本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替格瑞洛原料藥的合成方法。

背景技術(shù)：

替格瑞洛(通用名：ticagrelor，商品名為brilinta)，化學(xué)名為(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷氨基]-5-(丙烷巰基)-3h-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羥基乙烷氧)環(huán)戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；cas登記號(hào)：274693-27-5；結(jié)構(gòu)式為式1所示：

式1

替格瑞洛由astrazenecaab研發(fā)。2015年9月fda批準(zhǔn)的一種血小板聚集抑制劑，替格瑞洛在美國(guó)被批準(zhǔn)用于acs患者的抗血小板治療。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)：

專利文獻(xiàn)：wo2008018822a1

專利文獻(xiàn)：wo2008018823a1

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，上述合成路線提供了一種替格瑞洛制備的新的工藝路線。該方法簡(jiǎn)單易行，成本較低，收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量較好，適合大工業(yè)化生產(chǎn)。

替格瑞洛的重要中間體。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供替格瑞洛中間體化合物（4）、化合物（5）、化合物（7）、化合物（8）、化合物（9）、化合物（10）的合成方法以及替格瑞洛的新合成工藝。

本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施實(shí)現(xiàn)：

一種替格瑞洛的合成方法：先將化合物（2）和化合物（3）經(jīng)取代反應(yīng)制得化合物（4）；所述化合物（4）經(jīng)硫醇的取代反應(yīng)制得化合物（5）；化合物（5）和化合物（6）經(jīng)鈀催化不對(duì)稱烯丙位取代反應(yīng)制得化合物（7）；化合物（7）經(jīng)不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)制得化合物（8）；化合物（8）經(jīng)雙羥基保護(hù)反應(yīng)制得化合物（9）；化合物（9）經(jīng)羥基取代反應(yīng)制得化合物（10）；最后化合物（10）經(jīng)羥基脫保護(hù)反應(yīng)得到替格瑞洛（1），其反應(yīng)式如下所示：

。

一種替格瑞洛的中間體化合物（4）的制備方法，包含如下步驟：將化合物（2）和化合物（3）經(jīng)取代反應(yīng)制得化合物（4），反應(yīng)式如下所示：

。

一種替格瑞洛中間體化合物（5）的制備方法，其特征在于：化合物（4）經(jīng)硫醇的取代反應(yīng)制得化合物（5），反應(yīng)的步驟如下所示：

。

一種替格瑞洛中間體化合物（7）的制備方法，其特征在于：化合物（5）和化合物（6）經(jīng)鈀催化不對(duì)稱烯丙位取代反應(yīng)制得化合物（7），反應(yīng)的步驟如下所示：

。

所示的制備方法的反應(yīng)溶劑選自無(wú)水thf、無(wú)水乙醚、無(wú)水甲苯、無(wú)水二甲苯、無(wú)水二氯甲烷無(wú)水、2-甲基四氫呋喃、無(wú)水dmso、無(wú)水dma、無(wú)水dmf和無(wú)水tbme中的一種或幾種，其中優(yōu)選溶劑為無(wú)水dmf；反應(yīng)溫度選自0℃～100℃，其中優(yōu)選溫度為60℃～80℃；反應(yīng)催化劑選自pd(pph3)4,pd2(dba)3,[pd(allyl)cl]2,pd(oac)2和pdcl2中的一種或幾種，其中優(yōu)選催化劑為pd2(dba)3；配體選自pph3,dba,p(oet)3,p(環(huán)己烷基)3,p(叔丁基)3,p(對(duì)甲苯基)3，p(3,5-二甲苯基)3，p(對(duì)三氟甲苯基)3和p(ome)3中的一種或幾種，其中優(yōu)選p(ome)3；催化劑和配體的比例為1:2。

一種替格瑞洛中間體化合物（8）的制備方法，其特征在于：化合物（7）經(jīng)不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)制得化合物（8），反應(yīng)的步驟如下所示：

。

所示的制備方法的反應(yīng)溶劑選自thf、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、dmso、dma、dmf、丙酮、叔丁醇和tbme中的一種或幾種，其中優(yōu)選溶劑為丙酮；反應(yīng)溫度選自-20℃～60℃，其中優(yōu)選溫度為0℃～20℃。

一種替格瑞洛中間體化合物（9）的制備方法，其特征在于：化合物（8）經(jīng)雙羥基保護(hù)反應(yīng)制得化合物（9），反應(yīng)的步驟如下所示：

。

一種替格瑞洛中間體化合物（10）的制備方法，其特征在于：化合物（9）經(jīng)羥基取代反應(yīng)制得化合物（10），反應(yīng)的步驟如下所示：

。

一種替格瑞洛（1）的制備方法，其特征在于：最后化合物（10）經(jīng)羥基脫保護(hù)反應(yīng)得到替格瑞洛（1），反應(yīng)的步驟如下所示：

本發(fā)明提供了一種的合成替格瑞洛的新方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)是：該方法具有合成產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度好、原料廉價(jià)易得以及適合于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

為便于理解，以下將通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，具體實(shí)例僅是為了說(shuō)明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說(shuō)明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正。

本發(fā)明中間體hplc的檢測(cè)純度的方法：

試驗(yàn)儀器：agilent1100高效液相色譜儀（dad檢測(cè)器）。

色譜條件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)為色譜柱，流速：0.5ml/min。

流動(dòng)相a：異丙醇；流動(dòng)相b：正庚烷

按下表進(jìn)行線性梯度洗脫：

紫外檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm。

實(shí)施例1

化合物4的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0℃條件下，往5l的四口圓底燒瓶中加入178g（1.05mol）化合物（3）和123g(1.1mol)叔丁醇鉀于2l無(wú)水dma中，控制溫度不超過(guò)5℃，加完后攪拌1個(gè)小時(shí)后緩慢加入190g化合物（2），升溫至50℃左右，tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)5小時(shí)后結(jié)束，降至室溫，緩慢加入2l水，攪拌析晶，過(guò)濾，濾餅用1ltbme洗滌，經(jīng)干燥得中間體（4）317g。

質(zhì)量收率為167%，hplc檢測(cè)純度：99.02%。

¹hnmr(500mhz,dmso-d⁶)δ13.62(s,1h),7.59(s,1h),7.50–6.92(m,3h),3.55–3.45(m,1h),2.06–1.95(m,1h),0.77–0.55(m,2h).

esi+[m+h]⁺=323.

實(shí)施例2

化合物5的制備

在氮?dú)鈼l件下，在0℃條件下，往2l的四口圓底燒瓶中加入反應(yīng)溶劑無(wú)水dma1l和81g正丙硫醇（1.07mol），緩慢加入叔丁醇鉀132g(1.2mol)，攪拌半小時(shí)后緩慢滴加化合物（4）315g(0.98mol)，加完后升溫至50℃左右，tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)2小時(shí)后結(jié)束，降至室溫，緩慢加入1l水，攪拌析晶，過(guò)濾，濾餅用500mltbme洗滌，經(jīng)干燥得中間體（5）337.9g。

質(zhì)量收率為107%，hplc檢測(cè)純度：99.21%。

¹hnmr(500mhz,dmso-d⁶)δ13.58(s,1h),7.59(s,1h),7.33–6.83(m,3h),3.47–3.36(m,1h),2.99(q,j=13.2hz,2h),1.96–1.89(m,1h),1.30(t,j=13.2hz,3h),0.77–0.55(m,2h).

esi+[m+h]⁺=363.

實(shí)施例3

化合物7的制備

在氮?dú)鈼l件下，在室溫條件下，往2l的四口圓底燒瓶中加入反應(yīng)溶劑無(wú)水dmf1l和335g化合物（5）（0.96mol）和164g化合物（6）（1.15mol），緩慢加入鈀催化劑8.8g(9.6mmol)和配體2.4g(19.2mmol)，攪拌半小時(shí)后緩慢滴加化合物（4）315g(0.98mol)，加完后升溫至60℃左右，tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)8小時(shí)后結(jié)束，降至室溫，緩慢加入1l水，攪拌析晶，過(guò)濾，濾餅用1ltbme洗滌，經(jīng)干燥得中間體（7）392.1g。

質(zhì)量收率為117%，hplc檢測(cè)純度：99.37%。

¹hnmr(500mhz,dmso-d⁶)δ7.59(s,1h),7.37–6.90(m,3h),6.23(dd,j=21.5,12.4hz,1h),5.81–5.44(m,2h),4.92(dd,j=26.1,13.6hz,1h),4.39(s,1h),3.43(m,1h),2.99(q,j=13.2hz,2h),2.38(m,1h),2.02–1.79(m,1h),1.79–1.59(m,1h),1.30(t,j=13.2hz,3h),0.57(m,2h).

esi+[m+h]⁺=445.

實(shí)施例4

化合物8的制備

在0℃條件下，往5l的四口圓底燒瓶中加入反應(yīng)溶劑丙酮1l，水500ml和390g化合物（7）（0.91mol），緩慢加入oso42.3g（9.1mmol）,nmo213g（1.82mol）和（dhqd）2phal35.4g（45.5mmol），攪拌半小時(shí)后升溫至25℃左右，tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)18小時(shí)后結(jié)束，降至室溫，用乙酸丁酯萃取（3*1l）,合并有機(jī)相，經(jīng)減壓濃縮得化合物（8）粗品，粗品經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶得中間體（8）388.9g。

質(zhì)量收率為99.7%，hplc檢測(cè)純度：99.58%。

¹hnmr(500mhz,dmso-d⁶)δ7.59(s,1h),7.34–6.72(m,3h),5.91(s,1h),4.51–3.69(m,5h),3.55(td,j=18.9,14.9hz,1h),2.99(q,j=13.2hz,2h),2.18–1.70(m,2h),1.57(ddd,j=24.7,12.8,10.6hz,1h),1.30(t,j=13.2hz,3h),1.07(b,1h),0.67(m,2h).

esi+[m+h]⁺=479.

實(shí)施例5

化合物9的制備

在室溫條件下，往2l的四口圓底燒瓶中加入反應(yīng)溶劑乙醇1l和385g化合物（8）（0.83mol），緩慢加入2,2-二乙氧基丙烷132g(1mol)和對(duì)甲苯磺酸8g，攪拌半小時(shí)后升溫至回流，tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)12小時(shí)后結(jié)束，降至室溫，用飽和碳酸鈉水溶液500ml洗滌，分液，水相用乙酸丁酯萃?。?*1l）,合并有機(jī)相，經(jīng)減壓濃縮得化合物（9）粗品，粗品經(jīng)乙醇/水重結(jié)晶得中間體（9）412.3g。

質(zhì)量收率為107%，hplc檢測(cè)純度：99.46%。

¹hnmr(500mhz,dmso-d⁶)δ7.59(s,1h),7.36–6.89(m,3h),5.20(s,1h),4.66(d,j=35.0hz,2h),4.07(s,1h),3.54(s,1h),2.99(s,2h),2.48–1.50(m,3h),1.30(s,3h),1.21(s,6h),1.07(b,1h),0.76(m,2h).

esi+[m+h]⁺=519.

實(shí)施例6

化合物10的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0℃條件下，往5l的四口圓底燒瓶中加入410g（0.81mol）化合物（9）和95g(0.85mol)叔丁醇鉀于2l無(wú)水dmf中，控制溫度不超過(guò)5℃，加完后攪拌1個(gè)小時(shí)后緩慢加入231g碘化物（0.85mol），升溫至50℃左右，tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)2小時(shí)后結(jié)束，降至室溫，緩慢加入2l水，攪拌析晶，過(guò)濾，濾餅用1ltbme洗滌，經(jīng)干燥得中間體（10）504.4g。

質(zhì)量收率為123%，hplc檢測(cè)純度：99.77%。

¹hnmr(500mhz,dmso)δ7.59(s,1h),7.29–6.95(m,3h),5.12(td,j=17.4,3.1hz,1h),4.77–4.41(m,2h),4.41–4.20(m,3h),3.66(t,j=14.4hz,2h),3.26(q,j=19.2hz,1h),2.99(q,j=13.2hz,2h),2.24–1.62(m,3h),1.42(s,9h),1.30(t,j=13.2hz,3h),1.21(s,6h),0.73–0.47(m,2h).

esi+[m+h]⁺=663.

實(shí)施例1

替格瑞洛1的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0℃條件下，往5l的四口圓底燒瓶中加入500g（0.77mol）化合物（10）和2l甲醇，緩慢加入鹽酸水溶液（2m）200ml,控制溫度不超過(guò)5℃，加完后升至室溫，tlc監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)2小時(shí)后結(jié)束，減壓濃縮得替格瑞洛（1）粗品，粗品經(jīng)tbme/正己烷重結(jié)晶得精制品391.1g。

質(zhì)量收率為78.2%，hplc檢測(cè)純度：99.96%。

nmrδh(d6-dmso):8.95(d,1h),7.39-7.21(m,2h),7.10-7.00(m,1h),5.12(d,1h),5.05(d,1h),4.96(q,1h),4.62-4.54(m,2h),3.95(brs,1h),3.79-3.73(m,1h),3.55-3.47(m,4h),3.20-3.13(m,1h),2.98-2.81(m,2h),2.63(d,1h),2.29-2.21and2.16-2.09(m,1h),2.07-2.00(m,1h),1.73-1.33(m,4h),0.99(t,3h).

esi+[m+h]⁺=523.

以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說(shuō)明書(shū)內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其它相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。