一種穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 穿心蓮內(nèi)酯是對(duì)諸多感染性疾病有特殊療效，臨床上作為抗病毒首選藥，被稱為 "天然抗生素"，具有抗菌、消炎、抗病毒、退熱、調(diào)節(jié)免疫功能和抗腫瘤作用，能抑制前列腺 素合成、釋放及其致炎活性，主要用于細(xì)菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性 扁桃體炎等。但穿心蓮內(nèi)酯水溶解度差（22°C條件下69μg/ml)，且穩(wěn)定性差（pH>12條件 下容易開環(huán)、脫水、異構(gòu)化等），中性PH條件下油水分配系數(shù)（LogP)為2. 013,生物利用度 低（口服生物利用度〇· 98% )(魏存芳.穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物的藥代動(dòng)力學(xué)研宄.廣 州中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文，2009)，所以穿心蓮內(nèi)酯的藥理活性并沒有得到充分發(fā)揮。
[0003] 目前，臨床使用的炎琥寧注射劑、穿琥寧注射劑、喜炎平注射劑、蓮必治注射劑均 為穿心蓮內(nèi)酯的不同鹽類或衍生物制劑，以注射給藥應(yīng)用于臨床。雖然穿心蓮內(nèi)酯注射 劑具有分布快，分布廣等特點(diǎn)，但隨著穿心蓮內(nèi)酯注射劑臨床應(yīng)用的日益廣泛，臨床順應(yīng)性 差，不良反應(yīng)報(bào)道日漸增多，主要有循環(huán)系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng) 損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎損害等（曾聰彥，丘凱悅.189例穿琥寧注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析 [J].中國藥物警戒.2011 (12) :759-762.賀競敏，程國印.穿心蓮內(nèi)酯不同鹽類注射劑不 良反應(yīng)分析.中國藥業(yè)，2011，20(19) :60.王硯，徐艷嬌，劉東.278例穿心蓮內(nèi)酯注射劑 不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志.2011，31 (08) :701-703.魏兵，李英蛾，朱麗 陽.穿琥寧注射液致兒童血小板減少癥5例[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2002, 4(6) :405)。
[0004] 此外，穿心蓮內(nèi)酯已開發(fā)和正在研發(fā)的制劑還有片劑、膠囊、分散片等，已上市穿 心蓮內(nèi)酯片、穿心蓮內(nèi)酯滴丸等制劑。但現(xiàn)有口服常規(guī)制劑技術(shù)并未顯著改善穿心蓮內(nèi)酯 的飽和溶解度或溶出速度，從而相比注射給藥途徑，穿心蓮內(nèi)酯生物利用度改善依然有限。 也有人將其制備成環(huán)糊精包合物，雖然克服了難溶性藥物溶解度低的問題，但環(huán)糊精包合 物體內(nèi)代謝緩慢，有嚴(yán)重的腎臟毒性，且成本較高（CN 102343096A)。文獻(xiàn)報(bào)道的還有將穿 心蓮內(nèi)酯制成固體脂質(zhì)納米粒（CN 102716080A);制成固體分散體（CN 101433522A);制成 納米乳（CN1931130A);制成脂微球（CN 1686108A);制成研磨懸浮液（CN 102614133A)的 方法來改善穿心蓮內(nèi)酯的溶出和吸收，但是需要加入大量的載體材料，制備工藝復(fù)雜，且載 藥量低、穩(wěn)定性差，效果均不理想，未見有產(chǎn)品研制成功上市。
[0005] 以上文獻(xiàn)與專利所涉及的方法在一定程度上改善了穿心蓮內(nèi)酯的體內(nèi)吸收，但仍 存在很多問題，如制劑的生物利用度仍然較低、液體制劑穩(wěn)定性差、制備過程中加入大量的 載體材料或有毒溶劑、制備工藝復(fù)雜、成本高等。為了充分發(fā)揮穿心蓮內(nèi)酯的藥理活性，仍 需要進(jìn)一步克服現(xiàn)存的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本項(xiàng)發(fā)明的目的之一是在于提供一種穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體，遇水后可快速 再分散成納米晶體混懸液，從而顯著提高穿心蓮內(nèi)酯的溶解度、溶出速度與生物利用度。由 此提供了下述發(fā)明：
[0007] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體，其由有效成分穿心蓮內(nèi)酯 和穩(wěn)定劑組成。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體，其特征在于水中復(fù)溶分散 后形成的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體的平均粒徑范圍為10~1500nm，跨距0. 5~2. 5 ;優(yōu)選的為 平均粒徑范圍lOO-lOOOnm，跨距1~2 ;更優(yōu)選的為平均粒徑范圍500-700nm，跨距L 2~ 1. 6〇
[0009] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體，其中，穿心蓮內(nèi)酯的含量 為 10% -90% (w/w);優(yōu)選的為 20% -70% (w/w);更優(yōu)選的為 30% -50% (w/w)。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體，其中，穩(wěn)定劑的含量為 0· 5% -50% (w/w);優(yōu)選的為 10% -45% (w/w);更優(yōu)選的為 15% -30% (w/w)。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體，其中，所述的穩(wěn)定劑包括 穩(wěn)定劑I，優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑還包括穩(wěn)定劑II，更優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑還包括所述穩(wěn)定劑 III。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明所述的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體，其中，穩(wěn)定劑I的含量為 1%-30%(￥/\￥)，穩(wěn)定劑11的含量為1%-30%(￥/\￥)，穩(wěn)定劑111的含量為10%-70%(￥/\￥); 優(yōu)選地，穩(wěn)定劑I的含量為2 % -25% (w/w)，穩(wěn)定劑II的含量為2 % -25% (w/w)，穩(wěn)定劑III 的含量為30 %-60 % (w/w);更優(yōu)選地為穩(wěn)定劑I的含量為5 %-15 % (w/w)，穩(wěn)定劑II的含 量為 5 %-15 % (w/w)，穩(wěn)定劑III的含量為 40 %-60 % (w/w);
[0013] 所述的穩(wěn)定劑I可為卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐溫80、去氧膽酸鈉、 十二烷基硫酸鈉、D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的任何一種或任意多種混合物；
[0014] 所述的穩(wěn)定劑II可為聚維酮Κ30、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、明 膠、西黃蓍膠、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素的任何一種或其任意多種混合物；
[0015] 所述的穩(wěn)定劑III可為蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、麥芽糊精、山梨 醇、聚乙二醇、微粉硅膠中的任何一種或其任意多種混合物；
[0016] 特別優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑I為D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，穩(wěn)定劑II為羧 甲基纖維素鈉或微晶纖維素，并且穩(wěn)定劑III為甘露醇。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體，其為固體粉末或粒子，在水 中可再分散成納米晶體混懸液，并可實(shí)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯迅速溶出；
[0018] 取適量穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體粉末，分別用雙面導(dǎo)電膠粘到樣品臺(tái)上，用 LB-3型粒子濺射儀鍍上一層厚1~3nm的金膜，掃描電子顯微鏡下觀察形態(tài)，結(jié)果見附圖 1。由附圖1可知穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體為固體粉末粒子，顆粒大小均一，呈球狀粒子。
[0019] 將穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體加入適量水復(fù)溶分散后，取一滴滴于覆蓋碳膜的銅 網(wǎng)上，室溫干燥。透射電子顯微鏡觀察穿心蓮內(nèi)酯納米晶體的形貌，結(jié)果見附圖2。由附圖 2可知，穿心蓮內(nèi)脂納米晶體為橢圓或近球形形狀，大小均勻。
[0020] 穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體的DSC分析：對(duì)照：空白鋁盤；加熱及冷卻速率： 10°C /min ;掃描溫度：40~260°C ;氣氛：N2，分別對(duì)穿心蓮內(nèi)酯原料藥，穩(wěn)定劑及其納米晶 體中間體粉末進(jìn)行DSC分析，結(jié)果見附圖3。
[0021] 附圖3所示穿心蓮內(nèi)酯原料藥、穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體、穩(wěn)定劑的DSC曲線， 結(jié)果表明穿心蓮內(nèi)酯原料藥顯示出明顯的晶體熔化特征230°C，出現(xiàn)最強(qiáng)吸收峰；而穿心 蓮內(nèi)酯納米晶體中間體在230°C呈現(xiàn)出與穿心蓮內(nèi)酯原料藥相似的晶體熔化特征，說明穿 心蓮內(nèi)酯納米晶體與原料藥具有相同的晶體結(jié)構(gòu)或晶型結(jié)構(gòu)，僅僅由于粒徑減小導(dǎo)致吸熱 峰強(qiáng)度變小，穿心蓮內(nèi)酯以納米晶體狀態(tài)存在，而不是分子狀態(tài)或無定型狀態(tài)。
[0022] 本發(fā)明的發(fā)明目的之二是提供上述穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體的制備方法。
[0023] 實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下：
[0024] -種穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0025] (1)制備初混懸液：將配方量的穩(wěn)定劑I用水溶解，混合均勻后再加入配方量的 穩(wěn)定劑II并混合均勻，得到穩(wěn)定劑溶液；或者將配方量的穩(wěn)定劑II用水溶解，混合均勻后 再加入配方量的穩(wěn)定劑I并混合均勻，得到穩(wěn)定劑溶液；然后，將配方量的穿心蓮內(nèi)酯分 散于穩(wěn)定劑溶液中，經(jīng)高速剪切乳化法剪切，轉(zhuǎn)速為：1〇〇〇〇~25000rpm，剪切時(shí)間為2~ 15min ;制得平均粒徑范圍為20~150 μ m的初混懸液；
[0026] (2)制備納米晶體混懸液：采用低溫-高壓分級(jí)均質(zhì)法，控制均質(zhì)溫度為4~ 25°C，分別在 200bar，400bar，600bar，800bar 各循環(huán) 5 ~30 次；然后 1000 bar ~1500bar 條件下循環(huán)20-50次，制得納米晶體混懸液；
[0027] (3)制備納米晶體中間體：向上述制備的納米晶體混懸液中加入配方量的穩(wěn)定劑 III分散溶解，然后采用噴霧干燥快速固化技術(shù)，噴霧干燥熱風(fēng)溫度為105~150°C，出風(fēng)溫 度50-80°C，泵的蠕動(dòng)速度為1~20ml/min，干燥固化即得到納米晶體中間體粉末。
[0028] 本發(fā)明的發(fā)明目的之三是提供按上述發(fā)明方法制備的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間 體在制備用于治療細(xì)菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃體炎等藥物中 的應(yīng)用，即以有效量的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體及可藥用載體和/或賦形劑制成用于治 療細(xì)菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃體炎等的藥劑，所制成的藥劑 可以是任何一種藥劑學(xué)上所述的劑型，片劑、分散片，膠囊、顆粒劑、混懸劑、干混懸劑、散 劑、吸入劑、沖劑或丸劑。
[0029] 上述穿心蓮內(nèi)酯納米晶體制劑生物利用度高，與現(xiàn)有技術(shù)（固體分散體、微乳、微 丸等）相比，顯示出如下的優(yōu)越性：①藥物本體納米化，藥物以納米晶體狀態(tài)高度分散，比 表面積大，提高了藥物的可潤濕性、飽和溶解度及溶出速度；②可增強(qiáng)與生物膜的黏附性， 延長粘附時(shí)間和滯留時(shí)間，有效地提高藥物生物利用度；③制備工藝簡單，避免了復(fù)雜工 藝，成本低，易于工業(yè)化大生產(chǎn)；④不含其他載體材料，使用輔料安全，毒性小。
[0030] 由于納米晶體混懸液中的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體屬于熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系， 容易沉降、團(tuán)聚或聚結(jié)，且穿心蓮內(nèi)酯易分解、穩(wěn)定性差無法達(dá)到提高其溶解度和生物利用 度的目的。本發(fā)明創(chuàng)造性地運(yùn)用低溫-高壓分級(jí)均質(zhì)技術(shù)與快速固化技術(shù)制備固體化形式 的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體，并可克服穿心蓮內(nèi)酯穩(wěn)定性的瓶頸問題，同時(shí)固體化形式的納米 晶體中間體水化后可再分散成納米晶體混懸狀態(tài)，從而可實(shí)現(xiàn)納米化給藥的目的，最終提 高其溶解度與生物利用度。
【附圖說明】
[0031] 圖1為穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體粉末粒子的掃描電鏡形貌；
[0032] 圖2為穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體復(fù)溶后的混懸液的透射電鏡形貌；
[0033] 圖3為穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體的DSC相變特征圖；
[0034] 圖4為實(shí)施例2中不同粒徑范圍的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液溶出度與時(shí)間關(guān)系 曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，僅用