一種替格瑞洛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及抗血小板聚集藥替格瑞洛的制備方法，其中所 制得的替格瑞洛具有高的純度。
【背景技術(shù)】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)式I )，化學(xué)名為（lS，2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-化 4-二氣苯基）環(huán)丙胺基]-5-(丙硫基）-3H-[l，2,3] S 挫[4,5-d]喀 晚-3-基]-5-(2-哲基己氧基）環(huán)戊燒-1，2-二醇，是AstraZeneca公司研發(fā)的一種新型 具有選擇性地治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS)的小分子抗凝血藥物，能可逆性地作用于血 管平滑肌細(xì)胞上的嚷嶺2受體（P2)亞型P2Y12,無(wú)需代謝激活，對(duì)二磯酸腺巧引起的血小板 聚集有明顯的抑制作用，具有起效迅速，療效強(qiáng)，顯著降低患者出血事件風(fēng)險(xiǎn)，降低屯、血管 病死率等特點(diǎn)。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種替格瑞洛的制備方法，包括如下步驟： (1) 將如下式M-I化合物溶于甲苯和乙酸的混合物中，滴加亞硝酸鈉水溶液，控制溫度 不超過(guò)30°C，得到式M-2化合物；
(2) 式SMl化合物經(jīng)乙腈打漿處理后，加入碳酸鉀水溶液中，在惰性氣體保護(hù)下，加入 步驟（1)得到的式M-2化合物，反應(yīng)得到式M-3化合物；
(3) 在惰性氣體保護(hù)下，使步驟（2)得到的式M-3化合物在濃鹽酸和甲醇的混合溶液中 水解，得到替格瑞洛TGRL粗品；
(4) 用乙酸乙酯-異辛烷來(lái)重結(jié)晶步驟（3)得到的替格瑞洛粗品，得到純的替格瑞洛； 這里，根據(jù)上述方法制備的純的替格瑞洛的純度為99. 50%以上，而且，TGRL-A在0. 1 重量％以內(nèi)，TGRL-B在0. 1重量％以內(nèi)，TGRL-在0. 1重量％以內(nèi)，TGRL-D在0. 1重量％以 內(nèi)，總雜質(zhì)在0. 5重量％以內(nèi)，這里，TGRL-A、TGRL-B、TGRL-C、TGRL-D的結(jié)構(gòu)式如下所示：
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，在步驟（2)和（3)中，所述惰性氣體為氮?dú)狻?br>3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，在步驟（2)中，式SMl化合物經(jīng)乙腈打漿處理 是指以5~15當(dāng)量的乙腈打漿1小時(shí)，更優(yōu)選地，乙腈用量為10當(dāng)量。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，在步驟（2)中，反應(yīng)時(shí)間為1~3小時(shí)，優(yōu)選 地，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟（1)在反應(yīng)完畢后，加入碳酸鉀水溶液，分 出水層，將有機(jī)層直接用于步驟（2)的反應(yīng)。
6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟（2)在反應(yīng)完畢后，靜置分液，有機(jī)層依次 用乙酸和氯化鈉水溶液洗滌；洗滌后的有機(jī)相層直接用于步驟（3)的反應(yīng)。
【專利摘要】一種替格瑞洛的制備方法，包括：(1)式M-1化合物溶于甲苯和乙酸中，滴加亞硝酸鈉水溶液，控制溫度不超過(guò)30℃，得到式M-2化合物；(2)式SM1化合物經(jīng)乙腈打漿處理后，加入碳酸鉀水溶液中，在惰性氣體保護(hù)下，加入步驟(1)得到的式M-2化合物，經(jīng)縮合反應(yīng)得到式M-3化合物；(3)在惰性氣體保護(hù)下，將步驟(2)得到的式M-3化合物在濃鹽酸和甲醇混合溶液中水解，得到替格瑞洛(式TGRL)粗品；(4)應(yīng)用乙酸乙酯-異辛烷重結(jié)晶步驟(3)得到的替格瑞洛粗品，得到高純度的替格瑞洛。本發(fā)明制備方法得到的替格瑞洛的純度為99.50％以上，而且，TGRL-A至D在0.1重量％以內(nèi)，總雜質(zhì)在0.5重量％以內(nèi)。
【IPC分類】C07D487-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104672242
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510067887
【發(fā)明人】繆世峰, 張海波, 陳令武, 路顯鋒, 宋金翔, 施連勇, 梁慧興, 駱宏鵬
【申請(qǐng)人】揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年2月9日