用于治療病毒性感染的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的制作方法
【專利說明】用于治療病毒性感染的噻吩并[3，2-d ]嘧啶衍生物
[0001 ]本發(fā)明涉及噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及 它們?cè)谥委煵《拘愿腥局械挠猛尽?br>[0002] 本發(fā)明涉及噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物在治療病毒性感染、免疫或炎性病癥中的 用途，由此涉及toll樣受體(TLR)的調(diào)節(jié)或激動(dòng)。toll樣受體是特征在于細(xì)胞外富含亮氨酸 的結(jié)構(gòu)域和含有保守區(qū)域的細(xì)胞質(zhì)延伸的主要跨膜蛋白。固有免疫系統(tǒng)可通過在某些類型 的免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面上表達(dá)的這些TLR來識(shí)別病原體相關(guān)分子模式。外源病原體的識(shí)別 激活吞噬細(xì)胞上細(xì)胞因子的產(chǎn)生和共刺激分子的上調(diào)。這導(dǎo)致T細(xì)胞行為的調(diào)節(jié)。
[0003] 估計(jì)到大部分哺乳動(dòng)物物種具有十種與十五種之間的Toll樣受體類型。已經(jīng)在人 類連同小鼠中鑒定了十三種TLR(即TLR1至TLR13)，并且已經(jīng)在其他哺乳動(dòng)物物種中發(fā)現(xiàn)許 多它們的等價(jià)型。然而，在人類中發(fā)現(xiàn)的某些TLR的等價(jià)型并不存在于所有哺乳動(dòng)物中。例 如，一種編碼類似于人類中TLR10的蛋白質(zhì)的基因存在于小鼠中，但是該基因顯現(xiàn)出過去在 某位點(diǎn)被一種反轉(zhuǎn)錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達(dá)TLR 11、TLR 12和TLR 13,其皆不在人 類中呈現(xiàn)。其他哺乳動(dòng)物可表達(dá)未在人類中發(fā)現(xiàn)的TLR。其他非哺乳動(dòng)物物種可具有不同于 哺乳動(dòng)物的TLR，如由發(fā)現(xiàn)于河飩(Takifugu 口1^€6奸1811)中的1'1^14所證實(shí)。這可使利用實(shí) 驗(yàn)動(dòng)物作為人類固有免疫模型的方法復(fù)雜化。
[0004] 對(duì)于TLR的綜述參見以下期刊文章。霍夫曼J.A. (Hoffmann，J.A.)，自然(Nature)， 426,第33-38頁，2003;阿基拉S. (Akira，S.)，武田Κ· (Takeda，K.)和卡伊紹Τ· (Kaisho，T.)， 免疫學(xué)年評(píng)(Annual Rev. Immunology)，21，第335-376頁，2003;尤勒維什R.J. (Ulevitch， R.J.)，自然綜述:免疫學(xué)(Nature Reviews: Immunology)，4,第512-520頁，2004。
[0005] 指示對(duì)Toll樣受體有活性的化合物先前已經(jīng)得以描述，例如W0 2006/117670中的 嘌呤衍生物、W0 98/01448和W0 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及W0 2009/067081中的嘧 啶。
[0006] 然而，仍迫切需要與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，具有優(yōu)選的選擇性、更高的效力和改 良的安全性概況的新穎toll樣受體調(diào)節(jié)劑。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明，提供具有化學(xué)式(I)的化合物
[0008]
[0009] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式、溶劑化物或多晶 型物，其中
[0010] 辦選自氫、鹵素、-CH3或-cf3，
[0011] R2選自氫、1?素、Cl-6烷基或C3-6環(huán)烷基，
[0012] R3是任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的d-8烷基：芳基、芳氧 基、鹵素、羥基、烷基氨基、二烷基氨基、Ci-6烯基、Ci-6烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、磺 酰胺、硫酰胺、?；酋０罚蛘?br>[0013] R3是任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基芳基：芳基、芳氧 基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基Xh烷基、Ch烯基、Ch烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、 腈、磺酰胺、硫酰胺或?；酋０?。
[0014] 具有化學(xué)式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種互變異構(gòu)體、立體異 構(gòu)形式、溶劑化物或多晶型物具有作為藥物，特別是作為Toll樣受體7和8(尤其是TLR8)的 調(diào)節(jié)物的活性。
[0015] 在另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，該藥物組合物包含具有化學(xué)式（I)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式、溶劑化物或多晶型物連同一種或多種 藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
[0016] 此外，本發(fā)明的具有化學(xué)式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、互變 異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物，或者包含所述具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物的藥物組合物可以用作藥劑。
[0017] 本發(fā)明的另一個(gè)方面是:具有化學(xué)式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化 物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物，或者包含所述具有化學(xué)式（I)的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物的所述藥物組合物可以 相應(yīng)地用于治療其中涉及TLR7和/或TLR8,優(yōu)選TLR8的調(diào)節(jié)的病癥。
[0018] 術(shù)語"(&-8)-烷基"和"(&-6)-烷基"是指含有指定數(shù)目碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀 飽和脂肪族烴。
[0019] 術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。
[0020] 術(shù)語"烷基芳基"是指含有指定數(shù)目碳原子的經(jīng)芳基取代的直鏈或支鏈飽和脂肪 族烴，其中"芳基"如下文所定義。
[0021] 術(shù)語"烯基"是指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的如上文所定義的 烷基。
[0022] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指含有指定數(shù)目碳原子的碳環(huán)。
[0023] 術(shù)語"烷氧基"是指單獨(dú)鍵合到氧的烷基(碳和氫鏈），例如像甲氧基基團(tuán)或乙氧基 基團(tuán)。
[0024] 術(shù)語"芳基"意指可任選地包括一個(gè)或兩個(gè)選自N、0和S(特別是選自N和0)的雜原 子的芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)。所述芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)可以具有5、6或7個(gè)環(huán)原子。具體而言，所述芳香族環(huán) 結(jié)構(gòu)可具有5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子。
[0025] 術(shù)語"芳氧基"是指芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)。所述芳基單獨(dú)鍵合到氧。
[0026]如在此所用，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的 化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特殊構(gòu)型(例如R，S)的化學(xué)式，考慮每種 可能的立體異構(gòu)體，或者兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物。
[0027] 在上文或下文中，術(shù)語"立體異構(gòu)體"、"立體異構(gòu)形式"或"立體化學(xué)同分異構(gòu)形 式"可互換使用。
[0028] 本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物呈純立體異構(gòu)體或呈兩種或更多種立體異構(gòu)體的混 合物形式的所有立體異構(gòu)體。
[0029] 對(duì)映體是彼此不重疊鏡像的立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映體的1: 1混合物是外消旋體或 外消旋混合物。
[0030]非對(duì)映體（或非對(duì)映異構(gòu)體)為不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體，即它們不是鏡像相關(guān) 的。如果化合物含有雙鍵，則這些取代基可以處于E或Z構(gòu)型。如果化合物含有至少二取代的 非芳香族環(huán)基，則這些取代基可以處于順式或反式構(gòu)型。
[0031]因此，只要化學(xué)上可能，本發(fā)明包括對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu) 體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物。
[0032]所有那些術(shù)語(即對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反 式異構(gòu)體及其混合物)的含義對(duì)于熟練人員是已知的。
[0033]絕對(duì)構(gòu)型是根據(jù)坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系統(tǒng)指定的。不對(duì)稱原子 處的構(gòu)型由R或S規(guī)定。絕對(duì)構(gòu)型未知的已拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光 的方向而由（+ )或(_)指定。例如，絕對(duì)構(gòu)型未知的已拆分的對(duì)映體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面 偏振光的方向而由(+ )或(_)指定。
[0034] 當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時(shí)，這意指所述立體異構(gòu)體基本上不含其他立體異構(gòu)體， 即與少于50 %、優(yōu)選地少于20 %、更優(yōu)選地少于10 %、甚至更優(yōu)選地少于5 %、特別是少于 2%并且最優(yōu)選地少于1%的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當(dāng)具有化學(xué)式(I)的化合物例如指 定為(R)時(shí)，這意指該化合物基本上不含(S)異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(I)的化合物例如指定為 E時(shí)，這意指該化合物基本上不含Z異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式（I)的化合物例如指定為順式時(shí)， 這意指該化合物基本上不含反式異構(gòu)體。
[0035] 具有化學(xué)式（I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽以及堿鹽。合適的 酸加成鹽是由形成無毒鹽的酸形成。合適的堿鹽是由形成無毒鹽的堿形成。
[0036] 本發(fā)明的化合物也可以非溶合和溶合形式存在。術(shù)語"溶劑化物"在本文中用于描 述包含本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如乙醇）的分子復(fù)合 物。
[0037] 術(shù)語"多晶型物"是指本發(fā)明的化合物能夠以一種以上的形式或晶體結(jié)構(gòu)存在。
[0038] 本發(fā)明的化合物可作為結(jié)晶或非晶形產(chǎn)品給予。可以通過諸如沉淀、結(jié)晶、冷凍干 燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥等方法獲得例如呈固體塞、粉末或膜的這些化合物。它們可以單獨(dú) 給予或與一種或多種本發(fā)明的其他化合物組合給予或與一種或多種其他藥物組合給予。通 常，它們將作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相結(jié)合的配制品而給予。在此使用術(shù) 語"賦形劑"以描述除本發(fā)明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇大體上取 決于例如具體給予模式、賦形劑對(duì)溶解性和穩(wěn)定性的影響以及劑型的性質(zhì)等因素。
[0039] 本發(fā)明的化合物或其任何亞群可以被配制成用于給予目的不同藥物形式。作為適 當(dāng)?shù)慕M合物，可以引用所有通常用于全身給予藥物的組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物， 將有效量的任選地呈加成鹽形式的具體化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體組合 于緊密混合物中，該載體取決于給予所需的制劑形式可采用眾多種形式。這些藥物組合物 合意地呈適于例如口服、經(jīng)直腸或經(jīng)皮給予的單位劑型。例如，在制備呈口服劑型的組合物 中，可使用任何常見藥物介質(zhì)，在口服液體制劑(例如混懸液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液） 的情況下，例如水、二醇、油、醇等;或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，固體載體例 如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑和膠囊劑由于其給予簡易性而 代表了最有利的口服單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。還包括在使用之前不 久可以被轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式的固體形式制劑。在適合用于經(jīng)皮給予的組合物中，該載體可任 選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤濕劑，可任選地與小比例的具有任何性質(zhì)的合適添加 劑組合，這些添加劑并不會(huì)對(duì)皮膚造成顯著的有害作用。所述添加劑可以促進(jìn)對(duì)皮膚的給 予和/或可以有助于制備所希望的組合物。能以不同方式給予這些組合物，例如，作為透皮 貼劑、作為點(diǎn)劑(spot-on)、作為軟膏劑。還可以經(jīng)由吸入或吹入法借助于在本領(lǐng)域中采用 的用于經(jīng)由此方式給予的方法和配制品來給予本發(fā)明的化合物。因此，大體上，本發(fā)明的化 合物可以溶液、混懸液或干燥粉劑的形式給予至肺部。
[0040] 為了便于給予和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利 的。如在此所用的單位劑型是指適合作為單元?jiǎng)┝康奈锢黼x散單位，各單位含有預(yù)定量的 活性成分，該預(yù)定量的活性成分經(jīng)計(jì)算與所需藥物載體相結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療效果。 此類單位劑型的實(shí)例是片劑（包括刻痕