醋酸四烯物及其衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種醋酸四烯物及其衍生物的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸四烯物及其衍生物是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等留體類藥物非常 重要的中間體。如下所示的醋酸四烯物(其中R = H或CH3)，其9(11)、16(17)的雙鍵可根據(jù)需 求進(jìn)行修飾，其17位側(cè)鏈上20位羰基、21位醋酸酯基也是許多留體類激素藥物合成中非常 重要的官能團(tuán)。如以醋酸四烯物為原料，經(jīng)過環(huán)氧反應(yīng)、甲基格氏氧化反應(yīng)、氟代反應(yīng)便能 合成地塞米松。
[0003]
[0004] 醋酸四烯物的傳統(tǒng)合成路線中，一般以17位乙?；牧趔w中間體為原料，經(jīng)過碘 代、酯化得到21位醋酸酯基，這種方法采用的原料較昂貴，生產(chǎn)成本高。
[0005] 專利CN102603843A報(bào)道了一種地塞米松中間體的制備方法，其分子式如上式所示 (其中R = H)，這種方法以17位羰基的制本中間體為原料，經(jīng)過炔化、酯化、氧化、重排獲得地 塞米松中間體。其中氧化過程使用貴金屬催化，生產(chǎn)成本高，且?guī)硪欢ǖ沫h(huán)境污染，不適 合大規(guī)模生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 基于此，有必要提供一種原料易得、成本低、適合大規(guī)模生產(chǎn)的醋酸四烯物及其衍 生物的制備方法。
[0007] -種醋酸四烯物及其衍生物的制備方法，所述醋酸四烯物及其衍生物V的結(jié)構(gòu)式 如下，其中 Ri = H、F或 〇13，1?2，1?3 = 11、0!1或雙鍵，1?4 = 11或〇13:
[0008]
[0009] 所述醋酸四烯物及其衍生物的制備方法包括以下步驟：
[0010] 保護(hù)氣體氛圍下，以化合物I為原料，將化合物I和醚化試劑發(fā)生醚化反應(yīng)，得到化 合物Π ，其中R5，R6 = Η或雙鍵，R7 = CH3或CH2CH3;
[0011:
[0012] 保護(hù)氣體氛圍下，將化合物II和試劑A在強(qiáng)堿作用下發(fā)生加成反應(yīng)、在酸性溶液下 發(fā)生水解和消去反應(yīng)，得到化合物III，其中Rs = CH3或CH2CH3;
[0013]
[0014] 保護(hù)氣體氛圍下，將化合物III和乙酸鹽發(fā)生取代、重排反應(yīng)，得到化合物IV;
[0015]
[0016]當(dāng)化合物I中R5，R6 =雙鍵，所述化合物IV即為醋酸四烯物及其衍生物V;
[0017]當(dāng)化合物I中R5，R6 = H，將化合物IV進(jìn)行1位和2位脫氫，制得醋酸四烯物及其衍生 物V。
[0018] 上述醋酸四烯物及其衍生物V的制備方法，以化合物I為原料，經(jīng)過羰基醚化，加 成，水解，消去，重排，脫氫反應(yīng)得到醋酸四烯物及其衍生物V，化合物I原料易于得到，成本 較低，且該制備過程無需使用貴金屬，反應(yīng)條件易于控制，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)上大規(guī)模生 產(chǎn)。得到的醋酸四烯物及其衍生物V是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等留體類藥物的 重要中間體。
[0019] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述醚化試劑為原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的至少一 種。
[0020] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述以化合物I為原料，將化合物I和醚化試劑發(fā)生醚化反 應(yīng)，得到化合物II的步驟具體為：
[0021] 保護(hù)氣體氛圍下，以所述化合物I為原料，將所述化合物I和所述醚化試劑在有機(jī) 溶劑、催化劑作用下，加熱，發(fā)生醚化反應(yīng)，得到所述化合物II;其中，所述有機(jī)溶劑為四氫 呋喃、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷和氯仿中的至少一種，所述催化劑為對(duì)甲苯磺酸、甲基磺 酸和濃硫酸中的至少一種，所述加熱的溫度為30~50 °C。
[0022] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑與所述化合物I的體積質(zhì)量比為2~5mL: lg; 所述催化劑與所述化合物I的質(zhì)量比為〇. 01~〇. 2。
[0023]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述強(qiáng)堿為二異丙氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鋰、正丁基 鋰和異丁基鋰中的至少一種;所述酸性溶液為鹽酸溶液、硫酸溶液、對(duì)甲苯磺酸溶液、三氟 乙酸溶液或其兩者或兩者以上的混合溶液。
[0024] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述將化合物II和試劑A在強(qiáng)堿作用下發(fā)生加成反應(yīng)、在酸 性溶液下發(fā)生水解和消去反應(yīng)，得到化合物III的步驟具體為：
[0025] 保護(hù)氣體氛圍下，將所述試劑A和所述有機(jī)溶劑混勻，滴加所述強(qiáng)堿，加入所述化 合物II發(fā)生加成反應(yīng)，得到含有中間體II a的反應(yīng)液;將所述含有中間體II a的反應(yīng)液加 至所述酸性溶液中發(fā)生水解和消去反應(yīng)，攪拌至析出固體，得到所述化合物III;所述中間 體II a的結(jié)構(gòu)式為：
[0026]
[0027]其中，所述加成反應(yīng)的溫度為-60~_20°C ;所述水解和消去反應(yīng)的溫度為-10~30 Γ。
[0028]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述乙酸鹽為無水醋酸鉀和無水醋酸鈉中的至少一種;所 述乙酸鹽與所述化合物π I的質(zhì)量比為0.5~1.0。
[0029]在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述將化合物III和乙酸鹽發(fā)生取代、重排反應(yīng)，得到化合 物IV的步驟具體為：
[0030] 將所述乙酸鹽和所述催化劑乙酸酐溶于有機(jī)溶劑中，加熱條件下分批加入所述化 合物III，發(fā)生取代、重排反應(yīng)，得到所述化合物IV;其中，所述有機(jī)溶劑為Ν，Ν-二甲基甲酰 胺、Ν，Ν-二甲基乙酰胺、Ν-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜中的至少一種;所述加熱條件的溫度 為 80 ~130 °C。
[0031] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑與所述化合物III的體積質(zhì)量比為5~10mL: lg〇
[0032] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述將化合物IV進(jìn)行1位和2位脫氫的步驟采用的方法為微 生物發(fā)酵法或DDQ化學(xué)法。
【附圖說明】
[0033] 圖1為一實(shí)施方式的醋酸四烯物及其衍生物V的制備方法的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 為了便于理解本發(fā)明，下面將參照相關(guān)附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更全面的描述。附圖中 給出了本發(fā)明的較佳的實(shí)施例。但是，本發(fā)明可以以許多不同的形式來實(shí)現(xiàn)，并不限于本文 所描述的實(shí)施例。相反地，提供這些實(shí)施例的目的是使對(duì)本發(fā)明的公開內(nèi)容的理解更加透 徹全面。
[0035] -實(shí)施方式的醋酸四烯物及其衍生物V的制備方法，包括以下步驟。醋酸四烯物及 其衍生物V的結(jié)構(gòu)式如下式所示，其中Ri = H、F或〇13，1?2，1?3 = !1、0!1或雙鍵，1?4 = 11或〇13。其中， R2，R3 = Η、0H或雙鍵代表:R2 = Η或OH，R3 = Η或0H，或者R2，R3 =雙鍵。
[0036]
[0037] 步驟S100:保護(hù)氣體氛圍下，以化合物I為原料，將化合物I和醚化試劑發(fā)生醚化反 應(yīng)，得到化合物II，其中Rs，R6 = Η或雙鍵，R? = CH3或CH2CH3，R! = Η、F或CH3，R2，R3 = Η、0Η或雙 鍵，R4=H或 CH3。
[0038]
[0039] 該制備方法以化合物I為原料，化合物I原料易于得到，成本較低。
[0040] 在醚化試劑作用下，化合物I和醚化試劑發(fā)生醚化反應(yīng)。由于化合物I中3位羰基與 雙鍵有共輒作用，與醚化試劑發(fā)生醚化反應(yīng)得到的化合物II中3(4)、5(6)位的雙鍵共輒，使 得化合物II較穩(wěn)定。而化合物I中17位羰基不存在雙鍵共輒作用，因此較難與醚化試劑發(fā)生 醚化反應(yīng)。
[0041] 優(yōu)選的，醚化試劑為原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的至少一種。
[0042 ]優(yōu)選的，醚化試劑與化合物I的體積質(zhì)量比為0.5~2mL: 1 g。
[0043] 步驟S100具體為:保護(hù)氣體氛圍下，以化合物I為原料，將化合物I和醚化試劑在有 機(jī)溶劑、催化劑作用下，加熱，發(fā)生醚化反應(yīng)，得到含有化合物II的混合液;將含有化合物II 的混合液進(jìn)行提純，得到化合物II，其