一種制備硝基吲哚衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硝基吲哚衍生物的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚是一類具有廣泛生理活性的天然產(chǎn)物，所以作為藥物、農(nóng)藥和香料使用。硝基 吲哚是吲哚的重要衍生物，它本身具有生理活性，同時(shí)可以方便地轉(zhuǎn)化為含氨基的各種吲 哚衍生物。如化合物1可以作為磷酸二酯酶抑制劑;化合物2對(duì)環(huán)氧酶-2(C0X-2)有較好的抑 制活性，化合物2可以由已知的方法由2-苯甲?；?3-硝基-6-甲氧基-1H-吲哚化合物制備； 化合物3可以作為前列腺素E2合酶l(mPGES-l)抑制劑，化合物3可以由已知的方法由1-(4-異丙氧基苯基)-2-甲酸乙酯基-3-硝基-6- (4-叔丁基苯基）吲哚制備;化合物4對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)表現(xiàn)出良好的拮抗活性(參見:W02013057013 (A2);W09905104 (A1); W02005005415 (A1)；Stephan Urwyler, Philipp Floersheim, Bernard L. Roy, and Manuel Roller, J. Med. Chem. 2009, 52, 5093-510)〇
現(xiàn)有技術(shù)中，以硝酸為試劑制備硝基吲哚衍生物的方法較為常用，但是存在著選擇性 差、產(chǎn)率低、腐蝕性大等不足(參見:Kiyoshi Tanemura, Tsuneo Suzuki, Yoko Nishida, Koko Satsumabayashi and Takaaki Horaguchi, J. Chem. Research (S), 2003, 497-499);另外的硝基吲哚衍生物的合成方法主要為硝基烯的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)制備硝基吲哚衍 生物。Driver等公開了 一種銘催化的鄰疊氮硝基稀的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)制備硝基Π引噪衍生物 的方法;Zhao等公開了一種以PIDA為氧化劑，通過硝基烯胺分子內(nèi)環(huán)化制備硝基吲哚衍生 物的方法（參見:Benjamin J. Stokes, Sheng Liu, and Tom G. Driver, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 4702-4705；ffenquan Yu, Yunfei Du, and Kang Zhao, Org. Lett., Vol. 11，No. 11，2009)。該方法存在使用昂貴的貴金屬試劑、反應(yīng)條件苛刻等不足。其技 術(shù)路線分別如下：

還可以以硝酸銀為硝化試劑，通過吲哚衍生物的硝化反應(yīng)制備硝基吲哚衍生物;但是 該方法存在試劑昂貴、產(chǎn)率低、難以放大等不足?，F(xiàn)有硝基吲哚衍生物的制備技術(shù)存在原料 難以得到、試劑昂貴、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率不高、危險(xiǎn)性大等不足;因此尋找一種反應(yīng)條件溫 和、普適性好、符合綠色化學(xué)要求的制備硝基吲哚衍生物的方法很有必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種制備硝基吲哚衍生物的方法，其具有無需金屬催化、原 料來源方便、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種制備硝基吲哚衍生物的方 法，包括以下步驟:將吲哚衍生物、亞硝酸鈉、過硫酸鉀溶于溶劑中，于60~100°C反應(yīng)，獲得 硝基吲哚衍生物； 所述吲哚衍生物如下列化學(xué)結(jié)構(gòu)通式所示：
其中妒、妒、1?3、1?4、1?5、1?6和礦的選擇采取以下方案之一 ： (1) R1為氫、甲基、甲氧基、氨基、羥基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一種， R 2、R3、R4、R5和R7都為氫，R 6為甲酸甲酯基； (2) R2為甲基、甲氧基、氨基、羥基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一種，R 1、 R3、R4、R5和R7都為氫，R 6為甲酸甲酯基； (3) R3為甲基、甲氧基、氨基、羥基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一種，R 1、 R2、R4、R5和R7都為氫，R 6為甲酸甲酯基； (4) R4為甲基、甲氧基、氨基、羥基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一種，R 1、 R2、R3、R5和R7都為氫，R 6為甲酸甲酯基； (5) R5為甲基、甲酸甲酯基或甲酸乙酯基中的一種，妒、妒、妒、1?4和1? 7都為氫，1?6為甲酸 甲酯基； (6) R6為氫、烷基、芳基、苯甲?；蚣姿嵋阴セ械囊环N，妒、妒、妒、1? 4、1?5和礦都為氫； (7) R7為烷基、芳基、苯甲?；?、甲酸甲酯基或甲酸乙酯基中的一種，妒、妒、妒、1? 4、1?5和 R6都為氫； 所述溶劑選自：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、四氫呋喃、1，2_二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺 中的一種； 所述硝基吲哚衍生物的結(jié)構(gòu)通式為：
[0005] 上述技術(shù)方案中，所述吲哚衍生物選自1H-吲哚-2-甲酸乙酯、2-甲基-1H-吲哚、7-氯-1H-吲噪-2-甲酸乙酯、6-甲基-1H-吲噪-2-甲酸乙酯、5-氟-1H-吲噪-2-甲酸乙酯、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、1-甲酸乙酯基吲哚、5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-吲哚、2-苯基-1H-吲哚、1-甲基-2-苯基-1H-吲哚、1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲 酯、3-(4-氯苯基)-1Η-吲哚、4-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、1-(4-異丙氧基苯基)-2-甲酸乙酯 基-6-(4-叔丁基苯基)吲哚中的一種。
[0006] 上述技術(shù)方案中，利用薄層色譜（TLC)跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束，反應(yīng)在空氣中進(jìn) 行;避免了現(xiàn)有技術(shù)反應(yīng)條件嚴(yán)格的缺陷，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 上述技術(shù)方案中，按摩爾比，吲哚衍生物：亞硝酸鈉:過硫酸鉀為1:(1~5):(1~ 5)〇
[0008] 上述技術(shù)方案中，反應(yīng)結(jié)束后對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行柱層析分離提純處理，洗脫劑為石油醚、 乙酸乙酯混合物。
[0009] 本發(fā)明還公開了根據(jù)上述制備方法制備的硝基吲哚衍生物。
[0010] 上述技術(shù)方案的反應(yīng)過程可表示為：
本發(fā)明公開的制備硝基吲哚衍生物的方法首次以吲哚衍生物為起始物，不使用金屬試 劑，在溶劑里加熱即得目標(biāo)產(chǎn)物，適合于藥物生產(chǎn)工藝；以亞硝酸鈉作為硝化試劑，使用安 全、價(jià)格便宜，降低了污染和生產(chǎn)成本，符合綠色化學(xué)要求;起始物原料易得、種類多，制備 得到的目標(biāo)產(chǎn)物既可以直接使用、又可以用于其他進(jìn)一步的反應(yīng);并且本發(fā)明公開的制備 方法反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)操作和后處理過程簡單、反應(yīng)過程穩(wěn)定可控、產(chǎn)物收率高、適合于 規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0011]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述： 實(shí)施例一:3-硝基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的合成 以1H-吲哚-2-甲酸甲酯為原料，其反應(yīng)步驟如下： Φ在反應(yīng)瓶中加入1H-吲哚-2-甲酸甲酯（0.17克，1 mmol)、亞硝酸鈉（0.07克，1 mmol)、過硫酸鉀(0.25克，1 mmol)和甲醇(4毫升），60°C反應(yīng)； _ TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； ⑶反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物 (產(chǎn)率 71%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下:1!1匪1?(0)(：13，400 1抱）：3 13.42(8，1!〇，8.08- 8.03 (m， 1H)， 7.62 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.50 - 7.40 (m， 2H)， 3.99 (s， 3H)〇
[0012] 實(shí)施例二:2-甲基-3-硝基-1H-吲哚的合成 以2_甲基-1Η-Π引噪為原料，其反應(yīng)步驟如下： 〇j在反應(yīng)瓶中加入2-甲基-1H-吲哚(0.13克，1 mmol)、亞硝酸鈉(0.14克，2 mmol)、過 硫酸鉀(0.5克，2 mmol)和乙醇(4毫升），70°C反應(yīng)； TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； 反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物 (產(chǎn)率 80%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下:1!1匪1?(0)(：13，400 1抱）：5 13.12(8，1!〇，8.08- 8.03 (m， 1H)， 7.62 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.50 - 7.40 (m， 2H)， 2.53 (s， 3H)〇
[0013] 實(shí)施例三:7-氯-3-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成 以7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯為原料，其反應(yīng)步驟如下： 在反應(yīng)瓶中加入7-氯-1H-吲哚_2_甲酸乙酯(0 · 22克，1 mmo 1)、亞硝酸鈉(0 · 20克，3 mmol)、過硫酸鉀(0.75克，3 mmol)和乙腈(4毫升），80°C反應(yīng)； TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束； 義反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到目標(biāo)產(chǎn)物 (產(chǎn)率83%)。產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下：? NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 9.70 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H)〇
[00M] 實(shí)施例四：6-甲基-3-硝基-1H-B引哚-2-甲