新噻吩并嘧啶衍生物、其制備方法及其治療用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新噻吩并嘧啶衍生物、其制備方法，還涉及其治療用途，具體地是作為 經(jīng)由ALK激酶抑制的抗癌藥物的治療用途。
[0002] 本發(fā)明還涉及含所述衍生物的藥物組合物，其具有經(jīng)由ALK激酶調(diào)節(jié)的抗癌活 性。
【背景技術(shù)】
[0003] 目前，用于化學(xué)治療的大多數(shù)商品化的化合物是細(xì)胞毒性化合物，其在對(duì)患者的 副作用和耐藥性方面產(chǎn)生相當(dāng)多的問(wèn)題。當(dāng)所用藥物選擇性地對(duì)除了健康細(xì)胞之外的癌細(xì) 胞起作用，所述效應(yīng)可被限制在這個(gè)范圍內(nèi)。因此，限制化學(xué)治療不良效應(yīng)的一個(gè)解決方 案可由使用這樣的藥物組成：所述藥物對(duì)主要在癌細(xì)胞中表達(dá)的代謝途徑或這些途徑的構(gòu) 成元素起作用，并且在健康細(xì)胞中很少或根本不表達(dá)。蛋白激酶是酶家族，其催化蛋白特 定殘基中羥基的磷酸化，例如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸。所述磷酸化可廣泛地修飾蛋白的功 能：因此，蛋白激酶在多種細(xì)胞過(guò)程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，包括在具體代謝作用、細(xì)胞 增殖、細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)性、細(xì)胞分化或細(xì)胞存活中發(fā)揮著重要作用，某些蛋白激酶在細(xì)胞周 期事件的啟動(dòng)、發(fā)展和完成中發(fā)揮著核心作用。
[0004] 在牽涉蛋白激酶活性的各種細(xì)胞功能中，一些過(guò)程代表了用于治療某些疾病的有 吸引力的靶點(diǎn)。作為實(shí)例，可特別提及的是血管生成和細(xì)胞周期的控制以及細(xì)胞增殖的控 制，其中過(guò)程蛋白激酶可發(fā)揮必要的作用。所述過(guò)程對(duì)實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)以及其它疾病是特 別必要的。具體地，抑制所述激酶的分子能夠限制不希望的細(xì)胞增殖，例如在癌癥中觀察到 的細(xì)胞增殖，并可介入神經(jīng)變性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ。┗蛏窠?jīng)元凋亡的預(yù)防、調(diào)控或治 療。
[0005] ALK激酶（或間變性淋巴瘤激酶）是酪氨酸激酶受體，其屬于胰島素受體亞家族。 ALK主要在新生兒的腦中表達(dá)，這暗示了 ALK在腦發(fā)展中的可能作用。
[0006] 最初ALK以大細(xì)胞間變性淋巴瘤中構(gòu)成性活化的致癌融合蛋白的形式被鑒定。 已經(jīng)具體證明的是，突變的蛋白核磷酸蛋白（NMP) /ALK具有負(fù)責(zé)其致癌活性的活性酪 氨酸激酶域（卩&11111，8.6七&1.，81〇〇(1，1999,94,3509-3515;]\1〇1'1^8,5.評(píng).6七31.，81^七 J.Haematol, 2001,113,275-295 ;Duyster et al. ;Kutok&Aster)。最近，已在其它類型 的人類癌癥中鑒定了類似形式的融合蛋白：DLBCL彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、頂T炎性肌 纖維成細(xì)胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)。 NSCLC癌癥是人類當(dāng)中常見(jiàn)且致命的。此外，已在神經(jīng)成纖維細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)ALK基因擴(kuò) 增以及活性突變。在健康成人中，ALK表達(dá)是低的且仍局限于神經(jīng)元組織。因此，ALK 是許多類型癌癥中的治療革G標(biāo)（Cheng and Ott, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 236-249)〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供意在用于癌癥治療的新穎的抑制ALK激酶的化合物。
[0008] 因此，本發(fā)明涉及式（I)化合物：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式（I)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R6為-0)見(jiàn)12或-C (Ra) (Rp) (OH)，其中Rc^PRp彼此獨(dú)立地為氫原子或（C1-C6)烷基或 與攜帶它們的碳原子一起形成3至5元碳環(huán)； R為取代有RU R' 1、R2和R3的苯基或雜芳基； Rl為氫原子或選自下列基團(tuán)=(C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C 3-C7)環(huán)烷基和芳基，所 述基團(tuán)任選地取代有一個(gè)或若干個(gè)取代基，在每種情況下所述取代基獨(dú)立地選自：氨基、羥 基、巰基、鹵素、（C1-C 6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基硫基、（C 1-C6)烷基氨基、芳基氧 基、芳基（C1-C6)烷氧基、氰基、鹵代（C 1-C6)烷基、羧基和羧基（C1-C6)烷基； R' 1為氫原子或（C1-C6)烷氧基； R2選自： -氫原子、鹵素原子、或（C1-C6)燒基、（C3-C7)環(huán)燒基或（C 1-C6)燒氧基； -雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-CH2-或雜芳基； 其中每個(gè)所述雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-CH2-和雜芳基任選地取代有一個(gè)或若干個(gè)取代基， 在每種情況下所述取代基獨(dú)立地選自=(C1-C6)烷基、（C3-C 7)環(huán)烷基、（C1-C6)烷氧基、雜環(huán) 烷基、羧基（C1-C 6)烷基、NR4R5和0R4 ; 所述（C「C6)烷基任選地取代有鹵素原子或（C「C6)烷氧基、雜環(huán)烷基、順2或0H;和 R4和R5各自彼此獨(dú)立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環(huán)烷基； 或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環(huán)； -NRaRb，其中Ra和Rb，彼此獨(dú)立地為： 氫原子； 雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地取代有（C1-C6)烷基；或 (C1-C6)烷基，所述烷基任選地取代有NR4R5 ; R4和R5各自彼此獨(dú)立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環(huán)烷基； 否則R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環(huán)； R3為氫原子、鹵素原子或（C1-C6)烷基； 其中當(dāng)R為苯基時(shí)，苯基上兩個(gè)相鄰的取代基可一起形成與攜帶它們的苯基稠合的雜 環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基任選地取代有一個(gè)或若干個(gè)取代基，在每種情況下所述取代基獨(dú) 立地選自：氧代和（C1-C 6)烷基； R7為芳基或雜芳基，所述基團(tuán)任選地取代有一個(gè)或若干個(gè)取代基，在每種情況下所述 取代基獨(dú)立地選自：氰基、鹵素、（C1-C6)烷基、OR' 4、CH20H、CH2NH2、S(0)nR' 4、R8和0R8 ; 其中： R'4為氫原子或（C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任選地取代有鹵素原子或冊(cè)1 2或 OH ； η為1或2 ;和 R8為鹵代（C1-C6)烷基； 其中式（I)化合物的每個(gè)氮原子可彼此獨(dú)立地任選地呈氧化形式（N-氧化物）。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中： R6為-0)見(jiàn)12或-C(R a) (Rp) (OH)，其中1和R ρ彼此獨(dú)立地為氫原子或（C ^C6)烷基。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中： R為苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R' 1、R2和R3 ; RU R' 1、R2和R3如權(quán)利要求1的式（I)所定義。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R選自下列基團(tuán)：
Rl、R' 1、R2和R3如權(quán)利要求1的式（I)所定義。
5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中Rl為氫原子或選自下列基 團(tuán)JC1-C6)烷基、（C 1-C6)烷氧基、（C3-C7)環(huán)烷基和芳基。
6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式（I)化合物或其可藥用鹽，其中R'1為氫原子或異丙 基氧基。
7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中： R2選自： -氫原子或氯原子或甲基、環(huán)丙基或甲氧基； -吡咯烷基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、二氮雜 二環(huán)庚烷基、（8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2 (IH)-基、1，7-二氮雜螺[4. 4]壬-7-基、 八氫吲嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；所述基 團(tuán)任選地取代有一個(gè)或多個(gè)取代基，在每種情況下所述取代基獨(dú)立地選自=(C 1-C6)烷基、 (C3-C7)環(huán)烷基、（C「C 6)烷氧基、雜環(huán)烷基、羧基（C「C6)烷基、NR4R5和0R4 ; 所述（C「C6)烷基任選地取代有鹵素原子或（C「C6)烷氧基、雜環(huán)烷基、叫或明； 其中： R4和R5各自彼此獨(dú)立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環(huán)烷基； 或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環(huán)；和 -NRaRb，其中Ra和Rb，彼此獨(dú)立地為： 氫原子； 哌啶基或四氫吡喃基，其中每個(gè)所述哌啶基和四氫吡喃基獨(dú)立地任選取代有（C1-C6) 燒基；或 甲基或乙基，所述烷基任選地取代有NR4R5 ; 其中： R4和R5各自彼此獨(dú)立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環(huán)烷基； 或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環(huán)；和 R3為氫原子、鹵素原子或（C1-C6)烷基； 其中當(dāng)R對(duì)應(yīng)于式（A)時(shí)，R2和R3可一起形成與攜帶它們的苯基稠合的氮雜罩環(huán)或 氧雜氮雜罩環(huán)，所述氮雜章基或氧雜氮雜胃基任選地取代有一個(gè)或多個(gè)取代基，在每種情 況下所述取代基獨(dú)立地選自：氧代和（C1-C6)烷基。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中： R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基團(tuán)任選地取代有一個(gè)或多 個(gè)取代基，在每種情況下所述取代基獨(dú)立地選自：氰基、鹵素、（C1-C6)烷基、OR' 4、CH2OH、 CH2NH2、S (0)nR，4、R8 和 0R8 ; 其中： -R'4為氫原子或（C1-C6)烷基或芳基，所述（C1-C6)烷基和芳基任選地取代有鹵素原子 或順2或OH ; -η為1或2 ; -R8為鹵代（C1-C6)烷基。
9. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中 R6為-0)順2或-C(R a) (Rp) (OH)基團(tuán)，其中1和R ρ彼此獨(dú)立地為氫原子或（C ^C6) 燒基； R為苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R' 1、R2和R3 ; Rl為氫原子或選自下列基團(tuán)JC1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C 3-C7)環(huán)烷基和芳基； R' 1為氫原子或異丙基氧基； R2選自： -氫原子或氯原子或甲基、環(huán)丙基或甲氧基； -吡咯烷基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、二氮雜 二環(huán)庚烷基、（8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2 (IH)-基、1，7-二氮雜螺[4. 4]壬-7-基、 八氫吲嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基_CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；所述基團(tuán) 任選地取代有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自=(C 1-C6)烷基、（C3-C7)環(huán)烷基、 (C「C 6)烷氧基、雜環(huán)烷基、羧基（C「C6)烷基、NR4R5和0R4 ; 所述（C「C6)烷基任選地取代有鹵素原子或（C「C6)烷氧基、雜環(huán)烷基、叫或明； 且其中： R4和R5各自彼此獨(dú)立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環(huán)烷基； 或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環(huán)；和 -NRaRb，其中Ra和Rb，彼此獨(dú)立地為： 氫原子； 哌啶基或四氫吡喃基，所述基團(tuán)任選地取代有（C1-C6)烷基；或 甲基或乙基，所述基團(tuán)任選地取代有NR4R5 ; 其中： R4和R5各自彼此獨(dú)立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環(huán)烷基； 或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環(huán)；和 R3為氫原子、鹵素原子或（C1-C6)烷基； 其中當(dāng)R對(duì)應(yīng)于式（A)時(shí)，R2和R3可一起形成與攜帶它們的苯基稠合的氮雜罩環(huán)或 氧雜氮雜草環(huán)，所述氮雜罩基或氧雜氮雜罩基任選地取代有至少一個(gè)取代基，所述取代基 選自：氧代和（C1-C 6)烷基； R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基團(tuán)任選地取代有一個(gè)或多 個(gè)取代基，在每種情況下所述取代基獨(dú)立地選自：氰基、鹵素、（C1-C6)烷基、OR' 4、CH2OH、 CH2NH2、S (0)nR，4、R8 和 0R8 ; 其中： R'4為氫原子或（C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任選地取代有鹵素原子或冊(cè)1 2或 OH ； η為1或2 ;和 R8為鹵代（C1-C6)烷基。
10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中： R6為-0)見(jiàn)12或-C(R a) (Rp) (OH)，其中1和R ρ彼此獨(dú)立地為氫原子或（C ^C6)烷基； R選自下列基團(tuán)：
Rl為氫原子或選自下列基團(tuán)JC1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C 3-C7)環(huán)烷基和芳基； R' 1為氫原子或異丙基氧基； R2為吡咯烷基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、 二氮雜二環(huán)庚烷基、（8aR)_六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1Η)-基、1，7-二氮雜螺[4.4] 壬-7-基、八氫吲嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH 2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基； 所述基團(tuán)任選地取代有一個(gè)或多個(gè)取代基，在每種情況下所述取代基獨(dú)立地選自：(C 1-C6) 烷基、（C3-C7)環(huán)烷基、（C 1-C6)烷氧基、雜環(huán)烷基、羧基（C1-C6)烷基、NR4R5和OH ; 所述（C1-C6)烷基任選地取代有（C1-C6)烷氧基或OH ; 其中： R4和R5各自彼此獨(dú)立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環(huán)烷基； 否則R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環(huán)； R3為氫原子、鹵素原子或（C1-C6)烷基； R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基團(tuán)任選地取代有一個(gè)或多 個(gè)