專利名稱：噻吩并嘧啶類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種式I的化合物的制備方法 其中R1是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個CH2基團可以被-CH＝CH-代替，或具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，或苯基或苯基甲基，且所述的基團被-COOH、-COOA、-CONH2、-CONHA、-CON(A)2或-CN一取代，其中A具有1-6個碳原子的烷基。
式I的化合物是合成藥物的一種有效原料，這是由于嘧啶的羰基的存在使其可以與多種基團連接，由此為合成新藥物奠定了道路，通過修飾其相連基團可以改變其特性。
含有式I的化合物的雜環(huán)系的藥物業(yè)已被公開，例如，在DE-198 19023 A1中。這些化合物及其鹽顯示出良好的耐受性，同時具有非常有價值的藥理學(xué)特性。特別是它們表現(xiàn)出cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的特異抑制作用。所以，所述的化合物適用于心血管系統(tǒng)的疾病的治療，尤其是心臟肌能不全，和用于性交能力障礙(勃起功能障礙)的治療和/或療法。
為了廣泛應(yīng)用這些藥用物質(zhì)，必須能夠提供足夠量的適當(dāng)起始化合物。由于對藥物的純度有嚴(yán)格要求，所以這些起始化合物應(yīng)該具有高純度。此外，反應(yīng)應(yīng)該產(chǎn)生高收率從而降低成本并防止廢物處理的問題。
Houben-Weyl，E9b/2，29-30頁描述了2-取代喹唑啉-4(3H)-酮類化合物的制備。在該方法中鄰氨基苯甲酸或鄰氨基苯甲酸酯與腈反應(yīng)。
在J.Heterocyclic Chem.17，1497(1980)中K.G.Dave等描述了一種制備稠合嘧啶類化合物的方法。特別是還描述了苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶類化合物的合成和取代的4-乙氧基-5，6，7，8-四氫苯并[b]噻吩并[2，3-d]嘧啶類化合物的合成。
本發(fā)明的目的是提供一種制備式I的化合物的方法，其操作簡便且提供高收率和高純度的式I化合物。
該目的通過一種式I化合物的制備方法來達(dá)到，其中式II的2-氨基苯并噻吩-3-甲酸酯 其中R2是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是甲基，與式III的腈N≡C-R1III其中R1具有上述含義，以溶液或混懸液在溶劑中于酸的存在下反應(yīng)。
優(yōu)選甲基、乙基或丙基，此外優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、異戊基或己基用作式II的甲酸酯的基團R2。對于式III的腈的基團R1可以使用具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個CH2可以被-CH＝CH-代替。所用的烷基優(yōu)選是，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-3-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、直鏈或支鏈庚基、辛基、壬基或癸基。此外R1可以是丁-2-烯基或己-3-烯基。
具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基可以使用環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基亞乙基、環(huán)己基亞丙基或環(huán)己基亞丁基。所述的環(huán)烷基優(yōu)選含有5-7個碳原子。實例為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。此外，R1可以是苯基或苯基甲基。
所述的各種基團被-COOH、-COOA、-CONH2、-CONHA、-CON(A)2或-CN一取代。其中A是具有1-6個碳原子的烷基。適用基團的實例是甲基、乙基或丙基，以及異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、異戊基或己基。
在本發(fā)明所述的方法中，式I的化合物可以作為鹽得到。這些鹽一般從反應(yīng)溶液中沉淀成為結(jié)晶沉淀，并且通過簡單的過濾可以獲得足夠的純度。
式I的化合物的合成一般通過開始引入式II的甲酸酯和式III的腈至適當(dāng)溶劑中且隨后加入酸，例如通過將其作為氣體通入溶液中來進(jìn)行。但是如果開始時將過量的酸溶解在溶劑中，優(yōu)選該溶劑被酸飽和且隨后加入式II的2-氨基苯并噻吩-3-甲酸酯和式III的腈可以顯著提高反應(yīng)收率和式I的反應(yīng)產(chǎn)物的純度并且可以大大縮短反應(yīng)時間。
過量的酸是指酸的用量大到使式I和II的化合物定量反應(yīng)以及作為鹽沉淀出來之后溶液中仍然存在未結(jié)合的酸。該酸用量應(yīng)在反應(yīng)開始時業(yè)已存在于反應(yīng)混合物中。
該反應(yīng)可以如此進(jìn)行首先制備所述酸在溶劑中的溶液，優(yōu)選飽和的溶液，并且單獨制備含有式I和式II的化合物的溶液。這兩種溶液隨后可以同時引入到進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)容器中，或者先加入酸溶液然后再加入式I和式II的化合物的溶液。但是，也可以先加入式I和式II的化合物的溶液且隨后加入酸溶液。然而，在這種情況中應(yīng)當(dāng)盡可能快速地將酸溶液加入到式I和式II的化合物的溶液中。
現(xiàn)已證實，溶劑適合選自醚類、醇類、酯類、水、甲酰胺類、胺類、羧酸類、氯代烴類及其混合物。特別適合的溶劑是二噁烷。
適用的醚是，例如，乙醚、異丙醚、四氫呋喃或二噁烷。適用的醇是，例如，甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇和叔丁醇。二醇醚類也適合，例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、二甘醇二甲醚。適用的酰胺類是，例如，乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺。適用的羧酸是，例如，冰醋酸?？梢允褂玫孽ナ?，例如，乙酸乙酯。適用的氯代烴類是，例如，三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷。也可以使用上述溶劑的混合物。
所述的酸選自布朗斯臺德酸和路易絲酸，特別是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、多磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯化鋁和三氟化硼。特別適宜的是氣態(tài)酸，特別是氯化氫。
該反應(yīng)適合在-10℃至100℃下進(jìn)行，優(yōu)選0℃至60℃，特別是10℃至50℃。
在本發(fā)明所述方法的一個特別優(yōu)選的實施方案中，在該反應(yīng)過程中持續(xù)向該混合物中加入酸。由此可以達(dá)到式I的化合物作為酸的鹽定量沉淀。
式I的化合物對于進(jìn)一步合成來說是有價值的起始物質(zhì)。如果在下個步驟中式I的化合物在氯化劑的存在下轉(zhuǎn)化為式IV的化合物，可以使式I的化合物進(jìn)一步活化。 氯可以直接被適當(dāng)親核試劑替代。
氯化劑適宜選自SOCl2、POCl3、PCl5、ClCOCOCl。
式II和III的化合物或者已知，或者通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員利用已知的合成途徑制備。式II和III的化合物的合成實例在下文的特別優(yōu)選化合物中加以描述。對于其他R1和R2基團，該反應(yīng)可以按照類似方法進(jìn)行。
從硫代水楊酸1開始合成2-氨基苯并噻吩-3-甲酸甲酯7的合成。羧基在氫化鋰鋁的作用下還原得到醇2。此后硫羥基與芐基氯反應(yīng)得到硫醚3。隨后化合物3的羥基與鹽酸反應(yīng)得到氯化物4，其進(jìn)而與氰化鈉反應(yīng)得到腈5。該化合物與碳酸二甲酯反應(yīng)得到化合物6，其最終環(huán)化為化合物7。 從反式-環(huán)己烷-1，4-二甲酸酯8起始合成優(yōu)選的反式-4-氰基環(huán)己烷甲酸甲酯，8首先通過KOH水解得到單甲酯9。該化合物首先用亞硫酰氯轉(zhuǎn)化為酰氯，并且隨后用氨轉(zhuǎn)化為酰胺10。由酰胺10最后得到腈11。
按照本發(fā)明，將化合物7和11環(huán)化為亞氨酮(Imidon)12。通過與亞硫酰氯反應(yīng)，可以獲得化合物13，其氯可以被親核取代，并且由此用作合成多種藥理學(xué)活性物質(zhì)的起始化合物。 在下文中，通過實施例舉例說明本發(fā)明。
首先將501的1，4-二噁烷加入到第二反應(yīng)容器中，并且隨后加入9079g的2-氨基苯并噻吩-3-甲酸甲酯7和8600g反式-4-氰基環(huán)己烷甲酸甲酯11。加熱該反應(yīng)混合物至45℃，隨后在20分鐘時間加入HCl飽和的1，4-二噁烷溶液。加料過程中結(jié)晶出米白色沉淀。在34℃-45℃的內(nèi)溫下在4.75小時時間再通入6kg HCl氣體。在34℃下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。次日在8小時時間繼續(xù)通入10kg的HCl氣體且攪拌該反應(yīng)混合物過夜。分離出沉淀且重新懸浮在601的去離子水中。通過加入121的氨水(13％重量)調(diào)節(jié)pH至9。加料完畢后，繼續(xù)攪拌45分鐘，通過抽濾漏斗過濾出結(jié)晶的沉淀。濾餅用121去離子水洗滌2次，產(chǎn)物隨后在減壓、50℃下干燥。
白色結(jié)晶的產(chǎn)量為10.75kg，熔點＞300℃
產(chǎn)量1420g的黃色結(jié)晶熔點127℃
權(quán)利要求
1.制備式I的化合物的方法 其中R1是-具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個CH2基團可以被-CH＝CH-代替，或-具有5-12個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，或-苯基或苯基甲基，且所述的基團被COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN一取代，其中A是具有1-6個碳原子的烷基，該方法通過式II的2-氨基苯并噻吩-3-甲酸酯 其中R2是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是甲基，與式III的腈以溶液或混懸液在溶劑中于酸的存在下反應(yīng)N≡C-R1III其中R1具有上述含義。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中首先將過量的酸溶解在溶劑中，優(yōu)選溶劑被所述的酸飽和，并且隨后加入式II的2-氨基苯并噻吩-3-甲酸酯和式III的腈。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的溶劑選自醚、醇、酯、水、酰胺、羧酸、氯代烴及其混合物。
4.按照權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中所述的酸選自布朗斯臺德酸和路易絲酸，特別是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、多磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯化鋁和三氟化硼。
5.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中該反應(yīng)是在-10℃-100℃下進(jìn)行，優(yōu)選0℃-60℃，特別是10℃-50℃。
6.按照權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中在該反應(yīng)過程中持續(xù)向混合物中加入酸。
7.按照權(quán)利要求1-6任一項所述的方法，其中在另外一個步驟中用氯化劑將式I的化合物轉(zhuǎn)化為式IV的化合物
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的氯化劑選自SOCl2、POCl3、PCl5、ClCOCOCl。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式I的化合物的方法，在這種方法中式II的2－氨基苯并噻吩－3－甲酸酯與式III的腈以溶液或混懸液在溶劑中于酸的存在下反應(yīng)。
文檔編號C07B61/00GK1407988SQ00816708
公開日2003年4月2日 申請日期2000年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月7日
發(fā)明者H·尤拉斯茨克, P·溫德爾, M·沃伊斯克 申請人:默克專利股份公司