一種酞嗪并吡咯類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及一類獻嗦并化咯類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 獻嗦類化合物是一類具有良好生物活性的含氮雜環(huán)化合物，其具有抗組胺、抗菌、 抗炎、W及抗腫瘤等多種藥理作用（Arch.化arm. 1988,324,205-208. !PHOSPHORUS 洲LFUR. 2005，180，1997-2011. ; Chem. Abstr. 2000，133，29641)，其中苯胺獻嗦化合物 PTK787正處于臨床實驗階段，主要用于前列腺癌、結(jié)腸癌和腎癌的治療，臨床上應用的雙阱 獻嗦可用于治療高血壓W及頑固性屯、力衰竭。而獻嗦并雜環(huán)類化合物同樣也是一類具有生 物活性的雜環(huán)分子，其高抗癒痛活性已被廣泛研究，獻嗦并雜環(huán)類化合物合成方法也已有 諸多報道（Arzneimittelforschung.2010,60(6) :289-92. !Eur.J.Med.Qiem.2010,45(11): 4807-12.;Qiem Biol Drag Des.2009,73,313-319.;Asian Journal of Qiemistry.2011， 24，127-131. ; J. 0巧.Chem.，2011，76:7730-7736)，但溫和高效地合成獻嗦并化咯類雜環(huán)化 合物報道較少。鑒于此，發(fā)展簡易經(jīng)濟的合成方法及多樣的獻嗦并化咯類化合物是非常重 要的。
[0003] 有機麟催化的環(huán)化反應作為合成各類具有生物活性的雜環(huán)化合物的有力工具已 被廣泛應用，它可經(jīng)過[3+2]，[3+3]，[4+1]，[4+2]及[4+3]等環(huán)化方式高效經(jīng)濟地構(gòu)筑多種 碳環(huán)和雜環(huán)化合物（Chem. Soc.Rev. 2008,37，1140-1152;Beilstein J.Org.Chem. 2014,10， 2089-2121)O

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一類獻嗦并化咯類化合物及其制備方法。
[0005] 根據(jù)本發(fā)明的方法，在有機麟催化劑的催化下，將化合物1和化合物2混勻于溶劑 中進行環(huán)加成反應，反應完畢可得到獻嗦并化咯類化合物3。其合成路線如下：
[0006]
[0007] 所述的反應物中和產(chǎn)物中，Ri選自Ci-20烷基，H或5-F、6-F、5-C1、8-C1、5，8-C1、6，7- Cl、5-0C也、8-0CH3、5，8-0C也、6，7-0C也、6，7-C也、6-CF3、7-CF3等各種供電子或吸電子基團， 苯基或取代苯基，五元雜環(huán)基或Cl-20環(huán)烷基，R2選自Cl-20烷基、芐基或取代芐基、苯基或取代 苯基、糞基或取代糞基，X為C或者N。
[000引所述碳原子總數(shù)為1-20的烷基或環(huán)烷基中，烷基或環(huán)烷基碳原子總數(shù)優(yōu)選為2-8。 [0009]所述的取代苯基、取代芐基及取代糞基中的取代基至少為氣、氯、漠、艦、硝基、氯 基、烷基、烷氧基、=氣甲基中至少一種。面素取代的個數(shù)為1-4,優(yōu)選為1-2;硝基的個數(shù)為 1-4;優(yōu)選為1-2;烷基和烷氧基中碳原子總數(shù)為1-8,優(yōu)選為1-4。
[0010] 上述的制備方法中，所述有機麟催化劑為=烷基麟、烷基二芳基麟、二烷基芳基 麟、二(二芳基麟基)燒控或=芳基麟中的至少一種。其中=烷基麟具體可為=甲基麟、立乙 基麟、=丙基麟、=異丙基麟、=下基麟、=叔下基麟或=環(huán)基麟中的至少一種;所述烷基二 芳基麟為甲基二苯基麟、乙基二苯基麟、丙基二苯基麟、異丙基二苯基麟、下基二苯基麟、叔 下基二苯基麟或環(huán)己基二苯基麟中的至少一種;所述二(二芳基麟基)燒控為二(二苯基麟 基）甲燒、1，2-二(二苯基麟基）乙燒、1，3-二(二苯基麟基)丙烷1，4-二(二苯基麟基)下燒1， 5-二(二苯基麟基)戊燒1,6-二(二苯基麟基）己燒中的至少一種;所述二烷基芳基麟為二甲 基苯基麟、二乙基苯基麟、二丙甲基苯基麟、二異丙基苯基麟、二下基苯基麟、二叔下基苯基 麟或二環(huán)己基苯基麟中的至少一種;所述=芳基麟為=苯基麟、= (4-甲基苯基)麟、= (4-氣苯基)麟或=(五氣苯基)麟中的至少一種。優(yōu)選=苯基麟、=下基麟、乙基二苯基麟、甲基 二苯基麟、二甲基苯基麟中的至少一種。
[0011] 所述加成反應的溶劑可為甲醇、乙酸、四氨巧喃、二氯甲燒、二氯乙燒、苯、甲苯、氯 仿、乙酸乙醋、DMSO和S氣甲苯中的任一種。優(yōu)選為二氯甲燒，氯仿，甲苯和四氨巧喃中的一 種。
[0012] 化合物3的制備中，原料化合物1和2摩爾比為1:1 -3，如1:1.2、1:1.5、1: 2，優(yōu)選1: 1.5;所述有機麟催化劑的投料摩爾用量為化合物1投料摩爾用量的的1 %-50 %，如10 %、 15%、20%，優(yōu)選20%。所述加成反應時間可為1-6小時，具體可為1-6小時、1-4小時、1-2小 時，優(yōu)選2小時;反應溫度為25°C至40°C，優(yōu)選25°C。
[001引本發(fā)明具有W下優(yōu)點：
[0014] 1本發(fā)明采用有機麟催化的環(huán)加成方式進行反應，屬于原子經(jīng)濟性反應；
[0015] 2本發(fā)明采用有機麟催化劑的[3+2]環(huán)加成反應方式，此環(huán)加成反應方式較為成 熟，本發(fā)明為有機麟作為催化劑，不設(shè)及過渡金屬催化，產(chǎn)品不會存在重金屬殘留；
[0016] 3本發(fā)明反應條件溫和，反應速度快，操作簡便，副反應少，便于分離提純，且可放 大量制備；
[0017] 4本發(fā)明為合成新的具有潛在生物活性的獻嗦并化咯類化合物提供了一種新的方 式，豐富了化合物的多樣性。
【具體實施方式】
[0018] 本方法適用下列實例，但不局限于下列實例。
[0019] 下述實施例中所用的原料化合物1是參照文獻The Journal of Organic Chemistry ,2013,78,3276-3291.報道的方法制備而得，具體合成方法如下：
[0020]
[0021] Ri 為H或5-F、6-F、5-Cl、8-Cl、5-0CH3、8-0CH3、
[0022] 6,7-C冊、7-CF3等各種供電子或吸電子基團
[0023] 下述實施例中所用的原料化合物2是參照文獻Journal of the American Chemical Society，2007，129:5843-5845.、OrganicLetter,2010,12:2570-2573.和 Journal of Organic Qiemistry，2002,67:2837-2847.報道的方法制備而得，具體合成方 法如下：
[0024]
[0025]
[0026]
[0027]將0.0388g(0.2mmol)化合物la，0.0607g(0.3mmol)化合物2a和ImL二氯甲燒投入 到干燥的15mL的史萊克管中，加入10.6mg(0.(Mmmol)S苯基麟混勻進行環(huán)加成反應。該反 應體系中，化合物Ia與化合物2a的摩爾比為1:1.5,有機憐催化劑占化合物Ia的摩爾百分含 量為20%，25°C下攬拌48小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮過柱化酸乙醋巧油酸=1:5，v/v)，得到 63.4111旨產(chǎn)品3日日，收率80%。
[002引實施例2
[0029]
[0030] 將0.0388g(0.2mmol)化合物la，0.0607g(0.3mmol)化合物2a和ImL二氯甲燒投入 到干燥的15mL的史萊克管中，加入0.04mmol =甲基麟混勻進行環(huán)加成反應。該反應體系中， 化合物Ia與化合物2a的摩爾比為1:1.5,有機憐催化劑占化合物Ia的摩爾百分含量為20%， 25°C下攬拌2小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮過柱（乙酸乙醋:石油酸=1:5，v/v)，得到67.4mg產(chǎn)品 3日日，收率85%。
[0031] 實施例3
[0032]
[0033] 將0.0388g(0.2mmol)化合物la，0.0607g(0.3mmol)化合物2a和ImL二氯甲燒投入 到干燥的15mL的史萊克管中，加入0.04mmol二甲基苯基麟混勻進行環(huán)加成反應。該反應體 系中，化合物Ia與化合物2a的摩爾比為1:1.5,有機憐催化劑占化合物Ia的摩爾百分含量為 20%，25°C下攬拌2小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮過柱（乙酸乙醋：石油酸=l:5，v/v)，得到 75.3mg產(chǎn)品 3aa，收率95 %。
[0034] 由此可知，選用二甲基苯基麟為催化劑時效果十分優(yōu)異。
[0035] 3aa 核磁
[0036] Ih NMR(300MHz，CDCl3)S7.81(s，lH)，7.50(td，J = 7.4，l.甜z，lH)，7.46-7.40(m， lH)，7.39-7.31(m，3H)，7.30-7.24(m，lH)，7.23-7.18(m，2H)，7.11(d，J=7.4Hz，lH)，4.54-4.23(m，3H)，3.90(q，J=15.4Hz，2H)，3.36(dd，J = 16.4,5.Wz，lH)，3.04(ddd，J=16.4， 10.2，1.4Hz，IH)，1.37(t J = 7.2Hz，3H).
[0037] 1化 NMR(75MHz，CDCl3)Sl64.6，146.4，140.8，136.4，l：M.3，133.4，132.2，129.0， 128.9，128.0，127.0，126.3，125.1，123.4,112.7，111.4，62.5，59.3,54.4,36.0,33.1， 13.8.
[0038] 由上所列核磁數(shù)據(jù)可知，所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。
[0039] 實施例4
[0040]
[0041 ]將0.0388g(0.2mmol)化合物la，0.0660g(0.3mmol)化合物2b和ImL二氯甲燒投入 到干燥的15mL的史萊克管中，加入0.04mmol二甲基苯基麟混勻進行環(huán)加成反應。該反應體 系中，化合物Ia與化合物化的摩爾比為1:1.5,有機憐催化劑占化合物Ia的摩爾百分含量為 20%，25°C下攬拌2小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮過柱（乙酸乙醋：石油酸=l:5，v/v)，得到 75.4111邑產(chǎn)品3曰13，收率91%.
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