一種6-氟-l-多巴藥物中間體3,4-二甲氧基氟苯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4_二甲氧基氟苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 6-氟-L-多巴是下丘腦和腦垂體腺中的一種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，其作用除與劑量或濃 度有關(guān)外，還取決于靶器官中各受體亞型的分布和藥物受體選擇性的高低。低劑量時(shí)(滴注 速度約為每分鐘Syg/kg)，主要激動(dòng)血管的D1受體，而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，特別表現(xiàn)在腎臟、 腸系膜和冠狀血管床?？稍黾幽I小球?yàn)V過率、腎血流量和Na+的排泄，故適用于低心排出量 伴腎功能損害性疾病如心源性低血容量休克。劑量略高時(shí)(滴注速度約為每分鐘l〇yg/kg)， 由于激動(dòng)心肌m受體和促進(jìn)ΝΑ釋放，表現(xiàn)為正性肌力作用，但心率加速作用不如異丙腎上 腺素顯著。可使收縮壓和脈壓上升，但不影響或略增加舒張壓，總外周阻力常不變。高濃度 或更大劑量時(shí)則激動(dòng)al受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。3,4-二甲氧基氟苯作為6-氟-L-多巴藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有 重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4_二甲氧基氟苯的合成方 法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二氟碘乙酸乙酯溶液 50-70mL，丙酮50mL，緩慢加入3，4-二甲氧基苯胺0.07mol，溶解之后，降低溶液溫度至0-6 °C，控制攪拌速度在160-200rpm,加入亞硫酸異丁酯20mL,加完后繼續(xù)攪拌40-50min,加 入乙酸乙酯300mL，降低溶液溫度至3-5°C，抽濾后析出固體，用1，2-二氯乙烷洗滌，真空干 燥，得氟碘酸重氮鹽；
[0005] (ii)在反應(yīng)容器中加入步驟(i)得到的氟碘酸重氮鹽0.12-0.13mol，安裝蒸餾裝 置，接受瓶溫度控制在5-9°C，加熱反應(yīng)溶液，控制溫度在85-90°C，使反應(yīng)物分解，收集得 到棕色油狀液體，用苯溶解，依次用鹽溶液洗滌、中和溶液洗滌，水層用乙睛溶液提取，合并 苯溶解層之后，脫水劑脫水，蒸出溶劑，減壓蒸餾，收集85-90°C的餾分，得3,4_二甲氧基氟 苯;其中，步驟（i)所述的二氟碘乙酸乙酯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-50%，步驟(i)所述的亞硫 酸異丁酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%。
[0006] 步驟（i i)所述的鹽溶液為碳酸鈉、碳酸氫鉀中的任意一種，步驟（i i)所述的中和 溶液為溴化鈉、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i i)所述的脫水劑為無水硫酸鈉、固體氫氧化鈉 中的任意一種，步驟(ii)所述的減壓蒸餾所處的壓力為1.6-1.7kPa。
[0007] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0009] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0011] 一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4_二甲氧基氟苯的合成方法
[0012] 實(shí)例 1:
[0013] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的二 氟碘乙酸乙酯溶液50mL，丙酮50mL，緩慢加入3,4_二甲氧基苯胺0.07mol，溶解之后，降低溶 液溫度至1°C，控制攪拌速度在160rpm，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57的％亞硫酸異丁酯20mL，加完后 繼續(xù)攪拌40min，加入乙酸乙酯300mL，降低溶液溫度至3°C，抽濾后析出固體，用1，2-二氯乙 烷洗滌，真空干燥，得氟碘酸重氮鹽；
[0014] (ii)在反應(yīng)容器中加入步驟（i)得到的氟碘酸重氮鹽0.12-0.13mol，安裝蒸餾裝 置，接受瓶溫度控制在5°C，加熱反應(yīng)溶液，控制溫度在85°C，使反應(yīng)物分解，收集得到棕色 油狀液體，用苯溶解，依次用碳酸鈉溶液洗滌、溴化鈉溶液洗滌，水層用乙睛溶液提取，合并 苯溶解層之后，無水硫酸鈉脫水，蒸出溶劑，1.6kPa減壓蒸餾，收集85-90°C的餾分，得3，4-二甲氧基氟苯4.15g，收率38 %。
[0015] 實(shí)例2:
[0016] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%二氟 碘乙酸乙酯溶液60mL，丙酮50mL，緩慢加入3，4-二甲氧基苯胺0.07mol，溶解之后，降低溶液 溫度至3°C，控制攪拌速度在180rpm,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57%亞硫酸異丁酯2〇111]^，加完后繼續(xù) 攪拌45min，加入乙酸乙酯300mL，降低溶液溫度至4°C，抽濾后析出固體，用1，2-二氯乙烷洗 滌，真空干燥，得氟碘酸重氮鹽；
[0017] (ii)在反應(yīng)容器中加入步驟（i)得到的氟碘酸重氮鹽0.12mol，安裝蒸餾裝置，接 受瓶溫度控制在7°C，加熱反應(yīng)溶液，控制溫度在87°C，使反應(yīng)物分解，收集得到棕色油狀液 體，用苯溶解，依次用碳酸氫鉀溶液洗滌、硫酸鈉溶液洗滌，水層用乙睛溶液提取，合并苯溶 解層之后，固體氫氧化鈉脫水，蒸出溶劑，1.6kPa減壓蒸餾，收集85--90°C的餾分，得3，4-二 甲氧基氟苯4.70g，收率43 %。
[0018] 實(shí)例3:
[0019] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%二氟 碘乙酸乙酯溶液70mL，丙酮50mL，緩慢加入3，4-二甲氧基苯胺0.07mol，溶解之后，降低溶液 溫度至6°C，控制攪拌速度在200rpm,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%亞硫酸異丁酯2〇111]^，加完后繼續(xù) 攪拌50min，加入乙酸乙酯300mL，降低溶液溫度至5°C，抽濾后析出固體，用1，2-二氯乙烷洗 滌，真空干燥，得氟碘酸重氮鹽；
[0020] (ii)在反應(yīng)容器中加入步驟（i)得到的氟碘酸重氮鹽0.13mol，安裝蒸餾裝置，接 受瓶溫度控制在9°C，加熱反應(yīng)溶液，控制溫度在90°C，使反應(yīng)物分解，收集得到棕色油狀液 體，用苯溶解，依次用碳酸鈉溶液洗滌、溴化鈉溶液洗滌，水層用乙睛溶液提取，合并苯溶解 層之后，無水硫酸鈉脫水，蒸出溶劑，1.7kPa減壓蒸餾，收集85-90°C的餾分，得3,4_二甲氧 基氟苯5.02g，收率46 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-氟-L-多巴藥物中間體3，4-二甲氧基氟苯的合成方法，其特征在于，包括如下 步驟： (i) 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二氟碘乙酸乙酯溶液50- 70mL，丙酮50mL，緩慢加入3，4-二甲氧基苯胺0.07mol，溶解之后，降低溶液溫度至0-6°C， 控制攪拌速度在160-200rpm,加入亞硫酸異丁酯20mL,加完后繼續(xù)攪拌40-50min,加入乙 酸乙酯300mL，降低溶液溫度至3-5°C，抽濾后析出固體，用1，2-二氯乙烷洗滌，真空干燥， 得氟碘酸重氮鹽； (ii) 在反應(yīng)容器中加入步驟（i)得到的氟碘酸重氮鹽0.12-0.13mol，安裝蒸餾裝置， 接受瓶溫度控制在5-9°C，加熱反應(yīng)溶液，控制溫度在85-90°C，使反應(yīng)物分解，收集得到 棕色油狀液體，用苯溶解，依次用鹽溶液洗滌、中和溶液洗滌，水層用乙睛溶液提取，合并苯 溶解層之后，脫水劑脫水，蒸出溶劑，減壓蒸餾，收集85--90°C的餾分，得3,4_二甲氧基氟 苯;其中，步驟（i)所述的二氟碘乙酸乙酯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-50%，步驟(i)所述的亞硫 酸異丁酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4_二甲氧基氟苯的合成方法，其 特征在于，步驟(ii)所述的鹽溶液為碳酸鈉、碳酸氫鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4_二甲氧基氟苯的合成方法，其 特征在于，步驟(i i)所述的中和溶液為溴化鈉、硫酸鈉中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4_二甲氧基氟苯的合成方法，其 特征在于，步驟(ii)所述的脫水劑為無水硫酸鈉、固體氫氧化鈉中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4_二甲氧基氟苯的合成方法，其 特征在于，步驟(i i)所述的減壓蒸餾所處的壓力為1.6-1.7kPa。
【專利摘要】一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4-二甲氧基氟苯的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二氟碘乙酸乙酯溶液50—70mL,丙酮50mL,緩慢加入3,4-二甲氧基苯胺0.07mol,溶解之后，降低溶液溫度至0—6℃，加入亞硫酸異丁酯20mL,加入乙酸乙酯300mL,降低溶液溫度至3--5℃，抽濾后析出固體，用1，2-二氯乙烷洗滌，真空干燥，得氟碘酸重氮鹽；(ii)在反應(yīng)容器中加入步驟(i)得到的氟碘酸重氮鹽0.12—0.13mol,安裝蒸餾裝置，接受瓶溫度控制在5--9℃，加熱反應(yīng)溶液，收集得到棕色油狀液體，用苯溶解，依次用鹽溶液洗滌、中和溶液洗滌，水層用乙睛溶液提取，合并苯溶解層之后，脫水劑脫水，蒸出溶劑，減壓蒸餾，收集85--90℃的餾分，得3,4-二甲氧基氟苯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C41/22, C07C43/225
【公開號(hào)】CN105503549
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510982780
【發(fā)明人】彭響亮
【申請(qǐng)人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月23日