用于治療癌癥、自身免疫性炎癥和cns紊亂的二氟二氧戊環(huán)-氨基-苯并咪唑激酶抑制劑的制作方法
【專利說明】用于治療癌癥、自身免疫性炎癥和CNS紊亂的二氟二氧戊 環(huán)-氨基-苯并咪唑激酶抑制劑
[0001] 發(fā)明背景
[0002] 酪蛋白激酶1(CK1)是高度相關(guān)的組成性活性的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族 (Christenson(克里斯滕松）E，De Maggio AJ 和 Hockstra MF. (1997). Recent Results Cancer Res.(《癌癥研宄最新結(jié)果》）143, 263-274. ;Gross (格羅斯）SD和Anderson (安德 森）RA. (1998) .Cell Signal (《細(xì)胞信號(hào)》）10,699-711)。
[0003] CK1在真核生物中普遍表達(dá)。哺乳動(dòng)物家族成員包括至少7種哺乳動(dòng)物的CK1同工 型（a、|3、yl、y2、y3、8 和 e)和它們的不同剪接變體。（Fish KJ, Cegielska A, Getman ME, Landes GM和 Virshup DM. (1995). J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》）270, 14875-14883.; Graves PR, Haas DW，Hagedorn CH，De Paoli-Roach AA和Roach PJ. (1993). J. Biol. Chem. (《生物化學(xué)雜志》）268, 6394-6401. ;Rowles J, Slaughter C，Moomaw C, Hsu J 和 Cobb MH. (1991). Proc. Natl. Acad. Sci. USA(《美國科學(xué)院院報(bào)》)88, 9548-9552. ;Zhai L, Graves PR, Robinson LC，Italiano M，Culbertson MR, Rowles J，Cobb MH，De Paoli-Roach AA 和 Roach PJ. (1995). J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》）270, 12717-12724)。
[0004] 這些同工型在它們的蛋白激酶結(jié)構(gòu)域之間具有高度相似性。例如CK1 S和CK1 e 在這個(gè)區(qū)域是98%相同的（卩丨8111(]"，〇6816181^六，661：1]^11]\^，1^11(168 6]\1和￥；^811即 DM. (1995). J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》）270, 14875-14883. ;Graves PR, Haas DW，Hagedorn CH，De Paoli-Roach AA 和 Roach PJ. (1993). J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜 志》)268, 6394-6401)，但是在C端非催化結(jié)構(gòu)域的存在、長度和一級(jí)結(jié)構(gòu)方面顯示相當(dāng)大的 變化（Christenson E，De Maggio AJ和Hockstra MF. (1997). Recent Results Cancer Res. (《癌癥研宄最新結(jié)果》）143,263-274)。這些可變的C端結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)不同同工型的底物特 異性（Cegielska(思吉爾斯卡）A，Gietzen KF，Rivers (里弗斯）A 和 Virshup DM. (1998). J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》）273,1357-1364. ;Graves (格拉夫）PR 和 Roach (羅奇） PJ. (1995). J. Bio. Chem.(《生物化學(xué)雜志》)270,21689-21694.)并且涉及調(diào)節(jié)與其它蛋白、 和/或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的相互作用。
[0005] 自身磷酸化，（Cegielska(思吉爾斯卡）A, Gietzen KF, Rivers (里弗斯）A和 Virshup DM. (1998). J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》）273, 1357-1364;并且就 CK1S 來說 可能二聚化，Longenecker (朗格內(nèi)克）KL, Roach (羅奇）PJ 和 Hurley (赫爾利）了0.(1998). Acta Crystallogr.D. Biol. Crystallogr.(結(jié)晶學(xué)報(bào)，D 輯，生物結(jié)晶學(xué)）54,473-475)，是 另外的機(jī)制，所述機(jī)制調(diào)節(jié)CK1活性、特異性、以及亞細(xì)胞定位。已知的CK1家族的底物的 列表仍然在增加，到目前為止包括細(xì)胞骨架蛋白，諸如血影蛋白、肌鈣蛋白、肌球蛋白和tau 蛋白（Simkowski KW 和 Tao M. (1980) J. Biol. Chem.(《生物化學(xué)雜志》）255,6456-6461 ; Singh TJ，Akatsuka A, Blake KR 和 Huang KP. (1983) .Arch. Biochem.Biophys.(《生物化 學(xué)和生理學(xué)卷宗》）220, 615-622. ;Singh (辛格）TJ，Grunke-Iqbal (格魯克-伊克巴爾）I 和Iqbal (伊克巴爾）K. (1995). J.Neurochem.(《神經(jīng)化學(xué)雜志》）64, 1420-1423 ;及諸如 RNA 聚合酶 I 和 II 的轉(zhuǎn)錄組分、SV40T 抗原及 CREM Dahmus ME. (1981). J. Biol. Chem.(《生 物化學(xué)雜志》）256, 11239-11243. ;de Groot (德格魯特）RP, den Hertog J，Vandenhee (范 登海德）de JR，Grois J和Sassone-Corsi P.(1993).EMB0 J (《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會(huì)雜 志》），12, 3903-3911. ; Glisser FA, Scheidtmann KH, Tuazon(圖阿松）PT, Traugh JA 和 Walter (沃爾特）G. (1988) .Virology (《病毒學(xué)》）165, 13-22)〇
[0006] CK1同工型可以以許多方式影響腫瘤的發(fā)育。它們通過定向位點(diǎn)磷酸化作用調(diào)整 p53和Mdm2功能的能力、它們?cè)谥行捏w和紡錘體調(diào)節(jié)中的功能、在Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中CK1同工 型的相反作用以及它們參與阻礙細(xì)胞凋亡證明CK1家族成員在多個(gè)層面上對(duì)于增生性疾 病的潛在作用。不同的同工型似乎在特定腫瘤類型的發(fā)育和進(jìn)展中起重要作用。因此，靶 向CK1用于藥物開發(fā)的興趣在近5年內(nèi)已有增加。酪蛋白激酶1(CK1)家族在不同信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)途徑中的作用與癌癥發(fā)育有關(guān)聯(lián)（Uwe Knippschild等人，Onkologie (《腫瘤學(xué)》）2005; 28:508-514)。關(guān)于與酪蛋白激酶1(CK1)家族有聯(lián)系的特定疾病的進(jìn)一步信息已經(jīng)公開 于：Uwe Knippschild 等人，Cellular Signalling(《細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)》）17(2005)675 - 689。
[0007] Wnt和Hedgehog途徑涉及調(diào)節(jié)干細(xì)胞同一,性和許多腫瘤類型的起始和維持。這些 途徑的調(diào)節(jié)異常在癌癥干細(xì)胞維持中起重要作用。酪蛋白激酶le和1S是Wnt和Hh途 徑中的主要正調(diào)控因子。因此，酪蛋白激酶le和1S的選擇性抑制抑制了癌癥干細(xì)胞的 增殖和自我更新。
[0008] 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的酪蛋白激酶I家族的多個(gè)成員能對(duì)Wnt和Hedgehog 途徑的單獨(dú)調(diào)節(jié)元件有正面或負(fù)面的影響。對(duì)這些作用進(jìn)行了綜述，包括關(guān)于酪蛋白激 酶1(CK1)磷酸化和LRP6的激活、Ci的CKI磷酸化及Ci-Slimb/0 -TrCP結(jié)合的調(diào)控 的最近結(jié)果（"CKI，不止一個(gè)：在Wnt和Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中酪蛋白激酶I家族成員 (CKI, There's more than one:casein kinase I family members in Wnt and Hedgehog signaling) "Price(普賴斯）MA,Genes&Dev.(《基因和發(fā)育》）2006. 20:399-410)。Wnt 和 Hh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑兩者在許多發(fā)育模式形成事件中都是重要的。
[0009] 阿爾茨海默病是與年齡相關(guān)的疾病，其特征在某種程度上為微管相關(guān)蛋白質(zhì)tau 的絲狀凝集體形成的細(xì)胞內(nèi)病變的出現(xiàn)。異常的tau蛋白磷酸化伴隨tau蛋白聚集并且被 認(rèn)為是這種疾病中的上游病理事件。在阿爾茨海默病中tau蛋白過度磷酸化中牽涉的酶 類包括酪蛋白激酶1家族的成員。（Kannanayakal, TJ等人Nuerosci Lett.(《神經(jīng)科學(xué)通 訊》）2008 ;432 (2) :141-5.)
[0010] 晝夜節(jié)律時(shí)鐘將我們睡眠和活動(dòng)的日循環(huán)與外界環(huán)境相聯(lián)系。所述時(shí)鐘的失調(diào)牽 涉許多人類疾病，包括抑郁癥、季節(jié)性情感障礙和代謝失調(diào)。酪蛋白激酶1 e (CKI e )和酪 蛋白激酶1 S (CKI S)是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，其是彼此密切相關(guān)并且作為關(guān)鍵的時(shí)鐘 調(diào)節(jié)子。通過在CK1S和CKle中的突變顯著改變晝夜節(jié)律周期證實(shí)這點(diǎn)。因此，CK1的 抑制劑在治療晝夜節(jié)律紊亂中具有效用。（Walten(沃爾頓），K.M.等人JPET (藥理學(xué)與實(shí) 驗(yàn)治療學(xué)雜志）330:430-439, 2009.)
[0011] 若干出版物描述了酪蛋白激酶抑制劑：Wager Travis等人Abstracts of Papers (《論文摘要》），238th ACS National Meeting (第238屆美國化學(xué)會(huì)會(huì)議），華盛 頓，哥倫比亞特區(qū)，美國），8 月 16-20,2009;0umata Nassima 等人 Journal of Medicinal Chemistry (《藥物化學(xué)雜志》）第51卷第17期刊第5229至5242頁2008年雜志；Mashhoon N?等人 J Biol Chem(《生物化學(xué)雜志》）200 ;275 (26) :20052-60 ;Pfeifer C.等人 T Med Chem.(《牛物化學(xué)雜志》）2009Dec 10 ;52 (23) : 7618-30。
[0012] 此外，公開了若干關(guān)于CK1 S和/或e抑制劑的專利申請(qǐng)：US 2010/0179154 A1 ; US 2004/0110808 A1 ；US 2008/0027124 A1 ；US 2009/0099237 Al〇
[0013] 若干專利和專利申請(qǐng)描述了某些特異的具有藥理活性的酰基-氨基-苯并咪唑： EP 1 388 341 A1 和 US 2004/0110808 A1;US 7,132,438 B2;WO 2007/064932 A2;DE 27 54 930 A1 ;US 2003/0144286。
[0014] 發(fā)明簡述
[0015] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供具有化學(xué)式（I)的化合物，和在另外的實(shí)施方案中具 有化學(xué)式（la)的化合物，以及它們對(duì)應(yīng)的生理學(xué)上功能性的衍生物或鹽，其中基團(tuán)A、X、L、 和Y本文下面進(jìn)一步詳細(xì)描述。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.具有通式（I)的化合物或其生理學(xué)上功能性的衍生物、溶劑化物或鹽，
R獨(dú)立地選自下組，所述組包括H、鹵素、Cp6-烷基、Cp6-鹵代烷基、CV6-鹵代烷氧基、 0!1、(：1_6-烷氧基、-5-1?"'、-5〇-1?"'、硝基、-^"）2、-順〇?"'）、-順(：0〇?"'）、-〇)順 2、-〇)順(1?" '）、-CO(R"'）、-COH、-COO(R"'）、-C00H、-S02NH 2、-S02NH(R"'）、-S02(R"'）、以及-NH-SO2 (R"'）， 其中在所述基團(tuán)R是CV6-烷基、Cp6-鹵代烷基、Cp6-鹵代烷氧基、或Cp 6-烷氧基的情 況中，所述基團(tuán)R可以被獨(dú)立地選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基R"取代，所述組包括H、鹵素、 0H、硝基、-NH 2、-N(Cu-烷基）2、-NH((V6-烷基）、-NHCO ((V6-烷基）、-C0NH2、-CONH(Cu-烷 基）、-CO ((V6-烷基）、-C0H、-COO ((V6-烷基）、-C00H、以及-CN， 并且其中R"'獨(dú)立地選自下組，所述組包括HXp6-烷基、Cp6-鹵代烷基、芳基、雜芳基、 環(huán)烷基以及雜環(huán)基； #獨(dú)立地選自下組，所述組包括H、烷基、鹵代烷基、0H、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、_ SCHT"、-NH2、-N (R"') 2、-NH (R"'）、-NHCO (R"'）、-CONH2、-CONH (R"'）、-CO (R"'）、-C0H、-COO (R"'）、-CO 0H、-S02NH2、-S02NH(R"'）、-S02(R"'）、以及-NH-SO 2(R"'），其中 R"' 是如以上所定義， 其中在所述基團(tuán)Rn是烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基的情況中，所述 基團(tuán)R n可以被一個(gè)或多個(gè)如以上所定義的取代基R"'取代； A 獨(dú)立地選自 *-N (Ra) C0-、*-C0N (Ra) -、*-S02N (Ra)-、以及 *-N (Ra) -S02-， 其中Ra選自H和C i_4-烷基， 并且其中*特指與X附接的點(diǎn)； X獨(dú)立地選自下組，所述組包括芳基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)基以及雜芳