專利名稱：具有毒蕈堿受體拮抗劑活性的脲化合物的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用本申請是1999年12月7日遞交的美國專利申請序列號(hào)09/456,170的部分繼續(xù)申請。
背景技術(shù)：
受體是一種含有一個(gè)或多個(gè)結(jié)合結(jié)構(gòu)域的生物學(xué)結(jié)構(gòu)，可以可逆性地與一種或多種配體結(jié)合，而該結(jié)合可以產(chǎn)生生物學(xué)后果。受體可以完全存在于細(xì)胞外(細(xì)胞外受體)、存在于細(xì)胞膜內(nèi)(但受體的有些部分暴露在細(xì)胞外環(huán)境和細(xì)胞溶膠中)或完全存在于細(xì)胞內(nèi)(細(xì)胞內(nèi)受體)。它們也可以彼此獨(dú)立地起到細(xì)胞的功能(例如凝塊形成)。細(xì)胞膜內(nèi)的受體使得細(xì)胞可與其外界空間進(jìn)行溝通(即，信號(hào)傳導(dǎo))并在將分子和離子轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出細(xì)胞中發(fā)揮作用。
配體是特定受體或受體家族的結(jié)合對象。配體可以是受體的內(nèi)源性配體，或者是合成的受體配體，例如藥物、候選的藥物或藥理學(xué)工具。
7個(gè)跨膜蛋白(7-TM)的超家族，也稱為G-蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)，代表了最為重要的一類膜結(jié)合受體，它可以將發(fā)生在細(xì)胞外界外的變化傳遞到細(xì)胞內(nèi)，并在需要時(shí)激發(fā)細(xì)胞響應(yīng)。當(dāng)G-蛋白激活時(shí)，既可以正向也可以負(fù)向地影響一系列下游的效應(yīng)器系統(tǒng)(例如離子通道、蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄、粘著蛋白的移行等)。
毒蕈堿受體是G-蛋白偶聯(lián)受體的成員，它由一個(gè)含有5種受體亞型(M1、M2、M3、M4和M5)的家族組成，并且可由神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿激活。這些受體廣泛分布于多種器管和組織上，對于維持中樞和外周的膽堿能神經(jīng)傳遞是非常重要的。已經(jīng)證實(shí)了這些受體亞型在大腦和其它器管中的區(qū)域性分布(Bonner，T.I.等，Science(Washington D.C.)1987，237，527-532；Goyal，R.K.，J.Med.，1989，321，1022；Hulme，E.C.等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1990，30，633；Eglen，R.M.和Hegde，S.S.，Drug News Perspect.1997，10(8)，462-469)。例如，平滑肌主要由M2和M3受體組成，心肌主要由M2受體組成，而唾液腺主要由M3受體組成。
已經(jīng)確認(rèn)毒蕈堿受體與慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腸易激性綜合征、尿失禁、鼻炎、痙攣性結(jié)腸炎、慢性膀胱炎和早老性癡呆、老年性癡呆、青光眼、精神分裂癥、胃食道返流性疾病、心律失常和唾液過多綜合征等疾病有關(guān)(Fisher，A.，Invest.Drugs，1997，6(10)，1395-1411；Martel，A.M.等，Drugs Future，1997，22(2)，135-137；Graul，A.和Castaner，J.，Drugs Future，1996，21(11)，1105-1108；和Graul，A.，等，Drugs Future，1997，22(7)，733-737)。
目前有許多種具有毒蕈堿受體拮抗劑活性的化合物被用于治療這些疾病。例如，羥丁寧被用于治療尿失禁，雙環(huán)胺被用于治療腸易激性綜合征。但是，由于這些藥物會(huì)產(chǎn)生口干、視覺模糊和瞳孔放大等副作用，因而使它們的應(yīng)用受到了限制。
目前仍需要新的毒蕈堿受體拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及脲衍生物，該化合物是毒蕈堿受體的拮抗劑和激動(dòng)劑，可用于治療和預(yù)防由毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、腸易激性綜合征、尿失禁等)。
因此，本發(fā)明提供了式(I)的本發(fā)明化合物L(fēng)1-X-L2其中L1是式(a)的基團(tuán) 其中A是芳基或雜芳基環(huán)；B″是-NRa-，其中Ra是氫、烷基、芳基、雜芳基或取代的烷基；R1是氫或烷基；R2是Het，或選自式(i)、(ii)和(iii) 其中-----是選擇性存在的雙鍵；n1是1至4的整數(shù)；n2是1至3的整數(shù)；V是-CH-、-O-、-S(O)n3-(其中n3是0至2的整數(shù))或-NR4-(其中R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基或雜芳基)；“Het”是雜芳基環(huán)，其選擇性地將(a)與連接基相連；R3是氫、烷基、氨基、取代的氨基、ORa(其中Ra是氫、烷基或酰基)或是將(a)與連接基相連的共價(jià)鍵；R5是氫、烷基、氨基、取代的氨基、-ORb(其中Rb是氫或烷基)、芳基、芳烷基、雜芳烷基或是將(a)與連接基相連的共價(jià)鍵；R6、R7和R8彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基、取代的氨基的取代基取代的烷基或是將(a)與連接基相連的共價(jià)鍵；K是鍵或亞烷基；
K″是鍵、-C(O)-、-S(O)n4-(其中n4是0至2的整數(shù))或選擇性地被羥基取代的亞烷基；B是雜環(huán)氨基或雜芳氨基，其選擇性地將(a)與連接基相連；條件是R5、R6、R7、R8、“Het”、雜環(huán)氨基或雜芳氨基中至少有一個(gè)將(a)與連接基相連；X是連接基；L2是選自下列的基團(tuán)(i)式(b)的基團(tuán) 其中D″是亞烷基；D是-NR31R32、-N+(R33R34R35)或-OR32，其中R31、R33和R34彼此獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基；R32和R35表示將(b)與連接基相連的共價(jià)鍵；R27是氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、?；?、巰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?、單或二烷基氨基甲酰基、氨基、單或二烷基氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、芳烷基、雜芳烷基或選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺?；被蛉〈陌被娜〈〈耐榛?；R28是氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、酰基、巰基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基、單或二烷基氨基甲?；?、氨基、單或二烷基氨基或選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺?；被蛉〈陌被娜〈〈耐榛籖29和30彼此獨(dú)立地是氫、烷基、鹵素烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、?；?、巰基、烷硫基、氨基、單或二烷基氨基；或者R27、R28、R29或R30之一與相鄰的基團(tuán)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；(ii)式(c)的基團(tuán) 其中n11是1至7的整數(shù)；n12是0至7；F是-NR40-、-O-、-S-或-CHR41-(其中R40和R41彼此獨(dú)立地是氫、烷基或取代的烷基)；F″是共價(jià)鍵、-OR43、-NR42R43或-N+R43R44R45，其中R42是氫或烷基，R44和R45是烷基，R43是氫、烷基或是將(c)與連接基相連的共價(jià)鍵；R36是氫、烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、?；€基、烷硫基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒒酋０被?、烷基磺酰氨基、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基、單或二烷基氨基甲酰基、氨基、單或二烷基氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、芳烷基、雜芳烷基或選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺?；?、氨基或取代的氨基的取代基取代的烷基；R37是氫、烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、酰基、巰基、烷硫基、氨基、單或二烷基氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、芳烷基、雜芳烷基或選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺?；?、氨基或取代的氨基的取代基取代的烷基；R38是氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基或是將配體與連接基相連的共價(jià)鍵，條件是R38和R43中至少有一個(gè)將(c)與連接基相連；R39是氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基或取代的烷基；(iii)式(d)或(e)的基團(tuán) 或 其中R46是烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；R47是烷基、取代的烷基、芳基、酰基、雜環(huán)或-COOR50，其中R50是烷基；或者R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)除了選擇性地帶有下文中所定義的雜環(huán)的取代基外，還可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基或取代的鏈炔基取代；R48是將(d)或(e)與連接基相連的共價(jià)鍵；R49是烷基；或其可藥用鹽；或其前藥。
優(yōu)選X是下式的基團(tuán)；-Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xa-其中m是0至20的整數(shù)；Xa在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共價(jià)鍵，其中R如下所定義；Z在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自亞烷基、取代的亞烷基、亞環(huán)烷基、取代的亞環(huán)烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、亞環(huán)烯基、取代的亞環(huán)烯基、亞芳基、亞雜芳基、亞雜環(huán)基或共價(jià)鍵；Ya和Yb在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR′-、-NR′C(O)-、-NR′C(O)NR′-、-NR′C(S)NR′-、-C(＝NR′)-NR′-、-NR′-C(＝NR′)-、-OC(O)-NR′-、-NR′C(O)-O-、-N＝C(R″)-NR′-、-NR′-C(R″)＝N-、-P(O)(OR′)-O-、-O-P(O)(OR′)-、-S(O)nCR′R″-、-S(O)n-NR′-、-NR′-S(O)n-、-S-S-和共價(jià)鍵；其中n是0、1或2；R、R′和R″在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)(優(yōu)選Xa、Ya、Yb或Z中至少有一個(gè)不是共價(jià)鍵)。
本發(fā)明還提供了式(IV)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或前藥 其中R2、K″、A、K、R1、B″、B、X和L2具有文中所定義的含義。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(Iva)的化合物或其可藥用鹽或前藥 其中X和L2具有文中所定義的含義。
本發(fā)明還提供了含有可藥用載體和本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或前藥的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了本文所公開的合成中間體以及用于制備所述中間體的合成方法和用于制備本發(fā)明化合物或其鹽的合成方法。
本發(fā)明還提供了在哺乳動(dòng)物中治療由毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或前藥。
本發(fā)明還提供了用于醫(yī)學(xué)療法的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或前藥，以及式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥在制備用于在哺乳動(dòng)物中治療由毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
申請人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的脲化合物比不含該脲功能基的化合物的代謝穩(wěn)定性更好。因此，本發(fā)明的化合物具有更長的代謝半衰期和/或更長的體內(nèi)作用時(shí)間，從而可以給藥所需的劑量或者減少產(chǎn)生不希望的代謝物的可能性。
發(fā)明詳述下列術(shù)語具有如下含義，除非另有說明。未定義的術(shù)語具有它們在本領(lǐng)域中公認(rèn)的含義。
術(shù)語“烷基”是指支鏈或直鏈飽和烴鏈的一價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選含有1至40個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子，仍更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子。該術(shù)語的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
術(shù)語“取代的烷基”是指其中有一個(gè)或多個(gè)烷基鏈中的碳原子選擇性地被雜原子例如-O-、-S(O)n-(其中n是0至2)、-NR-(其中R是氫或烷基)代替并且?guī)в?至5個(gè)取代基的以上所定義的烷基，其中所述的取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、?；被?、酰氧基、氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且選自氫、選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)。該術(shù)語的例子是羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-磺酰氨基乙基、2-羧基乙基等。
術(shù)語“亞烷基”是指支鏈或直鏈飽和烴鏈的二價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選含有1至40個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子、仍更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子。該術(shù)語的例子是亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
術(shù)語“取代的亞烷基”是指帶有1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基的以上所定義的亞烷基，其中所述的取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。此外，所述取代的亞烷基還包括其中亞烷基上的兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成一個(gè)或多個(gè)與亞烷基稠合的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)或雜芳基的基團(tuán)。優(yōu)選所述稠合的基團(tuán)含有1至3個(gè)稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)。
術(shù)語“烷基氨基烷基”、“烷基氨基鏈烯基”和“烷基氨基鏈炔基”是指基團(tuán)RaNHRb-，其中Ra是以上所定義的烷基，Rb是以上所定義的亞烷基、亞鏈烯基或亞鏈炔基。所述基團(tuán)的例子是3-甲基氨基丁基、4-乙基氨基-1，1-二甲基丁炔-1-基、4-乙基氨基丁炔-1-基等。
術(shù)語“烷芳基”或“芳烷基”是指基團(tuán)-亞烷基-芳基和-取代的亞烷基-芳基，其中的亞烷基、取代的亞烷基和芳基如文中所定義。所述烷芳基的例子是芐基、苯乙基等。
術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)烷基-O-、鏈烯基-O-、環(huán)烷基-O-、環(huán)烯基-O-和鏈炔基-O-，其中的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和鏈炔基如文中所定義。優(yōu)選的烷氧基是烷基-O-，包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
術(shù)語“取代的烷氧基”是指基團(tuán)取代的烷基-O-、取代的鏈烯基-O-、取代的環(huán)烷基-O-、取代的環(huán)烯基-O-和取代的鏈炔基-O-，其中取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基和取代的鏈炔基如文中所定義。
術(shù)語“鹵代烷氧基”是指其中有一個(gè)或多個(gè)烷基上的氫原子被鹵素取代了的烷基-O-基團(tuán)，包括例如三氟甲氧基等。
術(shù)語“烷基烷氧基”是指基團(tuán)-亞烷基-O-烷基、亞烷基-O-取代的烷基、取代的亞烷基-O-烷基和取代的亞烷基-O-取代的烷基，其中的烷基、取代的烷基、亞烷基和取代的亞烷基如文中所定義。優(yōu)選的烷基烷氧基是亞烷基-O-烷基，包括亞甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亞乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、亞正丙基-異丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亞甲基-叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
術(shù)語“烷基硫代烷氧基”是指基團(tuán)-亞烷基-S-烷基、亞烷基-S-取代的烷基、取代的亞烷基-S-烷基和取代的亞烷基S-取代的烷基，其中的烷基、取代的烷基、亞烷基和取代的亞烷基如文中所定義。優(yōu)選的烷基硫代烷氧基是亞烷基-S-烷基，包括例如亞甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、亞乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、亞正丙基硫代異丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亞甲基硫代叔丁氧基(-CH2SC(CH3)3)等。
術(shù)語“鏈烯基”是指支鏈或直鏈不飽和烴基的一價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選含有2至40個(gè)碳原子、更優(yōu)選2至10個(gè)碳原子、仍更優(yōu)選2至6個(gè)碳原子并且含有至少一處、優(yōu)選1-6處乙烯基不飽和現(xiàn)象。優(yōu)選的鏈烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、異丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
術(shù)語“取代的鏈烯基”是指帶有1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基的以上所定義的鏈烯基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。
術(shù)語“亞鏈烯基”是指支鏈或直鏈不飽和烴基的二價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選含有2至40個(gè)碳原子、更優(yōu)選2至10個(gè)碳原子、仍更優(yōu)選2至6個(gè)碳原子并且含有至少一處、優(yōu)選1-6處乙烯基不飽和現(xiàn)象。該術(shù)語的例子是亞乙烯基(-CH＝CH-)、亞丙烯基異構(gòu)體(例如-CH2CH＝CH-或-C(CH3)＝CH-)等。
術(shù)語“取代的亞鏈烯基”是指帶有1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基的以上所定義的亞鏈烯基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、?；被ⅤＱ趸?、氨基、取代的氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。此外，所述取代的亞鏈烯基還包括其中亞鏈烯基上的兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成一個(gè)或多個(gè)與亞鏈烯基稠合的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)或雜芳基的基團(tuán)。
術(shù)語“鏈炔基”是指不飽和烴的一價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選含有2至40個(gè)碳原子、更優(yōu)選2至20個(gè)碳原子、仍更優(yōu)選2至6個(gè)碳原子并且含有至少一處、優(yōu)選1-6處乙炔(叁鍵)不飽和現(xiàn)象。優(yōu)選的鏈炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
術(shù)語“取代的鏈炔基”是指帶有1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基的以上所定義的鏈炔基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；Ⅴ；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。
術(shù)語“亞鏈炔基”是指不飽和烴的二價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選含有2至40個(gè)碳原子、更優(yōu)選2至10個(gè)碳原子、仍更優(yōu)選2至6個(gè)碳原子并且含有至少一處、優(yōu)選1-6處乙炔(叁鍵)不飽和現(xiàn)象。優(yōu)選的亞鏈炔基包括亞乙炔基(-C≡C-)、亞炔丙基(-CH2C≡C-)等。
術(shù)語“取代的亞鏈炔基”是指帶有1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基的以上所定義的亞鏈炔基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；Ⅴ；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。
術(shù)語“?；笔侵富鶊F(tuán)HC(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、取代的環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)、取代的環(huán)烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-和雜環(huán)-C(O)-，其中的烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“?；被被颉鞍被驶笔侵富鶊F(tuán)-C(O)NRR，其中各R彼此獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)或者其中的兩個(gè)R基團(tuán)連接在一起形成雜環(huán)基團(tuán)(例如4-嗎啉基)，其中的烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“氨基?；笔侵富鶊F(tuán)-NRC(O)R，其中各R彼此獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中的烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“氨基酰氧基”或“烷氧羰基氨基”是指基團(tuán)-NRC(O)OR，其中各R彼此獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中的烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“酰氧基”是指基團(tuán)烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、取代的環(huán)烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-和雜環(huán)-C(O)O-，其中的烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“芳基”是指含有單個(gè)環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠合的環(huán)(例如萘基或蒽基)的6至20個(gè)碳原子的不飽和的芳香族碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。除非另外通過芳基的取代基的定義進(jìn)行限定，所述芳基可以選擇性地被1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自酰氧基、羥基、巰基、?；?、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的鏈炔基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、氨基、取代的氨基、氨基?；Ⅴ；被?、烷芳基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、氨基酰氧基、氧?；被?、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和三鹵代甲基。優(yōu)選的芳基取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵代甲基和硫代烷氧基。
術(shù)語“芳氧基”是指基團(tuán)芳基-O-，其中的芳基如上所定義，包括以上所定義的選擇性取代的芳基。
術(shù)語“亞芳基”是指從以上定義的芳基(包括取代的芳基)衍生的二價(jià)基團(tuán)，例如1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、1，2-亞萘基等。
術(shù)語“氨基”是指基團(tuán)-NH2。
術(shù)語“取代的氨基”是指基團(tuán)-NRR，其中各R彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，條件是兩個(gè)R不同時(shí)為氫。
術(shù)語“羧基烷基”或“烷氧羰基”是指基團(tuán)“-C(O)O-烷基”、“-C(O)O-取代的烷基”、“-C(O)O-環(huán)烷基”、“-C(O)O-取代的環(huán)烷基”、“-C(O)O-鏈烯基”、“-C(O)O-取代的鏈烯基”、“-C(O)O-鏈炔基”和“-C(O)O-取代的鏈炔基”，其中的烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基鏈炔基如文中所定義。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有單個(gè)環(huán)或多個(gè)稠合的環(huán)3至20個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基基團(tuán)。所述環(huán)烷基包括，例如單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等，或多環(huán)結(jié)構(gòu)如金剛烷基等。
術(shù)語“取代的環(huán)烷基”是指帶有1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基的環(huán)烷基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；Ⅴ；被ⅤＱ趸?、氨基、取代的氨基、氨基?；被Ｑ趸?、氧氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。
術(shù)語“環(huán)烯基”是指含有單個(gè)環(huán)和至少一個(gè)內(nèi)不飽和點(diǎn)的4至20個(gè)碳原子的環(huán)狀烯基。適宜環(huán)烯基的例子包括，例如環(huán)丁-2-烯基、環(huán)戊-3-烯基、環(huán)辛-3-烯基等。
術(shù)語“取代的環(huán)烯基”是指帶有1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基的環(huán)烯基，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；Ⅴ；被ⅤＱ趸?、氨基、取代的氨基、氨基?；被Ｑ趸?、氧氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。
術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“雜芳基”是指至少有一個(gè)環(huán)(如果有一個(gè)以上的環(huán)的話)中含有1至15個(gè)碳原子和1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的芳香族基團(tuán)。除非另外通過雜芳基的取代基的定義進(jìn)行限定，所述雜芳基可以選擇性地被1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自酰氧基、羥基、巰基、?；?、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的鏈炔基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、氨基酰氧基、氧酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和三鹵代甲基。優(yōu)選的芳基取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵代甲基和硫代烷氧基。所述雜芳基可以含有單個(gè)環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠合的環(huán)(例如吲嗪基或苯并噻吩基)。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
術(shù)語“雜芳烷基”是指基團(tuán)-亞烷基-雜芳基，其中亞烷基和雜芳基如文中所定義。所述雜芳烷基的例子是吡啶基甲基、吡啶基乙基、吲哚基甲基等。
術(shù)語“雜芳氧基”是指基團(tuán)雜芳基-O-。
術(shù)語“亞雜芳基”是指從以上定義的雜芳基(包括取代的雜芳基)衍生的二價(jià)基團(tuán)，例如2，6-亞吡啶基、2，4-亞吡啶基、1，2-亞喹啉基、1，8-亞喹啉基、1，4-亞苯并呋喃基、2，5-亞吡啶基、2，5-亞吲哚基等。
術(shù)語“雜環(huán)”是指含有單個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)的一價(jià)飽和或不飽和的基團(tuán)，在環(huán)中含有1至40個(gè)碳原子和1至10個(gè)雜原子、優(yōu)選1至4個(gè)選自氮、硫、磷和/或氧的雜原子。除非另外通過雜環(huán)的取代基的定義進(jìn)行限定，所述雜環(huán)基團(tuán)可以選擇性地被1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基。所述雜環(huán)基團(tuán)可以含有單個(gè)環(huán)或多個(gè)稠合的環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括4-嗎啉基、哌啶基等。
含氮雜芳基和雜環(huán)的例子包括但不僅限于，吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異惡唑、吩惡嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、嗎啉、四氫呋喃基、四氫噻吩等，乙基N-烷氧基-含氮雜環(huán)。
術(shù)語“雜環(huán)氧基”是指基團(tuán)雜環(huán)-O-。
術(shù)語“硫代雜環(huán)氧基”是指基團(tuán)雜環(huán)-S-。
術(shù)語“亞雜環(huán)基”是指從本文中所定義的雜環(huán)衍生的二價(jià)基團(tuán)，例如2，6-嗎啉基、2，5-嗎啉基等。
“雜芳氨基”是指5元的芳香族環(huán)，其中有一或兩個(gè)環(huán)原子是N，其余的環(huán)原子是C。雜環(huán)氨基環(huán)可與環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)稠合并且可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵素、氰基、?；?、氨基、取代的氨基、?；被?、-OR(其中R是氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、酰基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基)或-S(O)nR[其中n是0至2的整數(shù)，R是氫(條件是n是0)、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、氨基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基]。更具體地講，術(shù)語雜環(huán)氨基包括但不僅限于咪唑、吡唑、苯并咪唑和苯并吡唑。
“雜環(huán)氨基”是指含有4至8個(gè)環(huán)原子的飽和的一價(jià)環(huán)狀基團(tuán)，其中至少有一個(gè)環(huán)原子是N并且選擇性地含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的另外的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，其中有一個(gè)或兩個(gè)C原子可以選擇性地被羰基代替。雜環(huán)氨基環(huán)可以和環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)稠合并且可以選擇性被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵素、氰基、?；被?、取代的氨基、?；被?、-OR(其中R是氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、?；?、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基)或-S(O)nR[其中n是0至2的整數(shù)，R是氫(條件是n是0)、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、氨基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基]。更具體地講，術(shù)語雜環(huán)氨基包括但不僅限于1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、1-哌嗪基、1-二氫吲哚基或4-硫代嗎啉基。術(shù)語雜環(huán)氨基還包括奎寧環(huán)、1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基及其衍生物。
術(shù)語“氧?；被被颉鞍被驶趸笔侵富鶊F(tuán)-OC(O)NRR，其中各R彼此獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中的烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如文中所定義。
術(shù)語“螺連接的環(huán)烷基”是指與另一個(gè)環(huán)通過兩個(gè)環(huán)上共用的一個(gè)碳原子相連的環(huán)烷基。
術(shù)語“巰基”是指基團(tuán)-SH。
術(shù)語“硫代烷氧基”或“烷硫基”是指基團(tuán)-S-烷基。
術(shù)語“取代的硫代烷氧基”是指基團(tuán)-S-取代的烷基。
術(shù)語“硫代芳氧基”是指基團(tuán)芳基-S-，其中的芳基如上所定義，包括以上所定義的選擇性取代的芳基。
術(shù)語?！傲虼s芳氧基”是指基團(tuán)雜芳基-S-，其中的雜芳基如上所定義，包括以上所定義的選擇性取代的芳基。
對于含有一個(gè)或多個(gè)取代基的任何上述基團(tuán)，應(yīng)當(dāng)理解，所述基團(tuán)不含任何在空間上不可行的和/或無法合成的取代或取代模式。此外，本發(fā)明的化合物還包括由于這些化合物的取代所產(chǎn)生的所有立體化學(xué)異構(gòu)體。
除非另有說明，文中所提到的所有范圍均包括所述的端點(diǎn)值。
術(shù)語“可藥用鹽”是指保留了生物學(xué)效力并且在生物學(xué)或其它方面沒有不利之處的鹽。在許多情況下，本發(fā)明的化合物由于存在氨基和/或羧基或與其類似的基團(tuán)而可以形成酸和/或堿鹽。
可藥用堿加成鹽可以從無機(jī)或有機(jī)堿制備。從無機(jī)堿衍生的鹽包括，例如，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽和鎂鹽。從有機(jī)堿衍生的鹽包括但不僅限于伯、仲和叔胺的鹽，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基胺、取代的鏈烯基胺、二(取代的鏈烯基)胺、三(取代的鏈烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷基)胺、三(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)烯基胺、二(環(huán)烯基)胺、三(環(huán)烯基)胺、取代的環(huán)烯基胺、二取代的環(huán)烯基胺、三取代的環(huán)烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二-和三-胺(其中胺上的取代基至少有兩個(gè)是不同的并且選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)等)的鹽。還包括其中的兩個(gè)或三個(gè)取代基與氨基的氮合在一起形成雜環(huán)或雜芳基的胺。適宜的胺的例子包括，例如異丙基胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等。還應(yīng)當(dāng)理解，其它的羧酸衍生物也可用于本發(fā)明的實(shí)踐，例如羧酸酰胺，包括甲酰胺、低級(jí)烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺等。
可藥用酸加成鹽可以從無機(jī)和有機(jī)酸制備。從無機(jī)酸衍生的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等。從有機(jī)酸衍生的鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽等。
術(shù)語“可藥用陽離子”是指可藥用鹽的陽離子。
術(shù)語“保護(hù)基”或“封閉基團(tuán)”是指當(dāng)與化合物(包括其中間體)中的一個(gè)或多個(gè)羥基、巰基、氨基或羧基結(jié)合后可以阻止這些基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)的基團(tuán)，并且所述保護(hù)基可以通過常規(guī)的化學(xué)或酶方法除去而重新建立羥基、巰基、氨基或羧基。所采用的具體可除去的封閉基團(tuán)并沒有限制，優(yōu)選的可除去的羥基封閉基團(tuán)包括常規(guī)的取代基例如烯丙基、芐基、乙?；?、氯乙?；⑵S硫基、芐叉、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基硅烷基以及任何可以通過化學(xué)方法引入到羥基功能基上并在隨后通過化學(xué)或酶的方法在與產(chǎn)物的性質(zhì)相容的溫和條件下選擇性地除去的其它基團(tuán)。優(yōu)選的可除去的巰基封閉基團(tuán)包括二硫化物基團(tuán)、?；⑵S基等。優(yōu)選的可除去的氨基封閉基團(tuán)包括常規(guī)的取代基例如叔丁氧羰基(t-BOC)、芐氧羰基(CBZ)、芴基甲氧羰基(FMOC)、烯丙氧羰基(ALOC)等可以通過與產(chǎn)物的性質(zhì)相容的常規(guī)條件除去的基團(tuán)。優(yōu)選的羧基保護(hù)基包括酯例如甲酯、乙酯、丙酯、叔丁酯等可以通過與產(chǎn)物的性質(zhì)相容的溫和條件除去的酯。
術(shù)語“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后所描述的事件、狀況或取代基可以發(fā)生(存在)也可以不發(fā)生(不存在)，因此該描述包括所述事件或狀況發(fā)生的情況以及它們不發(fā)生的情況。
術(shù)語“惰性有機(jī)溶劑”是指在和它結(jié)合在一起描述的反應(yīng)條件下是惰性的溶劑，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)、吡啶等。若無相反描述，在本文所描述的反應(yīng)中所用的溶劑均是惰性溶劑。
術(shù)語“治療”是指在哺乳動(dòng)物、特別是人類中對病理學(xué)狀態(tài)的任何療法，包括(i)在有可能出現(xiàn)病癥但仍未被診斷為患有病癥的個(gè)體中預(yù)防病理學(xué)狀態(tài)的出現(xiàn)，因此，該療法構(gòu)成了對疾病狀態(tài)的預(yù)防性治療；(ii)抑制病理學(xué)狀態(tài)，即，阻止其發(fā)展；(iii)緩解病理學(xué)狀態(tài)，即，引起病理學(xué)狀態(tài)的消退；或者(iv)緩解有病理學(xué)狀態(tài)介導(dǎo)的病癥。
術(shù)語“通過用配體治療進(jìn)行調(diào)整的病理學(xué)狀態(tài)”包括所有本領(lǐng)域公知的可用毒蕈堿受體的配體治療的疾病狀態(tài)(即，病理學(xué)狀態(tài))以及那些已發(fā)現(xiàn)可用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療的疾病狀態(tài)。所述疾病狀態(tài)包括，例如，對患有慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、腸易激性綜合征、尿失禁等的哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療。
術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)對需要治療的哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，足以產(chǎn)生治療效果的化合物的量。治療有效量隨著所治療的對象和疾病狀態(tài)、治療對象的體重和年齡、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、給藥方式等而改變，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易對此進(jìn)行確定。
術(shù)語“連接基”，用符號(hào)“X”表示，是指將L1和L2共價(jià)連接的基團(tuán)。此外，連接基還可以是手性或非手性的分子。但是，術(shù)語“連接基”并不包括固體的惰性載體，例如小珠、玻璃顆粒、纖維等。但應(yīng)當(dāng)理解，在需要時(shí)可將本發(fā)明的化合物連接在固體載體上。例如，這種與固體載體的連接可用于分離和純化方法以及類似的應(yīng)用。
“前藥”是指當(dāng)將所述前藥施用給哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)可以在體內(nèi)釋放出式(I)的活性母體藥物的任何化合物。式(I)化合物的前藥通過將式(I)化合物中所存在的功能基以能夠在體內(nèi)裂解釋放出母體化合物的方式進(jìn)行修飾來制備。前藥包括其中化合物(I)中的羥基、氨基或巰基與任何可以在體內(nèi)裂解產(chǎn)生游離的羥基、氨基或巰基的基團(tuán)結(jié)合的式(I)化合物。前藥的例子包括但不僅限于式(I)化合物中羥基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。
雖然在發(fā)明概述中給出了本發(fā)明最寬范圍的定義，但某些式(I)化合物可能是優(yōu)選的。文中所列的關(guān)于基團(tuán)、取代基和范圍的具體的和優(yōu)選的值僅僅是舉例說明性的；它們并不排除其它定義的值或基團(tuán)和取代基定義范圍內(nèi)的其它值。
A的一個(gè)優(yōu)選的值是苯基或吡啶。
R1的一個(gè)優(yōu)選的值是氫、甲基或乙基。
R1的另一個(gè)優(yōu)選的值是氫。
R2的一個(gè)優(yōu)選的值是吡咯基、吡啶基或咪唑基。
R2的另一個(gè)優(yōu)選的值是苯基。
V的一個(gè)優(yōu)選的值是-CH-或-NR4-(其中R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基或雜芳基)。
R3的一個(gè)優(yōu)選的值是氫或烷基。
R5的一個(gè)優(yōu)選的值是氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或是將(a)與連接基相連的共價(jià)鍵。
R5的另一個(gè)優(yōu)選的值是氫、甲基、選擇性地被烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基或氨基取代的苯基、選擇性地被烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基或氨基取代的芐基。
R6、R7和R8的優(yōu)選值彼此獨(dú)立地是氫、烷基、硝基、羥基或氨基。
K的一個(gè)優(yōu)選的值是含有1至10個(gè)碳原子的亞烷基。
K的一個(gè)優(yōu)選的值是含有1至5個(gè)碳原子的亞烷基。
K的一個(gè)優(yōu)選的值是鍵或亞甲基。
K″的一個(gè)優(yōu)選的值是鍵。
Ra的一個(gè)優(yōu)選的值是氫。
B的一個(gè)優(yōu)選的值是將(a)與連接基相連的雜環(huán)氨基。
B的另一個(gè)優(yōu)選的值選自式(j)、式(k)和式(l) 其中n13和n14彼此獨(dú)立地是0至4的整數(shù)，條件是n13+n14是3至5的整數(shù)；n15和n17彼此獨(dú)立地是0至4的整數(shù)，條件是n15+n17是3至5的整數(shù)；n16是0至3的整數(shù)，條件是n15+n16是3至5的整數(shù)；n18、n19和n20彼此獨(dú)立地是0至3的整數(shù)，條件n18+n19+n20是2或3；n21是1至3的整數(shù)；Wa和Wc彼此獨(dú)立地是 或 其中n22是0或1；R53和R54彼此獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基烷基、芳烷基或雜環(huán)基烷基或是將(a)與連接基相連的共價(jià)鍵；R55是烷基、鏈烯基或鏈炔基；Wb是-N(O)n23或-N+-R56，其中n23是0或1，R56是烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳烷基或是將(a)與連接基相連的共價(jià)鍵；條件是與B″結(jié)合的碳不是橋頭的碳。
B的另一個(gè)優(yōu)選的值是如下通式所表示的環(huán) 其中與B″結(jié)合的碳原子不是橋頭的碳；Wc如上所定義。
B的一個(gè)更優(yōu)選的值是將(a)與連接基相連的吡咯烷、哌啶或六氫吖庚因。
B的另一個(gè)更優(yōu)選的值是哌啶，其中所述哌啶的氮原子將將(a)與連接基相連。
B的另一個(gè)更優(yōu)選的值是哌啶-4-基，其中在1位的氮選擇性地將(a)與連接基相連。
B的另一個(gè)更優(yōu)選的值是將(a)與連接基相連的奎寧環(huán)、1-氮雜二環(huán)[2.2.1]-庚基或1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基，其中與B″結(jié)合的碳不是橋頭的碳。
D″的一個(gè)優(yōu)選的值是-(CH2)n43-，其中n43是1-10的整數(shù)，優(yōu)選2-8、更優(yōu)選2-4。另一個(gè)優(yōu)選的n43的值是3-10的整數(shù)。
D的一個(gè)優(yōu)選的值是-NR31R32或-N+(R33R34R35)M-，其中R31、R33和R34彼此獨(dú)立地是氫或甲基，R32和R35表示將(b)與連接基相連的共價(jià)鍵。更優(yōu)選R31、R33和R34是甲基，R32和R35表示將(b)與連接基相連的共價(jià)鍵。
R27的一個(gè)優(yōu)選的值是氫R28的一個(gè)優(yōu)選的值是氫。
R29和R30的優(yōu)選值彼此獨(dú)立地是氫；或者R27、R28、R29或R30之一與相鄰的基團(tuán)合在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。
n11的一個(gè)優(yōu)選的值是1。
n12的一個(gè)優(yōu)選的值是6。
F的一個(gè)優(yōu)選的值是-O-。
F″的一個(gè)優(yōu)選的值是共價(jià)鍵、-OR43、-NR42R43(其中R42是氫或烷基)或-N+(R43R44R45)，其中R44和R45是烷基，R43是將(c)與連接基相連的共價(jià)鍵。
F″的一個(gè)優(yōu)選的值是-O-、-NH-、N(CH3)-或-N(CH3)2-
F″的一個(gè)更優(yōu)選的值是-NH-、N(CH3)-或-N(CH3)2-，其中的氮原子將(c)與連接基相連。
R36的一個(gè)優(yōu)選的值是氫。
優(yōu)選R37在-(CHR38)-基團(tuán)的鄰位并且是氫或烷氧基。更優(yōu)選R37在-(CHR38)-基團(tuán)的鄰位并且是甲氧基。
優(yōu)選R38是氫。
優(yōu)選R39是氫。
優(yōu)選L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46是烷基或取代的烷基；R47是烷基、取代的烷基或雜環(huán)；或者R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)。
優(yōu)選L2是下表中所示的式A1-A241的基團(tuán)。L2優(yōu)選通過L2的非芳香族的氮原子(例如仲氨基氮)與X相連。
優(yōu)選地，L2還可以是下表中所示的式A301-A439的基團(tuán)。L2優(yōu)選通過L2的非芳香族的氮原子(例如仲氨基氮)與X相連。
優(yōu)選地，L2還可以是下表中所示的式A501-A523的基團(tuán)。L2優(yōu)選通過L2的非芳香族的氮原子與X相連。 更優(yōu)選的L2的值是A234、A363、A364、A153、A28、A324、A329、A562、A87或A239。
X的一個(gè)優(yōu)選的值是選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代的亞烷基、其中有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子被氧原子代替了的亞烷基、-亞烷基-亞苯基-亞烷基-，其中的亞苯基環(huán)選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)氯或氟原子取代。
X的另一個(gè)優(yōu)選的值是含有3至20個(gè)碳原子的亞烷基；其中，亞烷基中的一個(gè)或多個(gè)碳原子(例如1、2、3或4個(gè))選擇性地被-O-代替；并且其中的鏈選擇性地在碳上被一個(gè)或多個(gè)羥基(例如1、2、3或4個(gè))取代。
X的另一個(gè)優(yōu)選的值是含有6至15個(gè)碳原子的亞烷基；其中，亞烷基中的一個(gè)或多個(gè)碳原子(例如1、2、3或4個(gè))選擇性地被-O-代替；并且其中的鏈選擇性地在碳上被一個(gè)或多個(gè)羥基(例如1、2、3或4個(gè))取代。
X的另一個(gè)優(yōu)選的值是壬烷-1，9-二基、辛烷-1，8-二基、丙烷-1，3-二基、2-羥基丙烷-1，3-二基或5-氧雜-壬烷-1，9-二基。
X的另一個(gè)優(yōu)選的值是下式的基團(tuán) 其中的苯環(huán)選擇性地被1、2或3個(gè)氟原子取代。X的另一個(gè)優(yōu)選的值是下式的基團(tuán) 一組優(yōu)選的式(I)化合物是其中R2選自式(i)和(iii)并且其中K″是鍵或亞甲基的化合物。
一組優(yōu)選的式(I)化合物是其中R2是式(i)；R3是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟或三氟甲基并且和K″是鍵或亞甲基的化合物。
一組優(yōu)選的式(I)化合物是其中R2是式(iii)；R6、R7和R8分別是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、氟或三氟甲基并且和K″是鍵或亞甲基的化合物。
一組優(yōu)選的化合物是其中R46是烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；R47是烷基、取代的烷基、芳基、?；?、雜環(huán)或-COOR50(其中R50是烷基)；或者R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)的式(I)化合物。
一組優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基。
一組更優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)被1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代烷氧基、取代的烷氧基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；被Ｑ趸?、氧氨基酰基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、羥基氨基、烷氧基氨基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基。
一組優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基的取代基所取代。
一組優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46和R47中至少有一個(gè)，或者R46和R47合在一起是含有堿性氮原子(例如pKa優(yōu)選至少約為5、更優(yōu)選至少約為6或首選至少約為7的氮原子)的基團(tuán)。
一組優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46是雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性地被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基；R47是烷基、取代的烷基、酰基或-COOR50。
一組優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46是被含有堿性氮原子(例如pKa優(yōu)選至少約為5、更優(yōu)選至少約為6或首選至少約為7的氮原子)的基團(tuán)取代的烷基。
一組優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46是選擇性地被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；Ⅴ；被ⅤＱ趸?、氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧氨基?；?、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、NRaRb(其中Ra和Rb可以相同或不同，并且選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基和雜環(huán))。
一組優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46是選擇性地被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基取代的雜環(huán)烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基。
一組優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46是3-哌啶基、4-哌啶基或3-吡咯烷基，所述R46選擇性地被1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基?；?、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基。
一組優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成哌啶或吡咯烷環(huán)，該環(huán)選擇性地被1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；被Ｑ趸?、氧氨基?；?、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基。
一組優(yōu)選的化合物是如下式(I)化合物其中R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)是氮雜-冠醚(例如1-氮雜-12-冠-4、1-氮雜-15-冠-5或1-氮雜-18-冠-6)。
一組優(yōu)選的式(I)化合物是如下化合物，其中A是芳基或雜芳基環(huán)；B″是-NRa-，其中Ra是氫、烷基或取代的烷基；R1是氫或烷基；R2選自式(i)、(ii)、(iii)或“Het”其中-----是選擇性存在的雙鍵；n1是1至4的整數(shù)；n2是1至3的整數(shù)；V是-CH-、-O-、-S(O)n3-(其中n3是0至2的整數(shù))或-NR4-(其中R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基或雜芳基)；“Het”是選擇性地將配體與連接基相連的雜芳基環(huán)；R3是氫、烷基、氨基、取代的氨基、-ORa(其中Ra是氫、烷基或酰基)或?qū)⑴潴w與連接基相連的共價(jià)鍵；R5是氫、烷基、氨基、取代的氨基、ORb(其中Rb是氫或烷基)、芳基、芳烷基、雜芳烷基或?qū)⑴潴w與連接基相連的共價(jià)鍵；R6、R7和R8彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基、取代的氨基的取代基取代的烷基，或是將配體與連接基相連的共價(jià)鍵；K是鍵或亞烷基；K″是鍵、-C(O)-、-S(O)n4-(其中n4是0至2的整數(shù))或選擇性地被羥基取代的亞烷基；B是選擇性地將配體與連接基相連的雜環(huán)氨基；條件是R5、R6、R7、R8、“Het”或雜環(huán)氨基中至少有一個(gè)將配體與連接基相連。
優(yōu)選的式(I)化合物是式(Ia)化合物
其中A、R1、R2、K、K″、B、X、R46和R47如文中所定義。
式(Ia)化合物中，一組優(yōu)選的化合物是其中A是苯基或吡啶并且K和K″是鍵的化合物。
式(Ia)化合物中，另一組優(yōu)選的化合物是其中A是苯基或吡啶；R2是苯基；K和K″是鍵的化合物。
式(Ia)化合物中，另一組優(yōu)選的化合物是其中B具有文中所定義的任意優(yōu)選值的化合物。
本發(fā)明還提供了式(IV)的化合物 其中L2是含有至少一個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))伯、仲或叔胺的有機(jī)基團(tuán)。通常，L2的胺應(yīng)是堿性的，其pH至少約為5、優(yōu)選至少約為6、更優(yōu)選至少約為7。對基團(tuán)L2的性質(zhì)并沒有限制，只要化合物具有適于其應(yīng)用目的(例如，作為藥物或藥理學(xué)工具)所適宜性質(zhì)(例如溶解度、穩(wěn)定性和毒性)即可。通常，基團(tuán)L2的分子量應(yīng)在500以下，優(yōu)選約300以下。此外，基團(tuán)L2優(yōu)選含有5個(gè)或5個(gè)以下的氫鍵供體(例如OH、-NHR-和-C(＝O)NHR-)和10個(gè)或10個(gè)以下的氫鍵受體(例如-O-、-NRR-和-S-)。優(yōu)選式(IV)中所示的B的氮與基團(tuán)L2的胺間隔約15埃至約75埃(以公認(rèn)的鍵長和鍵角計(jì))。更優(yōu)選B的氮與基團(tuán)L2的胺間隔約25埃至約50埃。優(yōu)選的式(IV)化合物還具有約-3至約5的log D值。根據(jù)以上參數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定出具有適于其應(yīng)用的所需特性的式(IV)化合物。
一般合成方案本發(fā)明的化合物可以通過以下所示的反應(yīng)方案中描述的方法制得。
制備這些化合物時(shí)所用的原料和試劑可以從供應(yīng)商例如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)處獲得，也可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法按照參考文獻(xiàn)例如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，1-15卷(JohnWiley&Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，1-5卷以及補(bǔ)編(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，1-40卷(John Wiley&Sons，1991)；March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley&Sons，第4版)和Larock′s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)中描述的過程進(jìn)行制備。
如需要，反應(yīng)的原料和中間體可以用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，包括但不僅限于蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。所述物質(zhì)可用常規(guī)方法、包括物理常數(shù)和波譜數(shù)據(jù)進(jìn)行鑒定。
此外，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)給出了典型的或優(yōu)選的反應(yīng)條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時(shí)，其它反應(yīng)條件也可以使用，除非另有說明。最佳反應(yīng)條件會(huì)隨著所用的具體反應(yīng)物和溶劑而改變，但所述條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)的優(yōu)化過程確定。
此外，可能需要常規(guī)的保護(hù)基來防止某些功能基發(fā)生不希望的反應(yīng)，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。對于具體功能基的適宜保護(hù)基的選擇以及適宜的保護(hù)和脫保護(hù)條件是本領(lǐng)域公知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley，New York，1991以及其中引用的參考文獻(xiàn)中描述了大量的保護(hù)基及其引入和脫除的方法。
這些反應(yīng)方案僅僅是對可以合成本發(fā)明化合物的某些方法的舉例說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員在查閱了該公開說明書后，可以對這些方案進(jìn)行和提出各種修改。
式(I)化合物的制備通常，式(I)化合物可以按照反應(yīng)方案A中的圖示說明和描述進(jìn)行制備。反應(yīng)方案A 式(I)化合物通過如下方法制備將1當(dāng)量的式1化合物與式2化合物共價(jià)連接生成式(II)的中間體，其中X是文中所定義的連接基，F(xiàn)G1是功能基，F(xiàn)G2是與FG1互補(bǔ)的功能基，PG是保護(hù)基，F(xiàn)G2PG是保護(hù)了的功能基。將連接基上的功能基脫保護(hù)，然后將生成的化合物3與1當(dāng)量的化合物4反應(yīng)得到式(I)化合物。將化合物1和4與化合物2和3連接所用的反應(yīng)條件取決于化合物1、2、3和4上功能基的性質(zhì)，而功能基又取決于所需的鍵的類型。以下描述了可用于產(chǎn)生特定鍵的功能基和反應(yīng)條件。
表I代表性的互補(bǔ)結(jié)合化學(xué)第一反應(yīng)基團(tuán)第二反應(yīng)基團(tuán)鍵羧基胺酰胺磺酰基鹵化物胺磺酰胺羥基烷基/芳基鹵化物 醚羥基異氰酸酯 氨基甲酸乙酯胺 環(huán)氧化物 β-羥基胺胺 烷基/芳基鹵化物 烷基胺羥基羧基 酯連接基或配體的羧酸與配體或連接基的伯或仲胺在適宜的公知活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺存在的下反應(yīng)形成將配體與連接基共價(jià)連接的酰胺鍵；連接基或配體的胺基團(tuán)與配體或連接基的磺酰鹵在堿例如三乙胺、吡啶等存在下的反應(yīng)形成將配體與連接基共價(jià)連接的磺酰胺鍵；連接基或配體的醇或酚基團(tuán)與配體或連接基的烷基或芳基鹵化物在堿例如三乙胺、吡啶等存在的下反應(yīng)形成將配體與連接基共價(jià)連接的醚鍵。
在下表中給出了可用于在本發(fā)明的化合物中引入基團(tuán)X的適宜的二羥基和二鹵代原料。優(yōu)選將醇與帶有離去基的配體反應(yīng)得到醚鍵，而二鹵代化合物優(yōu)選與配體的胺反應(yīng)形成取代的胺。 通常，被選擇用作配體的化合物應(yīng)含有至少一個(gè)功能基例如氨基、羥基、巰基或羧基等，這些功能基可以使化合物很容易與連接基偶聯(lián)。帶有所述功能基的化合物是本領(lǐng)域已知的，或者可以通過用常規(guī)的試劑和方法對已知化合物進(jìn)行常規(guī)修飾制得。
其中A是苯基、吡啶基等的式(a)化合物可以按照EP 747355中的描述以及按照Naito，R.等，Chem.Pharm.Bull，1998，46(8)，1286的描述制備。
反應(yīng)方案B
其中的L1含有與X相連的氮的式(I)化合物可以通過將相應(yīng)的式L1-H化合物(其中-H連接在氮上)用相應(yīng)的式Ra-X-L2的化合物烷基化制得，其中X和L2具有文中所定義的含義，Ra是適宜的離去基。用于胺的烷基化的適宜離去基和條件是本領(lǐng)域已知的(例如，參見AdvancedOrganic Chemistry，Reaction Mechanisms and Structure，第4版，1992，Jerry March，John Wiley&Sons，New York)。例如，R1可以是鹵素(例如氯、溴或碘)、甲基磺?；?、4-甲苯基磺?；?、甲磺?；蛉谆酋；?。
因此，本發(fā)明提供了制備其中L1含有與X相連的氮的式(I)化合物的方法，該方法包括，將相應(yīng)的式L1-H化合物用式Ra-X-L2化合物烷基化，其中X和L2具有文中所定義的含義，Ra是適宜的離去基。
本發(fā)明還提供了式L1-H的化合物，其中L1具有文中所定義的含義。如下化合物是優(yōu)選的式L1-H化合物 或 本發(fā)明還提供了Ra-X-L2的化合物，其中X和L2具有文中所定義的含義，Ra是適宜的離去基。式L1-H的化合物還可以通過用式L2-V-CHO的醛(其中-V-CH2-相當(dāng)于-X-)在還原烷基化條件下處理進(jìn)行烷基化。適于進(jìn)行胺的還原烷基化的試劑和條件是本領(lǐng)域已知的(例如，參見Advanced Organic Chemistry，Reaction Mechanisms andStructure，第4版，1992，Jerry March，John Wiley&Sons，New York)。
因此，本發(fā)明提供了制備其中L1含有與X相連的氮的式(I)化合物的方法，該方法包括，將相應(yīng)的式L1-H化合物用式L2-V-CHO的化合物(其中-V-CH2-具有文中所描述的關(guān)于-X-的任何含義)烷基化。
反應(yīng)方案C
其中的L2含有與X相連的氮的式(I)化合物可以通過將相應(yīng)的式L2-H化合物(其中-H連接在氮上)用相應(yīng)的式L1-X-Ra化合物烷基化制得，其中X和L1具有文中所定義的含義，Ra是適宜的離去基。用于胺的烷基化的適宜離去基和條件是本領(lǐng)域已知的(例如，參見AdvancedOrganic Chemistry，Reaction Mechanisms and Structure，第4版，1992，Jerry March，John Wiley&Sons，New York)。例如，R1可以是鹵素(例如氯、溴或碘)、甲基磺酰基、4-甲苯基磺酰基、甲磺酰基或三氟甲基磺?；?。
因此，本發(fā)明提供了制備其中L2含有與X相連的氮的式(I)化合物的方法，該方法包括，將相應(yīng)的式L2-H化合物用式L1-X-Ra化合物烷基化，其中X和L1具有文中所定義的含義，Ra是適宜的離去基。
式L2-H的化合物還可以通過用式L1-V-CHO的醛(其中-V-CH2-相當(dāng)于-X-)在還原烷基化條件下處理進(jìn)行烷基化。適于進(jìn)行胺的還原烷基化的試劑和條件是本領(lǐng)域已知的(例如，參見Advanced OrganicChemistry，Reaction Mechanisms and Structure，第4版，1992，JerryMarch，John Wiley&Sons，New York)。
因此，本發(fā)明提供了制備其中L2含有與X相連的氮的式(I)化合物的方法，該方法包括，將相應(yīng)的式L2-H化合物用式L1-V-CHO的化合物(其中-V-CH2-具有文中所描述的關(guān)于-X-的任何含義)烷基化。
可以理解，反應(yīng)方案B和C中的烷基化反應(yīng)可以選擇性地用適當(dāng)保護(hù)的L1-H、L2-H、L1-X-Ra、Ra-X-L2、L1-V-CHO和L2-V-CHO的衍生物進(jìn)行。適宜的保護(hù)基及其引入和脫除的條件是本領(lǐng)域已知的(例如，參見Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“Protecting Groups In OrganicSynthesis”，第二版，1991，New York，John Wiley&sons，Inc.)。因此，式(I)化合物還可以通過將相應(yīng)的帶有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基的式(I)化合物脫保護(hù)制得。
因此，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，該方法包括將相應(yīng)的帶有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基的式(I)化合物脫保護(hù)。
組裝合成式(I)化合物可以方便地用本領(lǐng)域已知的組裝合成方法(例如固相和液相組裝合成方法)進(jìn)行制備。例如，式(I)化合物可以用國際專利申請公開號(hào)WO 99/64043中描述的組裝合成方法進(jìn)行制備。
用途、試驗(yàn)和給藥用途本發(fā)明的化合物是毒蕈堿受體拮抗劑或激動(dòng)劑。一個(gè)優(yōu)選的本發(fā)明化合物的亞組是M2毒蕈堿受體拮抗劑。因此，本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于治療和預(yù)防由這些受體介導(dǎo)的疾病，例如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腸易激性綜合征、尿失禁、鼻炎、痙攣性結(jié)腸炎、慢性膀胱炎和早老性癡呆、老年性癡呆、青光眼、精神分裂癥、胃食道返流性疾病、心律失常、唾液過多綜合征等。
試驗(yàn)式(I)化合物抑制毒蕈堿受體(例如M2或M3亞型)的能力可以用本領(lǐng)域已知的各種體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，或者可以用以下生物學(xué)實(shí)施例1-6中描述的試驗(yàn)證實(shí)。
藥物制劑當(dāng)用作藥物時(shí)，本發(fā)明的化合物通常以藥物組合物的形式給藥。這些化合物可以通過各種途徑進(jìn)行給藥，包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、膀胱內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。這些化合物作為可注射的和口服的組合物均有效。這些組合物以制藥領(lǐng)域公知的方式制備并且含有至少一種活性化合物。
本發(fā)明還包括含有一種或多種本文中所描述的化合物作為活性成分并且含有可藥用載體的藥物組合物。在制備本發(fā)明的組合物時(shí)，通常將活性成分與賦形劑混合、用賦形劑稀釋或者包含在膠囊、小藥袋、紙囊或其它容器形式的載體中。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是作為活性成分的賦形劑、載體或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。因此，組合物可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥袋、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿、氣霧劑(固體的形式或是在液體介質(zhì)中)、含有例如最多10％(重量)活性化合物的軟膏、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液和無菌包裝的粉末等形式。
在制備制劑時(shí)，可能需要在與其它成分混合之前將活性化合物研磨以達(dá)到適宜的粒度。如果活性化合物基本上是不溶的，通常將其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，通常通過研磨對粒度進(jìn)行調(diào)節(jié)以達(dá)到在制劑中基本均勻的分布，例如約40目。
適宜賦形劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和甲基纖維素。制劑中還可含有潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和助懸劑；防腐劑例如羥基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味劑和矯味劑。本發(fā)明的組合物還可以通過本領(lǐng)域已知的方法制成在向患者給藥后能夠迅速釋放、持續(xù)釋放或延遲釋放活性成分的形式。
優(yōu)選將組合物配制成單位劑量形式，每一劑量含有約0.001至約1g、通常約0.1至約500mg、尤其是約1至約50mg活性成分。術(shù)語“單位劑量形式”是指適于作為單位劑量向人和其它哺乳動(dòng)物進(jìn)行給藥的物理上不連續(xù)的單位，每一單位含有計(jì)算出的可以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及適宜的藥物賦形劑。優(yōu)選以上式(I)化合物在藥物組合物中的含量不超過約20％(重量)，更優(yōu)選不超過約15％(重量)，余量為藥物惰性載體。
活性化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)是有效的，并且通常以藥物有效量給藥。但應(yīng)當(dāng)理解，化合物的實(shí)際給藥量應(yīng)由主治醫(yī)師根據(jù)有關(guān)情況、包括所治療的病癥、給藥途徑的選擇、實(shí)際給藥的化合物及其相對活性、患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等來確定。
為了制備固體組合物例如片劑，可將活性成分與藥物賦形劑混合形成含有本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預(yù)制制劑(preformulation)組合物。當(dāng)提到這些預(yù)制制劑組合物是均勻的時(shí)，是指活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中，從而很容易將組合物再分成同等有效的單位劑量形式，例如片劑、丸劑和膠囊。然后將該固體預(yù)制制劑再分成含有例如0.1至約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑量形式。
本發(fā)明的片劑或丸劑可以進(jìn)行包衣或者以其它方式進(jìn)行混合，從而得到具有延長作用時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)的劑量形式。例如，片劑或丸劑可以含有內(nèi)劑量成分和外劑量成分，外劑量成分為內(nèi)劑量成分上的包膜的形式。這兩種成分可以用腸溶層隔開，腸溶層的作用是阻止在胃內(nèi)的崩解，從而使內(nèi)劑量成分能夠完整地進(jìn)入十二指腸或者延遲其釋放。有多種物質(zhì)可以用于所述的腸溶層或包衣，所述物質(zhì)包括多種聚合物酸以及聚合物酸與紫膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素等物質(zhì)的混合物。
可以摻入本發(fā)明的新的組合物用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水或油混懸液、用食用油例如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳液，以及酏劑和類似的藥物溶媒。
用于吸入或吹入給藥的組合物包括可藥用的含水或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和混懸液，以及粉末。液體或固體組合物可以含有以上描述的適宜的可藥用賦形劑。優(yōu)選將組合物通過口服或鼻呼吸途徑給藥以產(chǎn)生局部或全身性的作用。可以用惰性氣體將可藥用溶劑中的組合物霧化。霧化的溶液可以直接從霧化裝置吸入，或者可將霧化裝置連接在面罩或間歇式正壓呼吸器上。溶液、混懸液或粉末組合物可以用以適宜方式輸送制劑的裝置給藥，優(yōu)選口服或經(jīng)鼻給藥。
實(shí)施例給出以下制備例和實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)踐本發(fā)明。不應(yīng)將其看作是對本發(fā)明范圍的限定，它們僅僅是對本發(fā)明的舉例說明和本發(fā)明的代表性例子。
在以下實(shí)施例中，下列縮寫具有如下含義。若無另外說明，所有的溫度均為攝氏度。如果未對縮寫進(jìn)行定義，則該縮寫具有其公認(rèn)的含義。
g＝克mg＝毫克min＝分鐘ml＝毫升mmol＝毫摩爾合成實(shí)施例實(shí)施例1式1B的中間體化合物按照如下描述制備。
室溫下，將聯(lián)苯基-2-異氰酸酯(50g，256mmol)在2L的圓底燒瓶中溶于400ml無水乙腈。用冰浴冷卻至0℃后，用5分鐘的時(shí)間內(nèi)加入溶于400mL無水乙腈的4-氨基-N-芐基哌啶(48.8g，256mrnol)溶液。立即觀察到有沉淀生成。15分鐘后，補(bǔ)加600mL無水乙腈，然后將該粘稠的溶液于35℃攪拌12小時(shí)。濾出固體，用冷的乙腈洗滌然后真空干燥得到無色固體(100g，98％)。將該物質(zhì)通過1H-NMR、13C-NMR和MS進(jìn)行鑒定。
將化合物1A(20g，52mmol)溶于800mL 3∶1無水甲醇/無水DMF的混合物。加入HCl水溶液(0.75mL 37％的濃溶液，7.6mmol)并向溶液中劇烈地通入氮?dú)馀?0分鐘。在氮?dú)饬飨录尤隤d(OH)2(Pearlman催化劑，5g)。放置一個(gè)含有氫氣的大氣囊并將溶液攪拌4天。將溶液用硅藻土墊過濾兩次以除去催化劑，然后將溶液真空蒸發(fā)至干得到無色固體(13g，85％)。將該物質(zhì)通過1H-NMR、13C-NMR和MS進(jìn)行鑒定。
按照上述方法但用適宜的原料進(jìn)行替換，制得下表A中所列的本發(fā)明化合物(式(VI))。若無另外說明，對于表A-F中的化合物，L2通過L2的非芳香族的仲胺與X相連。
表A
按照上述方法但用適宜的原料進(jìn)行替換，制得下表B中所列的本發(fā)明化合物(式(VII))。
表B
按照上述方法但用適宜的原料進(jìn)行替換，制得下表C中所列的本發(fā)明化合物(式(VIII))。
表C
按照上述方法但用適宜的原料進(jìn)行替換，制得下表D中所列的本發(fā)明化合物(式(IX))。
表D
按照上述方法但用適宜的原料進(jìn)行替換，制得下表E中所列的本發(fā)明化合物(式(X))。
表E
按照上述方法但用適宜的原料進(jìn)行替換，制得下表F中所列的本發(fā)明化合物(式(XI))。
表F
在上表中，*表示L2通過L2的哌啶氮與X相連，@表示L2通過L2的吡啶氮與X相連，#表示L2通過L2的吡咯烷氮與X相連。
制劑實(shí)施例實(shí)施例1制備含有如下成分的硬明膠膠囊量成分 (mg/膠囊)活性成分 30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0將上述成分混合然后以340mg的量填充到硬明膠膠囊中。
實(shí)施例2用如下成分制備片劑量成分(mg/片)活性成分 25.0微晶纖維素 200.0膠態(tài)二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0將各成分混合然后壓制成每片重240mg的片劑。
實(shí)施例3制備含有如下成分的干粉吸入劑成分重量％活性成分 5乳糖 95將活性成分與乳糖混合然后加入到干粉吸入器中。
實(shí)施例4按照如下描述制備每片含30mg活性成分的片劑量成分 (mg/片)活性成分 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％在無菌水中的溶液)4.0mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg
滑石1.0mg總量120mg將活性成分、淀粉和纖維素通過20目美國篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與得到的粉末混合，然后將其通過16目美國篩。將制得的顆粒于50至60℃下干燥然后通過16目美國篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石通過30目美國篩，然后加入到上述顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓片得到每片重120mg的片劑。
實(shí)施例5按照如下描述制備每粒含40mg藥物的膠囊量成分(mg/膠囊)活性成分 40.0mg淀粉109.0mg硬脂酸鎂 1.0mg滑石150.0mg將活性成分、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過20目美國篩然后以150mg的量填充到硬明膠膠囊中。
實(shí)施例6按照如下描述制備每粒含25mg活性成分的栓劑成分 量活性成分 25mg飽和的脂肪酸甘油酯2,000mg將活性成分通過60目美國篩然后懸浮在預(yù)先用最低所需熱量熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物倒入公稱容積為2.0g的栓劑模具中并使其冷卻。
實(shí)施例7按照如下描述制備每5.0mL劑量含50mg藥物的混懸液成分 量活性成分 50.0mg黃原膠 4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)微晶纖維素(89％) 50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸鈉 10.0mg矯味劑和著色劑 適量純凈水至 5.0mL將活性成分、蔗糖和黃原膠混合，通過10目美國篩然后與預(yù)先制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。將苯甲酸鈉、矯味劑和著色劑用少量水稀釋然后在攪拌下加入。然后加入足量的水達(dá)到所需的體積。
實(shí)施例8按照如下描述制香制劑量成分(mg/膠囊)活性成分 15.0mg淀粉 407.0mg硬脂酸鎂 3.0mg總量 425.0mg將活性成分、淀粉和硬脂酸鎂混合，過20目美國篩然后以425.0mg的量填充到硬明膠膠囊中。
實(shí)施例9按照如下描述制備制劑成分 量活性成分 5.0mg玉米油 1.0mL本發(fā)明方法中所用的另一種優(yōu)選的制劑采用經(jīng)皮輸送裝置(“貼劑”)。所述經(jīng)皮貼劑可用于以控制的量連續(xù)或間斷地輸入本發(fā)明的化合物。用于輸送藥物的經(jīng)皮貼劑的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域公知的。參見，例如美國專利5,023,252(1991年6月11日授權(quán))，該專利全文引入本文作為參考。所述貼劑可以制成用于連續(xù)、脈沖式或在需要時(shí)釋放藥物的形式。
其它用于本發(fā)明的適宜制劑可以參見Remington’s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin編(Mack Publishing Company，第18版，1990)。
生物學(xué)實(shí)施例實(shí)施例1M2毒蕈堿受體體外結(jié)合試驗(yàn)按照如下描述測試本發(fā)明化合物的M2毒蕈堿受體結(jié)合活性。
含有人M2毒蕈堿受體的SF9細(xì)胞膜得自NEN(Boston，MA)。在96孔微滴定板中，用待測試化合物制備8個(gè)連續(xù)的5倍稀釋液；最高濃度通常為4μM(最終濃度的4倍)。向100μL化合物稀釋液中加入150μL在PBS/1.0mM MgCl2/pH7.4中的M3受體膜制備物。加入50μL 3.2nM3H-N-甲基東莨菪堿放射性配體。各孔的總體積為300μL。將濾板預(yù)先用0.3％PEI阻斷至少15分鐘，然后用200μLPBS洗滌兩次。將試驗(yàn)平板在溫和搖動(dòng)下于室溫下保溫1小時(shí)。然后將試驗(yàn)平板中的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到濾板上并用200μL PBS洗滌3次。向各孔中加入約40μL閃爍劑然后將平板在室溫下放置2小時(shí)，然后用Packard Topcount NXT計(jì)數(shù)。計(jì)數(shù)用常規(guī)方法在Packard頂部計(jì)數(shù)器上進(jìn)行，每孔通常計(jì)數(shù)1分鐘。將原始數(shù)據(jù)用如下的標(biāo)準(zhǔn)四參數(shù)方程進(jìn)行擬合并得出IC50值。Y＝(a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中Y＝cpm a＝總結(jié)合 b＝斜率c＝IC50x＝[化合物]d＝非特異性結(jié)合發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有大于6的pKb值，并具有小于約50μm的IC50值。
采用類似的方法測定M1、M3、M4和M5人類毒蕈堿受體活性。
實(shí)施例2大鼠心臟毒蕈堿受體體外結(jié)合試驗(yàn)按照如下描述測試本發(fā)明化合物的組織(大鼠心臟)毒蕈堿受體結(jié)合活性。
從完整的心臟分離富含毒蕈堿受體的膜(Pelfreeze實(shí)驗(yàn)室)。大鼠心臟組織通常按照如下描述制備。將25μl冰冷的緩沖液(20mM HEPES，100mM NaCl/10mM MgCl2，pH7.5)和購自Boehringer Mannheim的“完全”蛋白酶抑制劑合劑加入到橡樹嶺離心管中。然后向離心管中加入2g大鼠心臟(購自Harlan)。然后將離心管內(nèi)的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到wheaton玻璃量筒內(nèi)并用Polytron勻漿器勻化(設(shè)置22，15秒x2)，然后再轉(zhuǎn)移回到橡樹嶺離心管中并于1500xg離心10分鐘。除去上清液然后于45000g離心20分鐘。除去上清液并將沉積物重新懸浮在5mL緩沖液中，然后轉(zhuǎn)移到wheaton玻璃量筒中。然后將該物質(zhì)通過Potter型玻璃聚四氟乙烯勻漿器7-8次進(jìn)行勻化。將該物質(zhì)轉(zhuǎn)移到橡樹嶺離心管中并使總體積達(dá)到25mL。然后將該物質(zhì)于45000g離心20分鐘，將沉積物在聚四氟乙烯勻漿器中通過2次重新懸浮在2mL緩沖液中，然后于-80℃下保存直至使用。
采用與克隆的受體結(jié)合類似的方法用待測試化合物制備8個(gè)連續(xù)的5倍稀釋液；最高濃度通常為4μM(最終濃度的4倍)。向96孔微滴定板中的50μL化合物稀釋液中加入適量的大鼠心臟膜(通常是在87.5μL pH7.5的20mM HEPES，100mM NaCl/10mM MgCl2中的12.5μL膜制備物)。加入的膜的量取決于信號(hào)優(yōu)化的結(jié)果，其范圍從6.25-12.5μl。最后，加入50μL 2.12nM3H-N-甲基東莨菪堿放射性配體。各孔的總體積為200μL。將濾板預(yù)先用0.3％PEI阻斷至少15分鐘，然后用200μL PBS洗滌兩次。將試驗(yàn)平板在溫和搖動(dòng)下于室溫下保溫1小時(shí)。然后將試驗(yàn)平板中的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到濾板上并用200μL PBS洗滌3次。向各孔中加入約40μL閃爍劑然后將平板在室溫下放置18小時(shí)，然后用Packard Topcount NXT計(jì)數(shù)。計(jì)數(shù)用常規(guī)方法在Packard計(jì)數(shù)器上進(jìn)行，每孔通常計(jì)數(shù)1分鐘。將數(shù)據(jù)用正常等溫線擬合并求出抑制常數(shù)值。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物具有大于6的pKb值，并具有小于約50μm的IC50值。
采用類似方法測定在大鼠下頜腺、大鼠膀胱、大鼠下頜下腺、豚鼠心臟、豚鼠下頜腺、豚鼠膀胱和豚鼠下頜下腺以及類似的人類組織中的毒蕈堿受體結(jié)合。
實(shí)施例3大鼠膀胱M3體外結(jié)合試驗(yàn)膀胱同時(shí)含有M2和M3毒蕈堿受體。比例通常為4∶1 M2∶M3。為了測定測試化合物與M2或M3之一的結(jié)合，將另一個(gè)用可以選擇性地與該受體結(jié)合的可逆性配體阻斷。以下實(shí)施例舉例說明了M3膀胱結(jié)合的方法。
通過與以上分離心臟膜類似的方式從大鼠的膀胱制備膜。用待測試化合物在化合物稀釋緩沖液(20mM HEPES/100mM NaCl/10mMMgCl2/4μM美索曲明)中制備8個(gè)連續(xù)的5倍稀釋液；最高濃度通常為4μM(最終濃度的4倍)。美索曲明的濃度足以阻斷膀胱中＞99％的M2受體，但僅阻斷膀胱中不到40％的M3受體。向96孔試驗(yàn)平板中的50μL化合物稀釋液中加入適量的大鼠心臟膜(通常是在75μL pH7.5的20mM HEPES，100mM NaCl/10mM MgCl2中的25μL膜制備物)。加入的膜的量取決于信號(hào)優(yōu)化的結(jié)果，其范圍從12.5-25μL。最后，加入50μL在化合物稀釋緩沖液中的2.12nM3H-N-甲基東莨菪堿放射性配體。各孔的總體積為200μL。美索曲明的最終濃度為2μM。將濾板預(yù)先用0.3％PEI阻斷至少15分鐘，然后用200μL PBS洗滌兩次。將試驗(yàn)平板在溫和搖動(dòng)下于室溫下保溫1小時(shí)。然后將試驗(yàn)平板中的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到濾板上并用200μL PBS洗滌3次。向各孔中加入約40μL閃爍劑然后將平板在室溫下放置18小時(shí)，然后用Packard Topcount NXT計(jì)數(shù)。計(jì)數(shù)用常規(guī)方法在Packard計(jì)數(shù)器上進(jìn)行，每孔通常計(jì)數(shù)1分鐘。將數(shù)據(jù)用正常等溫線擬合并求出抑制常數(shù)值。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物具有小于約500μm的IC50值。
采用類似的方法測定在膀胱M2的結(jié)合，但在該情況下，用2μM達(dá)非那新阻斷＞99％的M2受體，但僅阻斷最少量的M3受體。
實(shí)施例4離體(Ex Vivo)的大鼠膀胱收縮試驗(yàn)按照如下描述測定測試化合物抑制膽堿能刺激的膀胱收縮的能力。
用超劑量CO2處死體重為250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠。取出膀胱并于室溫下置于含有Krebs-Henseleit溶液的陪替氏培養(yǎng)皿中。除去膀胱的尖端和圓頂區(qū)域，將剩余的組織切成縱向的小條(每只大鼠切下4條)。將小條固定在含有37℃的Krebs-Henseleit溶液的器官浴中，靜息張力為0.5g。使組織平衡60分鐘(在0、30和60分鐘進(jìn)行洗滌)。需要時(shí)，將張力重新調(diào)整至1g。在各組織中建立對卡巴膽堿的累積濃度響應(yīng)曲線(以3倍的增量從10-8M至10-5M(例如))。然后每隔5分鐘洗滌組織一次，共洗滌30分鐘，然后將張力重新調(diào)整至1g。30分鐘后，加入毒蕈堿拮抗劑(通常是1×10-7M)或賦形劑。加入拮抗劑或賦形劑30分鐘后，建立對卡巴膽堿的累積濃度響應(yīng)曲線(10-8M至10-3M(例如))。將各濃度響應(yīng)曲線的數(shù)據(jù)用對卡巴膽堿的最大濃度的百分比表示。計(jì)算出EC50值。計(jì)算濃度-比時(shí)將對照組織中的自發(fā)性位移考慮在內(nèi)。對于競爭性拮抗劑，用如下方程計(jì)算出pKb值pKb＝-log[拮抗劑濃度]----------CR-1發(fā)現(xiàn)代表性的本發(fā)明化合物具有大于5的pKb值。
實(shí)施例5體內(nèi)大鼠分泌唾液試驗(yàn)將體重為250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠用戊巴比妥麻醉(60mg/kg腹膜內(nèi))。將大鼠置于傾斜20度的加熱的毯子上。在大鼠口腔內(nèi)放置一個(gè)棉簽。通過尾靜脈靜脈內(nèi)給藥毒蕈堿拮抗劑或賦形劑。5分鐘后，皮下給藥氧化震顫素(0.3mg/kg)。仍掉棉簽并更換一個(gè)預(yù)先稱重的棉簽。然后收集唾液15分鐘。15分鐘后，將棉簽稱重并用其重量的差異來計(jì)算拮抗劑抗分泌的效力。將數(shù)據(jù)用正常等溫線擬合并求出ID50值。
實(shí)施例6體內(nèi)膀胱試驗(yàn)將體重為250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠用尿烷(1.3g/kg，腹膜內(nèi))、仲丁硫巴比妥(25mg/kg，腹膜內(nèi))和賽拉嗪(4mg，腹膜內(nèi))麻醉。分離出頸靜脈(或股靜脈)并結(jié)扎，然后在結(jié)扎處的遠(yuǎn)端在靜脈上割一個(gè)小的切口。向靜脈內(nèi)插入充滿鹽水的導(dǎo)管(小型Renathane管(0.014mm內(nèi)徑×0.033mm外徑))并用縫合線固定。分離出氣管并在兩個(gè)環(huán)之間開一個(gè)小孔。向氣管內(nèi)插管(1.57mm內(nèi)徑×2.08mm外徑)并用縫合線固定。將切口縫合，使插管暴露在外面。實(shí)行氣管切開術(shù)是為了防止給藥氧化震顫素后動(dòng)物被其自身的唾液窒息。將胃用刀片刮然后用乙醇清洗。在胃下部的皮膚和肌肉層進(jìn)行中線矢狀切開術(shù)。暴露出膀胱并向膀胱的頂部插入用鹽水填充的導(dǎo)管(用PE 90管將22號(hào)針連接到壓力傳感器上)直至膀胱的最遠(yuǎn)端。將膀胱放回腹腔內(nèi)。拆下導(dǎo)管，用手將膀胱排空，使膀胱內(nèi)的物質(zhì)流出直至膀胱的直徑約為1cm。將切口用縫合線縫合，首先縫合肌肉層，然后是皮膚，以保持膀胱的濕潤和溫暖。將暴露在皮膚外的導(dǎo)管部分用縫合線固定。15分鐘后，注射氧化震顫素(0.3mg/kg，皮下，基礎(chǔ)重量)。10分鐘后(或直至基線穩(wěn)定后)，靜脈內(nèi)注射劑量相當(dāng)于0.005-0.01mg/kg(基礎(chǔ)重量)阿托品(可以產(chǎn)生30-70％管腔內(nèi)壓力下降)的試驗(yàn)化合物或參照標(biāo)準(zhǔn)物。5分鐘后，靜脈內(nèi)注射高劑量的阿托品0.1mg/kg以建立確切的100％抑制點(diǎn)。
為了進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，通過測量注射拮抗劑前1分鐘的平均壓力來測定對氧化震顫素的響應(yīng)(零抑制)。然后，為了評(píng)估拮抗劑的抑制作用，測量從給藥拮抗劑前1分鐘開始到給藥2分鐘后結(jié)束的平均壓力。如果壓力在1分鐘后未下降，則開始等待直至其達(dá)到穩(wěn)定，然后測定1分鐘的平均值。最后，為了測定確切的100％抑制點(diǎn)，測量從施用高劑量的阿托品前1分鐘開始到給藥2分鐘后結(jié)束的平均壓力。拮抗劑的百分比抑制作用可以通過從0至100％的減少比例來確定。
公式為氧化震顫素平均值-治療平均值*100氧化震顫素平均值-阿托品平均值。
此外，本發(fā)明化合物在其它組織中的活性可以用本領(lǐng)域已知的篩選方法來確定。例如，對運(yùn)動(dòng)活力增加的評(píng)估(對CNS滲透性的評(píng)估)可以按照Sipos ML等人，(1999)Psychopharmacology 147(3)250-256的描述來進(jìn)行；對于化合物對胃腸動(dòng)力影響的評(píng)估可以按照Macht DI和Barba-Gose J(1931)J Am Pharm Assoc 20558-564的描述來進(jìn)行；對于化合物對瞳孔直徑影響(瞳孔放大)的評(píng)估可以按照Parry M，Heathcote BV(1982)Life Sci 311465-1471的描述來進(jìn)行；對于化合物對狗膀胱的影響的評(píng)估可以按照Newgreen DT等，(1996)J Urol 155600A的描述來進(jìn)行。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物可以對一種或多種組織顯示出相對于其它組織的選擇性。例如，可用于治療尿失禁的本發(fā)明化合物可能在實(shí)施例6的試驗(yàn)中顯示出比在實(shí)施例5的試驗(yàn)中更高的活性。
優(yōu)選的用于治療尿失禁和腸易激性綜合征的化合物對M2受體的拮抗劑活性應(yīng)大于對M3受體或其它毒蕈堿受體的拮抗劑活性。
優(yōu)選的用于治療唾液分泌過多的化合物對M3受體的拮抗劑活性應(yīng)大于對M2受體或其它毒蕈堿受體的拮抗劑活性。
為了清楚和便于理解的目的，以上通過舉例說明和實(shí)施例的方式對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)地描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和修飾。因此，應(yīng)當(dāng)理解，以上描述的目的是說明而不是限定。因此，不應(yīng)根據(jù)以上的描述來確定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍應(yīng)根據(jù)所附的權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求所產(chǎn)生的整個(gè)范圍來確定。
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權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥L1-X-L2(I)其中L1是式(a)的基團(tuán) 其中A是芳基或雜芳基環(huán)；B＂是-NRa-，其中Ra是氫、烷基、芳基、雜芳基或取代的烷基；R1是氫或烷基；R2是Het，或選自式(i)、(ii)和(iii) 其中-----是選擇性存在的雙鍵；n1是1至4的整數(shù)；n2是1至3的整數(shù)；V是-CH-、-O-、-S(O)n3-(其中n3是0至2的整數(shù))或-NR4-(其中R4是氫、烷基、取代的烷基、芳基或雜芳基)；“Het”是雜芳基環(huán)，其選擇性地將(a)與連接基相連；R3是氫、烷基、鹵素、氨基、取代的氨基、ORa(其中Ra是氫、烷基或酰基)或是將(a)與連接基相連的共價(jià)鍵；R5是氫、烷基、鹵素、氨基、取代的氨基、-ORb(其中Rb是氫或烷基)、芳基、芳烷基、雜芳烷基或是將(a)與連接基相連的共價(jià)鍵；R6、R7和R8彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺?；?、氨基、取代的氨基的取代基取代的烷基或是將(a)與連接基相連的共價(jià)鍵；K是鍵或亞烷基；K″是鍵、-C(O)-、-S(O)n4-(其中n4是0至2的整數(shù))或選擇性地被羥基取代的亞烷基；B是雜環(huán)氨基或雜芳氨基，其選擇性地將(a)與連接基相連；條件是R5、R6、R7、R8、“Het”、雜環(huán)氨基或雜芳氨基中至少有一個(gè)將(a)與連接基相連；X是連接基；L2是含有至少一個(gè)伯、仲或叔胺的有機(jī)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中L2是選自下列的基團(tuán)(i)式(b)的基團(tuán) 其中D″是亞烷基；D是-NR31R32、-N+(R33R34R35)或-OR32，其中R31、R33和R34彼此獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基；R32和R35表示將(b)與連接基相連的共價(jià)鍵；R27是氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、酰基、巰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?、單或二烷基氨基甲酰基、氨基、單或二烷基氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、芳烷基、雜芳烷基或選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺?；?、氨基或取代的氨基的取代基取代的烷基；R28是氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、?；?、巰基、烷硫基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、氨基甲?；⒘虼被柞；?、單或二烷基氨基甲酰基、氨基、單或二烷基氨基或選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺?；被蛉〈陌被娜〈〈耐榛?；R29和30彼此獨(dú)立地是氫、烷基、鹵素烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、?；€基、烷硫基、氨基、單或二烷基氨基；或者R27、R28、R29或R30之一與相鄰的基團(tuán)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；(ii)式(c)的基團(tuán) 其中n11是1至7的整數(shù)；n12是0至7；F是-NR40-、-O-、-S-或-CHR41-(其中R40和R41彼此獨(dú)立地是氫、烷基或取代的烷基)；F＂是共價(jià)鍵、-OR43、-NR42R43或-N+R43R44R45，其中R42是氫或烷基，R44和R45是烷基，R43是氫、烷基或是將(c)與連接基相連的共價(jià)鍵；R36是氫、烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、?；?、巰基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；⒒酋０被?、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、硫代氨基甲?；?、單或二烷基氨基甲酰基、氨基、單或二烷基氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、芳烷基、雜芳烷基或選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺?；?、氨基或取代的氨基的取代基取代的烷基；R37是氫、烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、酰基、巰基、烷硫基、氨基、單或二烷基氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、芳烷基、雜芳烷基或選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺?；被蛉〈陌被娜〈〈耐榛?；R38是氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基或是將配體與連接基相連的共價(jià)鍵，條件是R38和R43中至少有一個(gè)將(c)與連接基相連；R39是氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基或取代的烷基；(iii)式(d)或(e)的基團(tuán) 或 其中R46是烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或雜環(huán)；R47是烷基、取代的烷基、芳基、?；?、雜環(huán)或-COOR50，其中R50是烷基；或者R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)除了選擇性地帶有下文中所定義的雜環(huán)的取代基外，還可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基或取代的鏈炔基取代；R48是將(d)與連接基相連的共價(jià)鍵；R49是烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是苯基或吡啶基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B″是-NH-。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫、甲基或乙基。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是吡咯基、吡啶基或咪唑基。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是苯基。
8.權(quán)利要求1或2的化合物，其中K是鍵或亞甲基。
9.權(quán)利要求1或2的化合物，其中K″是鍵。
10.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是將(a)與連接基相連的雜環(huán)氨基。
11.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是將(a)與連接基相連的吡咯烷、哌啶或六氫吖庚因。
12.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是哌啶，其中所述哌啶的氮原子將(a)與連接基相連。
13.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是哌啶-4-基、哌啶-3-基或4-甲基哌啶-4-基，其中，在1位的氮選擇性地將(a)與連接基相連。
14.權(quán)利要求2的化合物，其中R46是烷基或取代的烷基；R47是烷基、取代的烷基或雜環(huán)；或者R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)。
15.權(quán)利要求1或2的化合物，其中L2是以上所示的式A1-A590中的任意一個(gè)。
16.權(quán)利要求1或2的化合物，其中L2是A234、A363、A364、A153、A28、A324、A329、A562、A87或A239。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中L1是 或
18.權(quán)利要求18的化合物，其中L1的1-哌啶基氮與X相連。
19.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代的亞烷基、其中有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子被氧原子代替了的亞烷基、-亞烷基-亞苯基-亞烷基-，其中的亞苯基環(huán)選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)氯或氟原子取代。
20.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是下式的基團(tuán)-Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xa-其中m是0至20的整數(shù)；Xa在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共價(jià)鍵，其中R如下所定義；Z在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自亞烷基、取代的亞烷基、亞環(huán)烷基、取代的亞環(huán)烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、亞環(huán)烯基、取代的亞環(huán)烯基、亞芳基、亞雜芳基、亞雜環(huán)基或共價(jià)鍵；Ya和Yb在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR′-、-NR′C(O)-、-NR′C(O)NR′-、-NR′C(S)NR′-、-C(＝NR′)-NR′-、-NR′-C(＝NR′)-、-OC(O)-NR′-、-NR′C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR′-、-NR′-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR′)-O-、-O-P(O)(OR′)-、-S(O)nCR′R″-、-S(O)n-NR′-、-NR′-S(O)n-、-S-S-和共價(jià)鍵；其中n是0、1或2；R、R′和R″在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)；條件是Xa、Ya、Yb或Z中至少有一個(gè)不是共價(jià)鍵。
21.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是含有3至20個(gè)碳原子的亞烷基；其中亞烷基中的一個(gè)或多個(gè)碳原子選擇性地被-O-代替；并且其中的鏈選擇性地在碳上被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。
22.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是壬烷-1，9-二基、辛烷-1，8-二基、丙烷-1，3-二基、2-羥基丙烷-1，3-二基或5-氧雜-壬烷-1，9-二基。
23.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X具有如下結(jié)構(gòu)式 其中的苯環(huán)選擇性地被1、2或3個(gè)氟原子取代。
24.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X具有如下結(jié)構(gòu)式之一
25.權(quán)利要求2的化合物，所述化合物是式(Ia)的化合物 或其可藥用鹽或前藥。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中X是選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代的亞烷基、其中有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子被氧原子代替了的亞烷基、-亞烷基-亞苯基-亞烷基-，其中的亞苯基環(huán)選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)氯或氟原子取代。
27.權(quán)利要求25的化合物，其中X是下式的基團(tuán)-Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xa-其中m是0至20的整數(shù)；Xa在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共價(jià)鍵，其中R如下所定義；Z在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自亞烷基、取代的亞烷基、亞環(huán)烷基、取代的亞環(huán)烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、亞環(huán)烯基、取代的亞環(huán)烯基、亞芳基、亞雜芳基、亞雜環(huán)基或共價(jià)鍵；Ya和Yb在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR′-、-NR′C(O)-、-NR′C(O)NR′-、-NR′C(S)NR′-、-C(＝NR′)-NR′-、-NR′-C(＝NR′)-、-OC(O)-NR′-、 -NR′C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR′-、-NR′-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR′)-O-、-O-P(O)(OR′)-、-S(O)nCR′R″-、-S(O)n-NR′-、-NR′-S(O)n-、-S-S-和共價(jià)鍵；其中n是0、1或2；R、R′和R″在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)；條件是Xa、Ya、Yb或Z中至少有一個(gè)不是共價(jià)鍵。
28.權(quán)利要求25的化合物，其中X是含有3至20個(gè)碳原子的亞烷基；其中亞烷基中的一個(gè)或多個(gè)碳原子選擇性地被-O-代替；并且其中的鏈選擇性地在碳上被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。
29.權(quán)利要求25的化合物，其中X是壬烷-1，9-二基、辛烷-1，8-二基、丙烷-1，3-二基、2-羥基丙烷-1，3-二基或5-氧雜-壬烷-1，9-二基。
30.權(quán)利要求25的化合物，其中X具有如下結(jié)構(gòu)式 其中的苯環(huán)選擇性地被1、2或3個(gè)氟原子取代。
31.權(quán)利要求25的化合物，其中X具有如下結(jié)構(gòu)式之一
32.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是式(IVa)的化合物 其中X、L2如權(quán)利要求1中所定義；或其可藥用鹽或前藥。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中X是選擇性地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代的亞烷基、其中有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子被氧原子代替了的亞烷基、-亞烷基-亞苯基-亞烷基-，其中的亞苯基環(huán)選擇性地被一個(gè)或兩個(gè)氯或氟原子取代。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中X是下式的基團(tuán)-Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xa-其中m是0至20的整數(shù)；Xa在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共價(jià)鍵，其中R如下所定義；Z在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自亞烷基、取代的亞烷基、亞環(huán)烷基、取代的亞環(huán)烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞鏈炔基、取代的亞鏈炔基、亞環(huán)烯基、取代的亞環(huán)烯基、亞芳基、亞雜芳基、亞雜環(huán)基或共價(jià)鍵；Ya和Yb在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR′-、-NR′C(O)-、-NR′C(O)NR′-、-NR′C(S)NR′-、-C(＝NR′)-NR′-、-NR′-C(＝NR′)-、-OC(O)-NR′-、-NR′C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR′-、-NR′-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR′)-O-、-O-P(O)(OR′)-、-S(O)nCR′R″-、-S(O)n-NR′-、-NR′-S(O)n-、-S-S-和共價(jià)鍵；其中n是0、1或2；R、R′和R″在每次獨(dú)立地出現(xiàn)時(shí)選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)；條件是Xa、Ya、Yb或Z中至少有一個(gè)不是共價(jià)鍵。
35.權(quán)利要求32的化合物，其中X是含有3至20個(gè)碳原子的亞烷基；其中亞烷基中的一個(gè)或多個(gè)碳原子選擇性地被-O-代替；并且其中的鏈選擇性地在碳上被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。
36.權(quán)利要求32的化合物，其中X是壬烷-1，9-二基、辛烷-1，8-二基、丙烷-1，3-二基、2-羥基丙烷-1，3-二基或5-氧雜-壬烷-1，9-二基。
37.權(quán)利要求32的化合物，其中X具有如下結(jié)構(gòu)式 其中的苯環(huán)選擇性地被1、2或3個(gè)氟原子取代。
38.權(quán)利要求32的化合物，其中X具有如下結(jié)構(gòu)式之一
39.權(quán)利要求1的化合物，其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46是雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性地被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基；R47是烷基、取代的烷基、?；?COOR50。
41.權(quán)利要求1的化合物，其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46是選擇性地被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；Ⅴ；被?、酰氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基?；?、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、鏈炔基和雜環(huán)。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46是選擇性地被1至5個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基取代的雜環(huán)烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；被Ｑ趸?、氧氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中L2是式(d)的基團(tuán)，其中R46是3-哌啶基、4-哌啶基或3-吡咯烷基，所述R46選擇性地被1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、?；被?、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；被Ｑ趸?、氧氨基?；?、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基。
44.權(quán)利要求1的化合物，其中R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成哌啶或吡咯烷環(huán)，該環(huán)選擇性地被1至3個(gè)彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧氨基?；?、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、巰基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基和取代的鏈炔基。
45.權(quán)利要求1的化合物，其中R46和R47與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)是氮雜-冠醚(例如1-氮雜-12-冠-4、1-氮雜-15-冠-5或1-氮雜-18-冠-6)。
46.表A、表B、表C、表D、表E或表F中所述的化合物號(hào)1-643；或其可藥用鹽或前藥。
47.含有可藥用載體和權(quán)利要求1或2的化合物的藥物組合物。
48.在哺乳動(dòng)物中治療由毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中的疾病是尿失禁、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、唾液過多、認(rèn)知障礙、視覺模糊或腸易激性綜合征。
50.權(quán)利要求1-46中任意一項(xiàng)所述的化合物用于醫(yī)學(xué)治療。
51.權(quán)利要求1-46中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物中治療由毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
52.權(quán)利要求51的用途，其中的疾病是尿失禁、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、唾液過多、認(rèn)知障礙、視覺模糊或腸易激性綜合征。
53.式L1-H的化合物或其鹽，其中L1具有權(quán)利要求1所定義的含義。
54.權(quán)利要求53的化合物，所述化合物是 或 或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及脲化合物，該化合物是毒蕈堿受體的拮抗劑和激動(dòng)劑，本發(fā)明還涉及含有該化合物的藥物組合物以及這些化合物的制備方法。
文檔編號(hào)C07D401/06GK1407970SQ00816702
公開日2003年4月2日 申請日期2000年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月7日
發(fā)明者M·曼門, D·奧爾 申請人:施萬制藥