元一環(huán)雜環(huán)指吡咯，哌啶，吡咯烷，嗎啉，哌嗪，吡啶，嘧啶，咪唑或硫代嗎啉。
術(shù)語芳基指一環(huán)或多環(huán)烴殘基，其中存在至少一個具有共軛pi電子體系的碳環(huán)。在(C6-C14)-芳基中存在有6-14個成環(huán)碳原子的殘基。(C6-C14)-芳基殘基的例子是苯基，萘基，聯(lián)苯基，芴基或蒽基。除非另有說明，不考慮與式I的化合物的定義中指明的芳基鍵合的任何特定取代基，芳基殘基，例如苯基、萘基或芴基一般可以是未被取代的或者被一個或多個例如一個、兩個或三個相同的或不同的取代基取代。芳基殘基可以在任何期望的位置被鍵合，并且在被取代的芳基殘基中，取代基可以位于任何期望的位置。
除非另有說明，不考慮與式I的化合物的定義中指明的芳基鍵合的任何特定取代基，被取代芳基中可以存在的取代基是，例如，(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基，例如甲基，乙基或叔丁基，羥基，(C1-C8)-烷氧基，特別是(C1-C4)-烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥甲基，甲?；?，乙?；?，氨基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，((C1-C4)-烷基)羰基氨基象乙?；被?，羥基羰基，((C1-C4)-烷氧基)羰基，氨基甲?；?，任選地在苯基中被取代的芐基，任選被取代的苯基，任選被取代的苯氧基或者任選在苯基中被取代的芐氧基。式I的化合物特定位置上存在的被取代的芳基可以獨立于其它芳基基團被選自前面列出的和/或那個基團的特定定義中的取代基任何期望的亞組取代基取代。例如，被取代芳基可以被一個或多個相同的或不同的選自(C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代。一般情況下，式I的化合物中優(yōu)選存在不多于兩個的硝基。
在一取代的苯基殘基中，取代基可以位于2-位，3-位或4-位，3-位和4-位是優(yōu)選的。如果苯基帶有兩個取代基，它們可以位于2，3-位，2，4-位，2，5-位，2，6-位，3，4-位或3，5-位。在帶有三個取代基的苯基殘基中，取代基可以位于2，3，4-位，2，3，5-位，2，3，6-位，2，4，5-位，2，4，6-位，或3，4，5-位。萘基殘基可以是1-萘基和2-萘基。在被取代萘基殘基中，取代基可以位于任何位置，例如在一取代1-萘基殘基中位于2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-位，而在一取代2-萘基殘基中位于1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-位。聯(lián)苯基殘基可以是2-聯(lián)苯基，3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基。芴基可以是1-，2-，3-，4-或9-芴基。在殘基通過9-位鍵合的一取代芴基中，取代基優(yōu)選存在于1-，2-，3-或4-位。
基團Het包括在母體一環(huán)或二環(huán)雜環(huán)環(huán)系中含有5，6，7，8，9或10個成環(huán)原子的基團。在一環(huán)基團Het中，雜環(huán)優(yōu)選是5-元，6-元或7-元環(huán)，特別優(yōu)選5-元或6-元環(huán)。在二環(huán)基團Het中，優(yōu)選存在兩個稠合的環(huán)，其中之一是5-元環(huán)或6-元雜環(huán)，而另一個是5-元或6-元雜環(huán)或碳環(huán)，即二環(huán)Het優(yōu)選含有8，9或10個成環(huán)原子，特別優(yōu)選9或10個成環(huán)原子。
Het包括環(huán)中不包含任何雙鍵的飽和雜環(huán)環(huán)系，以及環(huán)中包含一個或多個例如一個，兩個，三個，四個或五個雙鍵的一-不飽和和多-不飽和雜環(huán)環(huán)系，條件是得到的體系是穩(wěn)定的。不飽和環(huán)可以是非芳香或芳香的，即基團Het中環(huán)中雙鍵可以以產(chǎn)生共扼pi電子體系這樣的方式排列。
基團Het中的芳香環(huán)可以是5-元或6-元環(huán)，即基團Het中的芳香基團含有5-10個成環(huán)原子。基團Het中的芳香環(huán)因此包括5-元和6-元一環(huán)雜環(huán)和由兩個5-元環(huán)，一個5-元環(huán)和一個6-元環(huán)，或兩個6-元環(huán)的二環(huán)雜環(huán)。在基團Het中二環(huán)芳香基團中，一個或兩個環(huán)可以包含雜原子。芳香基團Het也可以通過常規(guī)術(shù)語雜芳基指明，上文和下文與Het有關(guān)的所有的定義和解釋對它們相應(yīng)地適用。
除非另有說明，在基團Het和任何其他雜環(huán)基團中優(yōu)選存在選自氮，氧和硫的1，2，3或4個相同的或不同的成環(huán)雜原子。特別優(yōu)選地，在這些基團中存在一個或兩個選自氮，氧和硫的相同的或不同的雜原子。成環(huán)雜原子彼此可以在任何期望的位置編號和任何位置存在，條件是得到的雜環(huán)體系是本領(lǐng)域公知的并且是穩(wěn)定的并且適合作為藥物物質(zhì)中的亞基團。從中可以衍生基團Het的雜環(huán)的母體結(jié)構(gòu)的例子是氮丙啶，環(huán)氧乙烷，氮雜環(huán)丁烷，吡咯，呋喃，噻吩，間二氧雜環(huán)戊烯，咪唑，吡唑，噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，四唑，吡啶，吡喃，噻喃，噠嗪，嘧啶，吡嗪，1，2-噁嗪，1，3-噁嗪，1，4-噁嗪，1，2-噻嗪，1，3-噻嗪，1，4-噻嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，吖庚因(azepine)，1，2-二吖庚因，1，3-二吖庚因，1，4-二吖庚因，吲哚，異吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯，吲唑，苯并咪唑，苯并噁唑，苯并噻唑，喹啉，異喹啉，苯并二氫吡喃，異苯并二氫吡喃，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，酞嗪，吡啶并咪唑，吡啶并吡啶，吡啶并嘧啶，嘌呤，喋啶等，以及通過碳環(huán)的稠合作用(或縮合作用)從列出的雜環(huán)產(chǎn)生的環(huán)系，例如這些雜環(huán)的苯并稠合的，環(huán)戊烷稠合的，環(huán)己烷稠合的或環(huán)庚烷稠合的衍生物。
上面列出的雜環(huán)名稱中的很多是不飽和或芳香環(huán)系的化學(xué)名稱的事實不暗示基團Het只能由各不飽和環(huán)系衍生。名稱在這里只是為了就環(huán)的大小，雜原子數(shù)目和它們的相對位置來描述環(huán)系。如上文解釋的，基團Het可以是飽和的或部分不飽和的或芳香的，因此不只是能夠從上面列出的雜環(huán)本身衍生，而且還可以從所有的它們的部分或完全氫化的類似物衍生，如果適用的話還可以從它們的更高度不飽和的類似物衍生。作為從中可以衍生出基團Het的上面列出的雜環(huán)的完全或部分氫化的類似物的例子，可以提到下面這些吡咯啉，吡咯烷，四氫呋喃，四氫噻吩，二氫吡啶，四氫吡啶，哌啶，1，3-二氧噁環(huán)，2-咪唑啉，咪唑烷，4，5-二氫-1，3-噁唑，1，3-噁唑烷，4，5-二氫-1，3-噻唑，1，3-噻唑烷，全氫-1，4-二噁烷，哌嗪，全氫-1，4-噁嗪(＝嗎啉)，全氫-1，4-噻嗪(＝硫代嗎啉)，全氫吖庚因，二氫吲哚，異二氫吲哚，1，2，3，4-四氫喹啉，1，2，3，4-四氫異喹啉等。
殘基Het可以通過任何成環(huán)碳原子鍵合，在氮雜環(huán)的情況下通過任何合適的成環(huán)氮原子鍵合。因此，例如，吡咯基殘基可以是1-吡咯基，2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基殘基可以是吡咯烷-1-基(＝吡咯烷子基)，吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡啶基殘基可以是吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，哌啶基殘基可以是哌啶-1-基(＝哌啶子基)，哌啶-2-基，哌啶-3-基或哌啶-4-基。呋喃基是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，咪唑基可以是咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基，1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，1，3-噻唑基可以是1，3-噻唑-2-基，1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基，嘧啶基可以是嘧啶-2-基，嘧啶-4-基(＝6-嘧啶基)或5-嘧啶基，哌嗪基可以是哌嗪-1-基(＝哌嗪-4-基＝哌嗪子基)或哌嗪-2-基。吲哚基可以是吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基。類似地苯并咪唑基，苯并噁唑基和苯并噻唑殘基可以通過2-位和通過任何4，5，6，和7位鍵合。喹啉基可以是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-7-基或喹啉-8-基，異喹啉基可以是異喹啉-1-基，異喹啉-3-基，異喹啉-4-基，異喹啉-5-基，異喹啉-6-基，異喹啉-7-基或異喹啉-8-基。除了通過喹啉基和異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基和1，2，3，4-四氫異喹啉基的任何位置鍵合之外，還可以分別通過1-位和2-位的氮原子鍵合。
除非另有說明，不考慮與式I的化合物的定義中指明的基團Het或任何其他雜環(huán)基團鍵合的任何特定取代基，基團Het可以是未被取代的或者在成環(huán)碳原子上被一個或多個例如一個，兩個，三個，四個或五個相同或不同的取代基取代，象(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基，特別是(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，鹵素，硝基，氨基，((C1-C4)-烷基)羰基氨基象乙?；被?，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，氧代，羥基-(C1-C4)-烷基，例如羥甲基，或1-羥乙基或2-羥乙基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，甲酰基，乙?；?，氰基，氨基磺酰基，甲基磺?；?，羥基羰基，氨基羰基，(C1-C4)-烷氧羰基，任選被取代的苯基，任選被取代的苯氧基，苯基基團中任選被取代的芐基，苯基中任選被取代的芐氧基等。取代基可以存在于任何期望的位置，條件是得到穩(wěn)定分子。當然芳香環(huán)中不能存在氧代基團?；鶊FHet中的每一個合適的成環(huán)氮原子各自獨立地可以是未被取代的，即帶有氫原子，或者可以被取代，即帶有取代基，象(C1-C8)-烷基，例如(C1-C4)-烷基例如甲基或乙基，任選被取代的苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，例如芐基，任選地苯基中被取代，羥基-(C2-C4)-烷基例如2-羥乙基，乙酰基或其他羥基，甲基磺?；蛘咂渌酋；被酋；?C1-C4)-烷氧羰基等。一般情況下，在式I的化合物中，氮雜環(huán)也可以作為N-氧化物或季銨鹽存在。成環(huán)硫原子可以被氧化成亞砜或砜。因此，例如四氫噻吩基殘基能夠作為S，S-二氧四氫噻吩基殘基存在或者硫代嗎啉基殘基象硫代嗎啉-4-基可以作為1-氧代-硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基存在。可以在式I的化合物的特定位置存在的被取代基團Het可以于其它Het基團被選自前面列出的和/或者那個基團定義的取代基的任何期望的亞組的取代基取代。
鹵素是氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟，氯或溴，特別優(yōu)選氯或溴。
式I的化合物中任選存在的活潑碳原子能夠各自獨立地具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。式I的化合物可以以純對映體或純非對映體的形式或者對映體和/或非對映體混合物的形式例如消旋體的形式存在。本發(fā)明涉及純的對映體和對映體混合物以及涉及純的非對映體和非對映體的混合物。本發(fā)明包括兩種或兩種以上式I的立體異構(gòu)體的混合物，并且其包括混合物中立體異構(gòu)體的所有的比例。在式I的化合物能夠作為E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體(或者順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體)存在的情況下，本發(fā)明即涉及純的E異構(gòu)體和純的Z異構(gòu)體并且涉及所有比例的E/Z混合物。本發(fā)明還包括式I的化合物的所有的互變異構(gòu)形式。
例如通過色譜法能夠?qū)⒎菍τ丑w，包括E/Z異構(gòu)體，分離成各種異構(gòu)體。通過常規(guī)方法能夠?qū)⑾w分離成兩種對映體，例如通過在手性相上的色譜法或者通過拆分法，例如用任選地活性酸或堿對獲得的非對映體的結(jié)晶作用。通過利用立體化學(xué)一致的起始物或者通過使用立體選擇反應(yīng)也可以獲得立體化學(xué)一致的式I的化合物。
根據(jù)例如式I的化合物的期望的特征能夠選擇對式I的化合物插入具有R構(gòu)型或S構(gòu)型的構(gòu)件，或者在式I的化合物中存在氨基酸單元的情況下插入設(shè)計為D-氨基酸或L-氨基酸的構(gòu)件。例如，D-氨基酸構(gòu)件的插入能夠帶來體外或體內(nèi)提高的穩(wěn)定性。D-氨基酸構(gòu)件的插入也能夠?qū)崿F(xiàn)化合物藥物活性的期望的提高或降低。在某些情況下可期望活性只短時間保留。在某些情況下，化合物中L-氨基酸構(gòu)件的插入能使得個體的內(nèi)源肽酶體內(nèi)消化化合物，從而限制個體暴露于該活性化合物。通過將另一個構(gòu)件從S構(gòu)型變化為R構(gòu)型也可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物中的類似作用，反之亦然。通過考慮醫(yī)療需要，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定期望的特征，例如本發(fā)明必需的化合物的有利的立體化學(xué)。
式I的化合物的生理耐受鹽是生理可接受的無毒鹽，特別是藥學(xué)有用的鹽。含有酸性基團例如羧基COOH的式I的化合物的這樣的鹽例如是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽和鈣鹽，還有生理耐受季銨離子鹽，例如四甲基銨或四乙基銨，和與氨和生理耐受胺的酸加成鹽，例如甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，三乙胺，乙醇胺或三-(2-羥乙基)胺。式I的化合物中含有的堿性基團，例如氨基或胍基，與無機酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸或磷酸或者與有機羧酸和磺酸例如甲酸，乙酸，草酸，檸檬酸，乳酸，蘋果酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或?qū)?甲苯磺酸形成酸加成鹽。同時含有堿性基團和酸性基團例如胍基和羧基的式I的化合物也可以以兩性離子(甜菜堿)存在，其也包括在本發(fā)明中。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法能夠獲得式I的化合物的鹽，例如通過式I的化合物與無機酸或有機酸在溶劑或分散劑中化合，或者通過陽離子交換或陰離子交換從其它鹽獲得。本發(fā)明還包括式I的化合物的所有的鹽，它們因低生理耐受性不直接適合在藥物中使用，但是適合例如作為進行式I的化合物進一步化學(xué)修飾的中間體或者作為制備生理耐受鹽的起始物。本發(fā)明進一步包括式I的化合物的所有的溶劑化物，例如水合物或者與醇的加成物。
本發(fā)明還包括式I的化合物的衍生物和修飾作用，例如前藥，被保護形式和其它生理耐受衍生物，以及式I的化合物的活性代謝物。本發(fā)明特別涉及能夠在生理條件下轉(zhuǎn)化為式I的化合物的式I的化合物的前藥和被保護形式。式I的化合物的前藥，即具有以期望的方式改進的性質(zhì)例如溶解性、生物利用度或作用時間的式I的化合物的化學(xué)修飾的衍生物是本領(lǐng)域公知的。在標準文獻中公開了與前藥相關(guān)的更詳細的信息，象，例如，前藥設(shè)計(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard(編著)，Elsevier，1985，F(xiàn)leisher等，高級藥物輸送綜述(Advanced Drug Delivery Reviews) 19(1996)115-130；或H.Bundgaard，未來藥物(Drugs of the Future)16(1991)443，這些文獻全部在此引作參考。式I的化合物的合適的前藥特別是?；八幒涂甚；暮械踊鶊F例如氨基和胍基的氨基甲酸酯前藥，還有式I的化合物中可能存在的羧酸基團的酯前藥和酰胺前藥。在?；八幒桶被姿狨デ八幹校@樣的基團中氮原子上的一個或多個例如一個或兩個氫原子被?；虬被姿狨?yōu)選(C1-C6)-烷氧羰基置換。用于?；八幒桶被姿狨デ八幍暮线m的?；桶被姿狨セ鶊F是，例如，基團Rp1-CO-和Rp2O-CO-，其中Rp1是氫原子，(C1-C18)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-，(C6-C14)-芳基，Het-，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-或Het-(C1-C4)-烷基-，并且其中Rp2具有對于Rp1指出的除氫原子之外的定義。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的化合物的前藥，優(yōu)選(C1-C6)-?；八幒?C1-C6)-烷氧羰基前藥。
本發(fā)明還涉及制備方法，通過該制備方法可獲得式I的化合物，并且該方法包括進行下面描述的合成步驟的一步或幾步。一般在例如集合合成過程中能夠制備式I的化合物，通過將從式I逆合成(retrosynthetically)衍生的兩個或多個片段鍵聯(lián)。在式I的化合物的制備過程中，在各個合成步驟中以隨后能轉(zhuǎn)化為期望的官能團的前體形式引入能導(dǎo)致不期望的反應(yīng)或副反應(yīng)的官能團或通過適合該合成問題的保護基團策略臨時性阻斷官能基團一般是有利的或必需的。這樣的策略對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的(參見，例如，Greene和Wuts，有機合成中的保護基團(Protective Groups in OrganicSynthesis)，Wiley，1991)。作為前體基團的例子，可以提到硝基和氰基，它們隨后可以通過還原作用、例如通過催化氫化而被分別轉(zhuǎn)化為氨基和氨基甲基。保護基團也可以有固相意義，并且從固相裂解去除保護基團。這種技術(shù)的應(yīng)用是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(Burgess K(編著)，固相有機合成(Solid Phase Organic Synthesis)，NewYorkWiley，2000)。例如，酚羥基可以連接三苯甲基-聚苯乙烯樹脂，其用作保護基團，并且通過在合成的后期用TFA處理從這種樹脂上裂解該分子。
例如，對于制備式Ia的化合物，式XI的構(gòu)件， 其中R0，Q，Q’，X和上文對于式I的化合物定義一樣，但是官能團也可以任選地以前體基團的形式存在或者能夠用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的保護基團保護，例如氨基可以用叔丁氧羰基或芐氧羰基保護。R1’，R1”，R1，R1′被定義為氫原子或定義為R1，R1具有和式I中一樣的定義，但是也可以任選地以前體基團的形式存在或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的保護基團保護，例如羥基可以連接聚苯乙烯樹脂，并且Y是可親核取代的離去基團或羥基，與式III的片段反應(yīng)H-NR10-V(XII)其中R10和V和上文對于式I的化合物定義一樣，但是官能團也可以任選地以前體基團的形式存在或者被保護基團保護。
式XI中的基團COY優(yōu)選是羧酸基團COOH或者活化的羧酸衍生物。Y因此可以是例如，羥基，鹵原子，特別是氯或溴，烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，芳基氧基，例如苯氧基或五氟苯氧基，苯基硫基，甲硫基，2-吡啶基硫基或通過氮原子鍵合的氮雜環(huán)殘基，特別是吡咯殘基，例如，1-咪唑基。Y還可以是例如，((C1-C4)-烷基)-O-CO-O-或甲苯磺酰氧基和活化的酸衍生物，因此可以是混合的酸酐。
如果Y是羥基，則羧酸方便地首先被活化，例如通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的用于肽偶聯(lián)的各種方法之一。合適的活化劑的例子是O-((氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TOTU)；(Kònig等，Proc.21st Europ.Peptide Symp.1990(Giralt，Andreu編著)，Escom，Leiden 1991，p.143)，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)(L.A.Carpino，J.Am.Chem.Soc.1993，115，4397)，或碳化二亞胺象二環(huán)己基碳化二亞胺或二異丙基碳化二亞胺。例如通過使用二環(huán)己基碳化二亞胺和五氟苯酚將羧酸基團轉(zhuǎn)化為五氟苯基酯也可以有利地進行羧酸官能的活化作用。對于活化的羧酸衍生物的制備的多種合適的方法也在文獻中詳細地描述，J.March，高級有機化學(xué)(AdvancedOrganic Chemistry)，第四版，John Wiley & Sons，1992。通常在惰性溶劑或稀釋劑的存在下進行活化和接下來的與式III的化合物的反應(yīng)，所述惰性溶劑或稀釋劑例如是DCM，氯仿，THF，二乙醚，正庚烷，正己烷，正戊烷，環(huán)己烷，二異丙基醚，甲基叔丁基醚，乙腈DMF，DMSO，二噁烷，甲苯，苯，乙酸乙酯或這些溶劑的混合物，如果合適，加入一種堿，例如叔丁醇鉀或三丁基胺或三乙胺或二異丙基乙胺。
得到的產(chǎn)物是式I的化合物，其中官能團可以以前體基團的形式存在或者可以被保護基團保護。如果仍然存在保護基團或前體基團，則通過已知方法去除它們(參見Greene和Wuts，有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley，1991)，或者分別轉(zhuǎn)化為期望的最終基團。例如，如果羧酸基團被保護成叔丁酯，而且要制備的終產(chǎn)物是自由羧酸，則可以通過與三氟乙酸反應(yīng)來去除保護基團或者通過用三氟乙酸處理可以去除叔丁氧羰基保護基團。如果期望，使用獲得的化合物通過標準方法進行進一步的反應(yīng)，例如?；磻?yīng)或酯化反應(yīng)，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準方法將化合物轉(zhuǎn)化為生理耐受鹽或前藥。
用如上所述類似方法通過使式XIII的片段與片段XII偶聯(lián)能夠制備式I的其它化合物。
R0-Q-X-Q’-W-C(O)-Y(XIII)其中R0，Q，Q’，X和Y和上文對于式I的化合物的定義一樣，W是式III的亞結(jié)構(gòu)，但是官能團也可以任選地以前體基團的形式存在或者能夠用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的保護基團保護，例如氨基可以用叔丁氧羰基或芐氧羰基保護，或者羥基可以與聚苯乙烯樹脂連接。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備式XI，XII和XIII的片段(例如J March，高級有機化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)，第四版，John Wiley & Sons，1992；R C Larock，有機轉(zhuǎn)化大全(Comprehensive Organic Transformations)，VCH Publishers，New York 1989)。
本發(fā)明的化合物是絲氨酸蛋白酶抑制劑，其抑制血液凝固酶因子Xa和/或因子VIIa的活性。特別地，它們是高度活性的因子Xa的抑制劑。它們是特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑，它們基本上不抑制其抑制作用是不期望的那些其它蛋白酶的活性。例如在下面描述的試驗中或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它試驗中能測定式I的化合物的活性。就因子Xa抑制作用來說，本發(fā)明優(yōu)選的實施方案包括這樣的化合物，根據(jù)下文描述的試驗所測定的，對于因子Xa，其具有Ki≤1的抑制作用，有或者沒有伴隨因子VIIa抑制作用，并且其優(yōu)選基本上不抑制其抑制作用是不期望的那些凝固和纖維蛋白溶解中涉及的其它蛋白酶的活性(使用相同濃度的抑制劑)。本發(fā)明的化合物或者直接地在凝血酶原酶復(fù)合體中或作為可溶解亞基，或者間接地通過抑制因子Xa裝配成凝血酶原酶復(fù)合體而抑制因子Xa催化活性。
本發(fā)明還涉及式I的化合物和/或它們的生理耐受鹽和/或它們的前藥作為藥物(或藥劑)的用途，涉及式I的化合物和/或它們的生理耐受鹽和/或它們的前藥用于制備抑制因子Xa和/或因子VIIa或者用于影響血液凝固、炎癥反應(yīng)或纖維蛋白溶解或者用于治療或預(yù)防上文或下文提到的疾病的藥物的用途，例如用于制備治療和預(yù)防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狹窄的藥物。本發(fā)明還涉及式I的化合物和/或它們的生理耐受鹽和/或它們的前藥用于因子Xa和/或因子VIIa的抑制作用或者用于影響血液凝固或纖維蛋白溶解或者用于治療或預(yù)防上文或下文提到的疾病的用途，例如用于治療和預(yù)防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狹窄，并且涉及以這樣的目的為目標的治療方法，包括所述治療和預(yù)防方法。本發(fā)明還涉及藥物制劑(或藥物組合物)，其含有有效量的至少一種式I的化合物和/或它的生理耐受鹽和/或它的前藥和常規(guī)藥學(xué)可接受載體，即一種或幾種藥學(xué)可接受載體物質(zhì)或賦形劑和/或輔助物質(zhì)或添加劑。
優(yōu)選的是下面病癥的治療，例如異常血栓形成，急性心肌梗塞，不穩(wěn)定咽峽炎，血栓栓塞，與溶解血栓治療或經(jīng)皮透腔(transluminal)冠狀血管成形術(shù)有關(guān)的急性血管閉合，瞬時局部缺血發(fā)作，中風(fēng)，腹部，膝蓋和髖部手術(shù)之后下肢靜脈中發(fā)生的病理性血栓形成，肺血栓栓塞的危險，或者在膿毒性休克期間在血管系統(tǒng)中發(fā)生的彌散性全身血管內(nèi)凝固，某些病毒感染或癌癥。
可以對動物、優(yōu)選對哺乳動物、特別是對人施用式I的化合物和它們的生理耐受鹽和它們的前藥作為治療或預(yù)防的藥物。它們可以本身施用，或者以和另一種的混合物或者以允許腸內(nèi)或腸胃外給藥的形式施用。
藥物可以口服，例如以下面的形式丸劑，片劑，包漆片劑，包衣片劑，顆粒劑，硬和軟明膠膠囊，溶液，糖漿，乳劑，懸浮劑或氣溶膠混合物。但是也可以直腸給藥，例如以栓劑的形式，或者腸胃外給藥，例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或皮下，以注射液或輸入溶液形式，微膠囊，植入物或棒狀物(rod)，或者經(jīng)皮或局部給藥，例如以軟膏，溶液或酊劑形式，或者以其它途徑，例如氣溶膠或鼻噴霧劑形式。
用本身已知的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑，除了式I的化合物和/或它的(它們的)生理耐受鹽和/或它的(它們的)前藥之外使用藥學(xué)可接受惰性無機和/或有機載體。對于丸劑，片劑，包衣片劑和硬明膠膠囊的制備，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或者其衍生物，滑石，硬脂酸或者其鹽等。用于軟明膠膠囊和栓劑的載體是，例如，脂肪、臘、半固體和液體多元醇，天然的或硬化的油等。用于制備溶液例如注射液或者制備乳劑或糖漿的合適的載體是，例如水、鹽水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等。用于微膠囊，植入物或棒狀物的合適的載體是，例如，乙醇酸和乳酸的共聚物。藥物制劑通常含有大約0.5％至90％重量的式I的化合物和/或它們的生理耐受鹽和/或它們的前藥。藥物制劑中式I的活性成分和/或它的生理耐受鹽和/或它的前藥的量一般是大約0.5mg至大約1000mg，優(yōu)選大約1mg至大約500mg。
除了式I的活性成分和/或它們的生理耐受鹽和/或它們的前藥和載體物質(zhì)之外，藥物制劑可以含有添加劑，例如填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、濕潤劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、保鮮劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、芳化劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、溶劑、增溶劑、實現(xiàn)貯存作用的試劑、改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。它們還可以含有兩種或多種式I的化合物和/或它們的生理耐受鹽和/或它們的前藥。在藥物制劑含有兩種或多種式I的化合物的情況下，可以根據(jù)藥物制劑具體的總的藥理學(xué)曲線選擇各化合物。例如，具有較短作用時間的高度有效的化合物可以與較低藥效的長作用時間的化合物混合。就式I的化合物中取代基的選擇來說允許的靈活性使得高度控制化合物的生物學(xué)性能和物理化學(xué)性能，因此允許選擇這樣的期望的化合物。此外，除了至少一種式I的化合物和/或它的生理耐受鹽和/或它的前藥之外，藥物制劑也可以含有一種或幾種其它治療性或預(yù)防性活性成分。
作為因子Xa和/或因子VIIa的抑制劑，式I的化合物和它們的生理耐受鹽和它們的前藥對于其中因子Xa和/或因子VIIa的活性起著作用或者具有不期望的程度、或者能通過抑制因子Xa和/或因子VIIa或降低它們的活性產(chǎn)生有利影響的病癥的治療和預(yù)防一般是適合的，或者適合于其中醫(yī)生期望因子Xa和/或因子VIIa的抑制作用或它們的活性降低的癥狀的預(yù)防、減輕或治愈。因為因子Xa和/或因子VIIa的抑制作用影響血液凝固和纖維蛋白溶解，式I的化合物和它們的生理耐受鹽和它們的前藥一般適合減少血液凝固，或者適合其中血液凝固系統(tǒng)的活性起著作用或者具有不期望的程度、或者其能有利地受到減少血液凝固影響的癥狀的治療和預(yù)防，或者適合醫(yī)生期望血液凝固系統(tǒng)活性降低的癥狀的預(yù)防、減輕或治愈。因此，特別是對個體來說，本發(fā)明的一個具體的目的是通過施用有效量的化合物I或者其生理耐受鹽或前藥以及其藥物制劑減少或抑制不期望的血液凝固。
其中能有利地使用式I的化合物的癥狀包括，例如，心血管疾病，與例如感染或手術(shù)有關(guān)的血栓栓塞疾病或相關(guān)的并發(fā)癥。本發(fā)明的化合物還可以用來減輕炎癥反應(yīng)。其中可以使用式I的化合物治療或預(yù)防的具體疾病的例子是冠狀心臟病，心肌梗塞，心絞痛，血管再狹窄，例如血管成形術(shù)象PTCA之后再狹窄，成人呼吸窘迫綜合征，多器官衰竭，中風(fēng)和彌散性血管內(nèi)凝固疾病。與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥的例子是形成血栓象手術(shù)之后發(fā)生的深部靜脈和鄰近靜脈血栓形成。就其藥學(xué)活性來說，本發(fā)明的化合物能夠代替或補充其他抗凝劑例如肝素。本發(fā)明化合物的使用與其他抗凝劑相比能夠?qū)е吕绻?jié)約成本。
當使用式I的化合物時，劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并且根據(jù)慣例和醫(yī)生所知，要適合個體狀況，個別病例個別對待。它取決于例如使用的具體化合物，要治療的疾病的性質(zhì)和嚴重性，取決于給藥方式和方案，或取決于治療的是否是急性或慢性癥狀或者是否進行預(yù)防。利用醫(yī)藥領(lǐng)域公知的臨床法能夠確定合適的劑量。一般情況下，對于體重大約75kg的成人實現(xiàn)期望的結(jié)果的日劑量是0.01mg/kg至100mg/kg，優(yōu)選0.1mg/kg至50mg/kg，特別是0.1mg/kg至10mg/kg，(每種情況皆以每千克體重的毫克數(shù)計)。日劑量可以分開幾次部分給藥，例如2次，3次或4次，特別是在相對大量給藥的情況下。通常，根據(jù)個體行為，可能需要在指出的日劑量上上下浮動。
在體外，式I的化合物也能有利地用作抗凝劑。例如，有效量的本發(fā)明的化合物能夠接觸新鮮抽取的血液樣品，防止血液樣品凝固。此外，式I的化合物及其鹽能夠用于診斷目的，例如用在診斷中，以及作為生物化學(xué)研究的輔助手段。例如，在測試中可以使用式I的化合物來鑒定因子Xa和/或因子VIIa的存在，或者來分離基本上純的形式的因子Xa和/或因子VIIa。本發(fā)明的化合物可以用例如放射性同位素標記，然后使用用于檢測特定標記物的常規(guī)方法檢測與因子Xa和/或因子VIIa鍵合的標記化合物。這樣，式I的化合物或者其鹽能夠用作探針來體內(nèi)、體外或離體檢測因子Xa和/或因子VIIa活性的位置或量。
此外，式I的化合物可以用作制備例如通過引入取代基或者修飾官能團而可從式I的化合物獲得的其它化合物特別是其它藥物活性成分的合成中間體。
要明白這里公開的本發(fā)明中包括基本上不影響本發(fā)明各實施方案的活性的變化。因此，下面的實施例是為了詳細說明的目的而不是限制本發(fā)明。
實施例使用的縮寫叔丁基 tBu二氯甲烷 DCM
偶氮二羧酸二乙酯 DEAD偶氮二羧酸二異丙酯 DIADN，N’-二異丙基碳化二亞胺DICN，N-二異丙基-N-乙胺 DIEAN，N-二甲亞酰胺 DMF二甲亞砜 DMSOO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸酯HATU1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOAtN-乙基嗎啉 NEM甲醇 MeOH四氫呋喃 THF三氟乙酸 TFA當在化合物合成的最后步驟中使用一種酸例如三氟乙酸或乙酸時，例如當使用三氟乙酸去除叔丁基或者當使用含有一種酸的洗脫劑通過色譜法純化化合物時，在某些情況下，根據(jù)處理程序，例如詳細描述的冷凍干燥過程，以使用的酸的部分的或完全的鹽的形式獲得化合物，例如乙酸鹽或三氟乙酸鹽或鹽酸鹽形式。
實施例1(S)-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基)-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-5-羥基-苯甲?；被鶀-乙酸甲酯
(a)3，5-二羥基-苯甲酸烯丙酯向螺旋蓋封口的小瓶中的1.5克3，5-二羥基苯甲酸中加入10克烯丙醇，將小瓶密封并且冷卻到-20℃。通過隔膜用注射器向反應(yīng)小瓶的冷的內(nèi)含物加入5毫升氯化三甲基甲硅烷。讓小瓶溫熱至室溫并且攪拌16小時。小心打開小瓶并且將內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中。減壓去除溶劑，殘余固體在減壓下用氫氧化鉀顆粒干燥12小時。該半固體產(chǎn)物不用純化即可在下面的合成步驟中使用。通過HPLC分析產(chǎn)物，并且在5厘米C18反相柱子上用純乙腈(溶劑A)和0.1％三氟乙酸水溶液(溶劑B)以2.5毫升/分鐘的流速洗脫，保留時間是3.65。通過1H NMR(DMSO-d6，350MHz)鑒定產(chǎn)物δ＝6.87(s，2H，芳香)；6.44(s，1H，芳香)；5.85-5.96(m，1H)；5.16-5.33(m，2H)；4.65-4.67(dd，2H)。
(b)用4毫升二氯乙烷處理300毫克(2’-氯)-氯代三苯甲基-聚苯乙烯樹脂(0.39毫摩爾；加載量1.3毫摩爾/克Cl)，然后讓樹脂在室溫下膨脹30分鐘。過濾去除溶劑并且用5毫升無水二氯甲烷中227毫克3，5-二羥基-苯甲酸烯丙酯和0.4毫升DIEA的溶液處理樹脂。在60℃下將樹脂懸浮液攪拌3至4小時。樹脂用DMF(3次)，DCM(5次)和DMF(5次)洗滌并且在下一步中使用。
(c)用無水THF洗滌步驟(b)得到的樹脂(3次)并且懸浮于含有511毫克三苯基膦和745毫克2，4-二氯苯乙醇的4毫升無水THF中。將懸浮液冷卻到-15℃并且加入0.384毫升DIAD。室溫下將懸浮液攪拌12小時。過濾去除溶劑，樹脂用THF(9次)，DMF(5次)，DCM(5次)洗滌。在下一步驟中使用該樹脂。
(d)將步驟(c)獲得的樹脂懸浮于DCM中并且在氬氣下在45毫克Pd(O)(PPh3)4的存在下加入365毫克的1，3-二甲基巴比妥酸。室溫下將樹脂懸浮液攪拌1小時。過濾去除溶劑，樹脂用DCM洗滌并干燥。
(e)步驟(d)獲得的干燥樹脂用DMF洗滌并且懸浮于含有265毫克HOAt和0.302毫升DIC的3毫升DMF中。將樹脂攪拌5分鐘并且加入613毫克(S)-氨基-[1-(叔丁氧羰基氨基-亞氨-甲基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯。將樹脂懸浮液攪拌12小時。樹脂用DMF和DCM洗滌并且減壓干燥6-8小時。
(f)步驟(e)獲得的干燥樹脂懸浮于含有50％ TFA的DCM中并且在室溫下攪拌45分鐘。將樹脂懸浮液過濾，用DCMTFA(1∶1)洗滌并且將洗滌液和裂解濾液(cleavage filtrate)混合。裂解溶液在減壓下干燥。用30％乙腈水溶液凍干固體產(chǎn)物，并且在反相C18柱子上通過HPLC純化粗產(chǎn)物。
合并含有期望產(chǎn)物的級分并凍干，得到(S)-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基)-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-5-羥基-苯甲?；被鶀-乙酸甲酯，為白色固體，通過LC/MS純化該產(chǎn)物，得到m/e＝523(M+H)+。
實施例24-溴-N-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基甲基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-5-羥基-苯甲酰胺 (a)4-溴-3，5-二羥基-苯甲酸烯丙酯類似于3，5-二羥基-苯甲酸烯丙酯[實施例1(a)]制備該化合物，但是使用4-溴-3，5-二羥基苯甲酸代替3，5-二羥基苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，350MHz)δ＝7.04(s，2H，芳香)；5.97-6.06(m，1H)；5.25-5.40(m，2H)；4.73-4.75(dd，2H)。
(b)與實施例1類似，合成標題化合物，步驟(b)-(f)有下面的不同
在步驟(b)中，使用4-溴-3，5-二羥基-苯甲酸烯丙酯代替3，5-二羥基-苯甲酸烯丙酯；步驟(e)中，使用[(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-亞氨-甲基]-氨基甲酸叔丁酯代替(S)-氨基-[1-(叔丁氧羰基氨基-亞氨-甲基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯。通過HPLC純化終產(chǎn)物并且通過LC/MS鑒定，給出m/e＝543.3(M+H)+。
實施例3N-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基甲基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-5-羥基-4-甲基-苯甲酰胺 (a)3，5-二羥基-4-甲基-苯甲酸烯丙酯類似于3，5-二羥基-苯甲酸烯丙酯[實施例1(a)]制備該化合物，但是使用3，5-二羥基-4-甲基-苯甲酸代替3，5-二羥基苯甲酸。
(b)與實施例2類似，合成標題化合物，有下面的不同使用3，5-二羥基-4-甲基-苯甲酸烯丙酯代替4-溴-3，5-二羥基-苯甲酸烯丙酯。通過HPLC純化終產(chǎn)物并且通過LC/MS鑒定，給出m/e＝478.8(M+H)+。
與上面實施例類似，通過相似方法制備下面實施例化合物，并且通過LC/MS鑒定 實施例11N-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基甲基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 (a)3-羥基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯0℃下向250毫升甲醇中加入10毫升亞硫酰氯。將該溶液攪拌10分鐘并且加入25克的3-羥基-4-甲氧基苯甲酸。反應(yīng)在室溫下攪拌16小時后加熱至50℃反應(yīng)3小時。減壓去除溶劑。殘余物在下一步中直接使用。
(b)3-[2-(2，4-二氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯將20克三苯基膦和10克3-羥基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯溶解于200毫升無水THF中。將溶液冷卻到0℃至10℃，并且經(jīng)20分鐘滴加30毫升無水THF中的11.4毫升DEAD溶液。反應(yīng)溫熱至室溫并且攪拌45分鐘。冷卻下加入11.3毫升2-(2，4-二氯苯基)-乙醇的10毫升無水THF溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌16小時，然后減壓去除溶劑。殘余物用正庚烷∶乙酸乙酯/1∶1處理。減壓干燥濾液。產(chǎn)物用硅膠色譜純化，用正庚烷∶乙酸乙酯/4∶1洗脫，然后用正庚烷∶乙酸乙酯/3∶1洗脫。產(chǎn)量17克。
(c)3-[2-(2，4-二氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸17克3-[2-(2，4-二氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯溶解于200毫升的甲醇∶水/3∶1中。向該溶液加入4.1克氫氧化鋰一水合物，反應(yīng)在室溫下攪拌16小時之后在90℃下反應(yīng)2小時。將溶液冷卻至室溫，然后用半濃縮鹽酸酸化。減壓去除溶劑并且用熱水將殘余物洗滌兩次以去除鹽。
(d)通過加入53毫克羰基二咪唑?qū)?00毫克3-[2-(2，4-二氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸的2毫升DMF溶液活化。室溫下攪拌2小時之后加入90毫克4-氨基甲基-哌啶-1-甲脒(Carboxamidine)鹽酸鹽和2毫升DMSO，并且將該混合物攪拌過夜。接著用3毫升水稀釋并且通過chem elut柱過濾，用乙酸乙酯洗脫，減壓濃縮后得到白色固體。通過制備HPLC(C18反相柱，用帶有0.5％TFA的H2O/MeCN梯度洗脫)純化并凍干，得到30毫克(20％)的標題化合物，為白色粉末。MS(ESI+)m/e 479.3(M+H)氯花樣。
實施例123-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-N-[1-(1-亞氨-乙基)-哌啶-4-基甲基]-4-甲基-苯甲酰胺；與三氟乙酸的化合物
將50毫克3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酸和58.9毫克C-[1-(1-亞氨-乙基)-哌啶-4-基]-甲胺二三氟乙酸鹽溶解于5毫升DMF。冷卻至0℃之后加入64.3毫克HATU和70.8毫克NEM。該混合物在0℃下攪拌2小時并且在室溫下攪拌3小時。減壓去除溶劑，殘余物用制備HPLC(C18反相柱)(梯度乙腈水(含有0.1％三氟乙酸)90∶10至0∶100)純化。將含有產(chǎn)物的級分蒸發(fā)并凍干。產(chǎn)量48毫克(54％)，MS462.2/464.3(M+H)+。
實施例13N-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基甲基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；與三氟乙酸的化合物 將50毫克3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酸和35.2毫克4-氨基甲基-哌啶-1-甲脒二鹽酸鹽溶解于5毫升DMF。冷卻至0℃之后加入64.3毫克HATU和70.8毫克NEM。該混合物在0℃下攪拌2小時并且在室溫下攪拌3小時。減壓去除溶劑，殘余物用制備HPLC(C18反相柱)(梯度乙腈水(含有0.1％三氟乙酸)90∶10至0∶100)純化。將含有產(chǎn)物的級分蒸發(fā)并凍干。產(chǎn)量45毫克(51％)，MS463.3/465.3(M+H)+。
實施例14{氨基-[4-({3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲?；被鶀-甲基)-哌啶-1-基]-亞甲基}-氨基甲酸芐酯 97毫克3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酸和124.3毫克[氨基-(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-亞甲基]-氨基甲酸芐酯三氟乙酸鹽溶解于5毫升DMF。冷卻至0℃之后加入136毫克HATU和106毫克NEM。該混合物在0℃下攪拌2小時并且在室溫下攪拌3小時。減壓去除溶劑，殘余物用制備HPLC(C18反相柱)(梯度乙腈水(含有0.1％三氟乙酸)90∶10至0∶100)純化。將含有產(chǎn)物的級分蒸發(fā)并凍干。產(chǎn)量146毫克(79.5％)，MS597.3/599.3(M+H)+。
藥物學(xué)試驗通過測定抑制50％酶活性的式I的化合物的濃度，即IC50值，可以評價式I的化合物抑制因子Xa或因子VIIa或其它酶象凝血酶，纖溶酶，或胰蛋白酶的能力，IC50值與抑制常數(shù)Ki相關(guān)。在產(chǎn)色分析中使用純化的酶。在以水解相對速率(與沒有抑制的對照物相比較)對式I的化合物的濃度的對數(shù)作圖之后通過線性回歸確定引起底物水解速率降低50％的抑制劑的濃度。為計算抑制常數(shù)Ki，利用下式相對于與底物的競爭校正IC50值Ki＝IC50/{1+(底物濃度/Km)}其中Km是Michaelis-Menten常數(shù)(Chen和Prusoff，生化制藥(Biochem.Pharmacol.)22(1973)，3099-3108；I.H.Segal，酶動力學(xué)(Enzyme Kinetics)，1975，John Wiley & Sons，NewYork，100-125；它們在這里引作參考)。
a)因子Xa分析在測定因子Xa活性的抑制作用的試驗中使用TBS-PEG緩沖液(50mM Tris-HCl，pH 7.8，200mM NaCl，0.05％(w/v)PEG-8000，0.02％(w/v)NaN3)。在Costar半面積微量滴定板的適當?shù)目字谢旌蟃BS-PEG中的25微升人因子Xa(Enzyme ResearchLaboratories，Inc.；South Bend，Indiana)；TBS-PEG中40微升10％(v/v)DMSO(沒有被抑制的對照物)或者在TBS-PEG中在10％(v/v)DMSO中稀釋的要測定的各種濃度的化合物；和TBS-PEG中的底物S-2765(N(α)-芐氧羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-p-硝基?；桨罚籏abi Pharmacia，Inc.；Franklin，Ohio)來測定IC50。
將式I化合物加酶預(yù)溫育10分鐘進行測試。然后加入底物開始測試，得到100微升終體積。使用Bio-tek Instruments動力學(xué)平板讀數(shù)器(Ceres UV900HDi)在25℃下在線性部分時間進程中(通常加入底物之后1.5分鐘)通過405nm下吸光度的變化來測定產(chǎn)色底物水解的初始速率。酶濃度是0.5nM并且底物濃度是140μM。
b)因子VIIa試驗基本上和上文描述一樣利用產(chǎn)色測試來測定針對因子VIIa的抑制活性/組織因子活性(J.A.Ostrem等，生物化學(xué)(Biochemistry)37(1998)1053-1059，這篇文獻在此引作參考)。在半面積微量滴定板讀數(shù)器(Costar Corp.，Cambridge，Massachusetts)上使用動力學(xué)平板讀數(shù)器(Molecular DevicesSpectramax 250)在25℃下進行動力學(xué)分析。典型的試驗包括25微升人因子VIIa和TF(5nM和10nM，分別是最終濃度)與40微升10％DMSO/TBS-PEG緩沖液(50mM Tris，15mM NaCl，5mM CaCl2，0.05％ PEG 8000，pH 8.15)中的抑制劑稀釋液混合。預(yù)溫育15分鐘之后，通過加入35微升產(chǎn)色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-p-硝基?；桨?，Pharmacia Hepar Inc.，500μM最終濃度)開始測試。
獲得下面的試驗結(jié)果(對于因子Xa的抑制作用的抑制常數(shù)Ki(FXa))實施例1Ki(FXa)2.116微摩爾實施例2Ki(FXa)0.0137微摩爾實施例3Ki(FXa)0.0585微摩爾實施例4Ki(FXa)0.4635微摩爾實施例6Ki(FXa)2.280微摩爾實施例11Ki(FXa)0.189微摩爾實施例12Ki(FXa)0.14微摩爾實施例13Ki(FXa)0.173微摩爾實施例14Ki(FXa)5.077微摩爾(前藥)
權(quán)利要求
1.式I的化合物， 其中R0是1.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，或者2.包含一個或兩個氮原子作為成環(huán)雜原子的一環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜芳基，其中雜芳基是未被取代的或者各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NO2，2.鹵素，3.-CN，4.-OH，5.-NH2，6.(C1-C8)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，羥基或甲氧基一取代，二取代或三取代，或者7.-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，羥基或甲氧基一取代，二取代或三取代，Q和Q’各自獨立地是相同或不同的，并且是一個直接的鍵，-O-，-S-，-NR10-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-S(O)-，-SO2-，-NR10-SO2-，-SO2-NR10-或-C(O)-；R10是氫原子或(C1-C4)-烷基-，X 是1.一個直接的鍵，2.(C1-C6)-亞烷基，其中亞烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，或羥基一取代，二取代或三取代，3.(C3-C6)-亞環(huán)烷基，其中亞環(huán)烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，或羥基一取代，二取代或三取代，條件是Q，X和Q’至少之一不是一個直接的鍵，D是選自碳，氧，硫和氮的原子，式III的亞結(jié)構(gòu) 是1.一環(huán)或二環(huán)5-至10-元碳環(huán)芳基，其中所述5-至10-元碳環(huán)芳基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，2.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，3.一環(huán)或二環(huán)5-至10-元雜環(huán)基(Het)，含有一個或多個雜原子作為成環(huán)雜原子，例如氮，硫或氧，其中所述Het基團是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，或者4.吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.R11R12N-，其中R11R12各自獨立地是氫原子，(C1-C4)-烷基-或者(C1-C6)-?；?，5.(C1-C8)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C8)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C8)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，11.羥基羰基-(C1-C8)-烷基脲基，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，12.(C1-C8)-烷氧羰基-(C1-C8)-烷基脲基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，13.(C1-C8)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，或者14.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自獨立地是氫原子或(C1-C4)-烷基-，或者與相鄰的成環(huán)碳原子鍵合的兩個R1殘基和與它們鍵合的碳原子一起形成與式I所示環(huán)稠合的芳香環(huán)，其中兩個R1殘基形成的環(huán)是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，R11和R12和它們鍵合的氮原子一起形成一個飽和的或不飽和的5-至6-元一環(huán)雜環(huán)，其除了帶有氮原子之外，R11和R12可以含有一個或兩個相同或不同的成環(huán)雜原子，選自氧，硫和氮，并且其中成環(huán)碳原子中的一個或兩個可以被氧代取代形成-C(O)-殘基，R13是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C8)-烷基-，6.(C1-C8)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，V是式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的殘基， 其中L是一個直接的鍵或(C1-C3)-亞烷基，其中亞烷基是未被取代的或者各自獨立地被A一取代，二取代或三取代，A是1.氫原子，2.-C(O)-OH，3.-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，4.-C(O)-NR4R5，5.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，6.-SO2-NH2或7.-SO2-CH3，U是-NH2，(C1-C4)-烷基-，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-芳基，M是氫原子，(C1-C3)-烷基-或-OH，R4和R5各自獨立地是相同或不同的并且是1.氫原子，2.(C1-C12)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被如上定義的R13一取代，二取代或三取代，3.(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中烷基和芳基是未被取代的或者各自獨立地被如上定義的R13一取代，二取代或三取代，4.(C6-C14)-芳基-，其中芳基是未被取代的或者各自獨立地被如上定義的R13一取代，二取代或三取代，5.Het-，其中Het-是未被取代的或者各自獨立地被如上定義的R13一取代，二取代或三取代，或者6.Het-(C1-C4)-烷基-，其中烷基和Het-是未被取代的或者各自獨立地被如上定義的R13一取代，二取代或三取代，或者R4和R5和它們鍵合的氮原子一起形成一個飽和的3-至8-元一環(huán)雜環(huán)，其除了帶有氮原子之外，R4和R5可以含有一個或兩個相同或不同的成環(huán)雜原子，選自氧，硫和氮；以其所有的立體異構(gòu)體形式及其任何比例的混合物，和它的生理可耐受鹽。
2.權(quán)利要求1要求的式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，或者吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NO2，2.鹵素，3.-CN，4.-OH，5.-NH2，6.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，羥基或甲氧基一取代，二取代或三取代，或者7.-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基，羥基或甲氧基一取代，二取代或三取代，Q，Q’，X，R1，R11和R12如權(quán)利要求1中定義，D是選自碳和氮的原子，式III的亞結(jié)構(gòu)是1.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，2.吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R13是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，6.(C1-C4)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，R10是氫原子或甲基，V是如上定義的式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的片段，其中L，U，M，R4和R5如權(quán)利要求1中的定義，并且A是1.氫原子，2.-C(O)-OH，3.-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，4.-C(O)-NR4R5，或5.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，
3.權(quán)利要求1或2要求的式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，或者吡啶基，其中吡啶基各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NH2，2.鹵素，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被氨基取代，或者6.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基取代，Q和Q’各自獨立地是相同或不同的，并且是一個直接的鍵，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是1.一個直接的鍵或者2.(C1-C4)-亞烷基，其中亞烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基或羥基一取代，二取代或三取代，D是選自碳和氮的原子，式III的亞結(jié)構(gòu)是苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，11.(C1-C4)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，12.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自獨立地是氫原子或(C1-C4)-烷基-，13.R11R12N-，其中R11和R12如上定義，或者14.-NR4R5R13是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，6.(C1-C4)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，R10是氫原子或甲基，V是如上定義的式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的片段，其中L是一個直接的鍵或(C1-C3)-亞烷基-，A是氫原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基-，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氫原子，(C1-C3)-烷基-或-OH，和R4和R5各自獨立地是氫原子或(C1-C4)-烷基-。
4.權(quán)利要求1-3的一或多項中要求的式I的化合物，其中R0是苯基或者吡啶基，其中苯基和吡啶基各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.鹵素，2.-CN，3.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被鹵素或氨基取代，或者4.-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者被氨基或鹵素取代，Q和Q’各自獨立地是相同或不同的，并且是一個直接的鍵，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是-(C1-C3)-亞烷基-，其中亞烷基是未被取代的或者各自獨立地被鹵素，氨基或羥基一取代，二取代或三取代，D是碳原子，式III的亞結(jié)構(gòu)是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，11.(C1-C4)-烷基磺?；?，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，12.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自獨立地是氫原子或(C1-C4)-烷基-，13.R11R12N-，其中R11和R12如上定義，或者14.-NR4R5，R13是1.鹵素，2.-CF3，3.-NH2，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，或者6.(C1-C4)-烷氧基-，R10是氫原子，和V是如上定義的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是一個直接的鍵或(C1-C2)-亞烷基-，A是氫原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氫原子或(C1-C3)-烷基-，和R4和R5各自獨立地是氫原子或甲基。
5.權(quán)利要求1-4中的一或多項中要求的式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自獨立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.鹵素，2.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被鹵素或氨基取代，或者3.-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者被氨基或鹵素取代，Q和Q’各自獨立地是相同或不同的，并且是一個直接的鍵，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是-(C1-C3)-亞烷基-，D是碳原子，式III的亞結(jié)構(gòu)是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.鹵素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C4)-烷基磺?；?，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，11.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自獨立地是氫原子或(C1-C2)-烷基-，12.R11R12N-，其中R11和R12如上定義，或者13.-NR4R5，R13是1.鹵素，2.-CF3，3.-NH2，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，或者6.(C1-C4)-烷氧基-，R10是氫原子，和V是如上定義的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是-個直接的鍵或(C1-C2)-亞烷基-，A是氫原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氫原子或甲基，和R4和R5各自獨立地是氫原子或甲基。
6.權(quán)利要求1-5中的一或多項中要求的式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自獨立地被R2二取代，R2是1.鹵素，2.(C1-C2)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被氨基取代，或者3.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基取代，Q和Q’各自獨立地是相同或不同的，并且是一個直接的鍵或-O-，X是-CH2-CH2-，D是碳原子，式III的亞結(jié)構(gòu)是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自獨立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.鹵素，2.-OH，3.-NH2，4.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自獨立地是氫原子或(C1-C2)-烷基-，5.(C1-C3)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，或6.(C1-C3)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自獨立地被R13一取代，二取代或三取代，R13是氟或氯，R10是氫原子，和V是如上定義的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是一個直接的鍵或(C1-C2)-亞烷基-，A是氫原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或-(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氫原子，和R4和R5各自獨立地是氫原子或甲基。
7.權(quán)利要求1-6中的一或多項中要求的式I的化合物的制備方法，包括a)連接式XI的構(gòu)件， 其中R0，Q，Q’和X如權(quán)利要求1-6中定義，并且R1’，R1”，R1，R1′是氫原子，或者和權(quán)利要求1-6中定義的R1一樣，但是其中R0，Q，R1Q’和X中官能團也可以以被保護形式或前體基團形式存在，并且Y是可親核取代的離去基團或羥基，與式III的片段反應(yīng)H-NR10-V (XII)其中R10和V如權(quán)利要求1-6中定義，但是在R10和V中官能團也可以以被保護形式或前體基團形式存在，或者b)通過將式XIII的片段與片段XII偶聯(lián)，R0-Q-X-Q’-W-C(O)-Y (XIII)其中R0，Q，Q’和X如權(quán)利要求1-6中定義，W是式III的亞結(jié)構(gòu)，但是其中R0，Q，Q’，W和X中官能團也可以以被保護形式或前體基團形式存在，并且Y是可親核取代的離去基團或羥基或者羥基可以與聚苯乙烯樹脂連接。
8.一種藥物制劑，含有至少一種權(quán)利要求1-6中的一或多項中要求的式I的化合物和/或它的生理耐受鹽和藥學(xué)可接受載體。
9.權(quán)利要求1-6中的一或多項中要求的式I的化合物和/或它們的生理耐受鹽和/或它們的前藥用于制備抑制因子Xa和/或因子VIIa或者影響血液凝固或纖維蛋白溶解的藥物的用途。
10.權(quán)利要求9要求的用途，用于影響血液凝固，炎癥反應(yīng)，纖維蛋白溶解，心血管疾病，血栓栓塞疾病，再狹窄，異常血栓形成，急性心肌梗塞，不穩(wěn)定咽峽炎，與溶解血栓治療有關(guān)的急性血管閉合，血栓栓塞，經(jīng)皮，腹部、膝蓋和髖部手術(shù)之后下肢靜脈中發(fā)生的病理性血栓形成，透腔冠狀血管成形術(shù)，瞬時局部缺血發(fā)作，中風(fēng)，肺血栓栓塞的危險，某些病毒感染或癌癥，膿毒性休克期間血管系統(tǒng)中發(fā)生的血管內(nèi)凝固，冠狀心臟病，心肌梗塞，心絞痛，血管再狹窄，例如血管成形術(shù)象PTCA之后的再狹窄，成人呼吸窘迫綜合癥，多器官衰竭，中風(fēng)和彌散性血管內(nèi)凝固疾病，形成血栓象手術(shù)之后可能發(fā)生的深部靜脈和鄰近靜脈血栓形成。
11.權(quán)利要求1-6要求的式I的化合物的前藥，優(yōu)選是權(quán)利要求1-6要求的式I的化合物的(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷氧羰基前藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R
文檔編號A61K31/445GK1479722SQ01820112
公開日2004年3月3日 申請日期2001年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月6日
發(fā)明者A·佩曼, D·W·威爾, U·格拉克, M·納扎雷, G·澤勒爾, H－P·納斯特勒, H·馬特, F·奧爾－奧貝蒂, A 佩曼, 傷固乩, 奧貝蒂, 威爾, 斬 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司