專利名稱：奎寧環(huán)衍生物及它們作為毒蕈堿m3受體拮抗劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化合物、它們的制備和作為藥物的用途。
一方面，本發(fā)明提供了鹽或兩性離子形式的式I化合物， 其中R1和R2各自獨立地是苯基，R1和R2之一或全部在一、二或三個位置被鹵代、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代，且R3是氫、羥基、C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是氫、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或R1是C3-C8-環(huán)烷基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團，R2是任選在一個、兩個或三個位置被鹵代、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代的苯基，或R2是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團，且R3是氫、羥基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或-CR1R2R3表示9H-芴-9-基、9，10，-二氫蒽-9-基、9-羥基-9，10-二氫蒽-9-基、9-羥基-9H-芴-9-基、9H-呫噸-9-基、9-羥基-9H-呫噸-9-基、5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基或5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基；且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-N(R5)R6取代的C1-C8-烷基，其中R5是氫或C1-C8-烷基，R6是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團；
或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-N(R5)R6取代的C1-C8-烷基，其中R5是氫或C1-C4-烷基，R6是5-甲基-3-異唑基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-N(R5)R6取代的1-乙基，其中R5是氫或C1-C4-烷基，R6是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團；條件是式I化合物不是(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物或(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
用在說明書中的術語具有以下含義“任選在一個、兩個或三個位置被取代的”意指可在1、2或3個位置被任意一個所述基團或其任意組合取代的基團。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選地，C1-C8-烷基是C1-C4-烷基，尤其甲基或乙基。
本文所用的“C3-C8-環(huán)烷基”表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基。優(yōu)選地，“C3-C8-環(huán)烷基”是“C3-C6-環(huán)烷基”，尤其環(huán)戊基或環(huán)己基。
本文所用的“C1-C8-烷硫基”表示與-S-連接的上文所定義的C1-C8-烷基。優(yōu)選地，“C1-C8-烷硫基”是“C1-C4-烷硫基”。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選地，C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基，尤其甲氧基。
本文所用的“鹵代”或“鹵素”表示屬于元素周期表17組(以前的第VII族)的元素，其可以是例如氟、氯、溴或碘。優(yōu)選地，鹵代或鹵素為氟、氯或溴。
“含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團”表示可以是飽和或不飽和的、具有4至6個環(huán)原子的雜環(huán)基。適合的基團包括氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、二唑基、吡啶基、唑基、異唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌嗪基、嗎啉基、三嗪基、嗪基、噻唑基或四氫吡喃基。優(yōu)選的4-至6-元雜環(huán)基包括不飽和基團如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基和三嗪基。4-至6-元雜環(huán)基可以是未取代的或在一個或多個位置、例如1、2或3個位置被任意一個或任意組合的取代基取代。優(yōu)選的取代基包括鹵代(例如氟代、氯代或溴代)、氰基、氧代基、羥基、羧基、硝基、苯基、C1-C8-烷基(例如甲基或乙基)、鹵代-C1-C8-烷基(例如三氟甲基)、C1-C8-烷基羰基、二(C1-C8-烷基)氨磺?；腿芜x被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。當R2是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基時，其優(yōu)選為含有至少一個選自氧和硫的環(huán)雜原子的5元雜環(huán)基，例如呋喃基和噻吩基，尤其2-呋喃基或2-噻吩基。當R6是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基時，其優(yōu)選為含有至少一個選自氧和氮的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，例如未取代的吡嗪基、未取代的噠嗪基或未取代的三嗪基，或任選在一個、兩個或三個位置被C1-C4烷基或苯基取代的唑基，尤其未取代的吡嗪基、未取代的噠嗪基、未取代的三嗪基或任選在一個位置被甲基、乙基或苯基取代的唑基。
除非上下文另有需要，遍及本說明書和下列權利要求書的詞語“包含”或者其變體如“包含有”或“包含著”將被理解為暗示包括所規(guī)定的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟組，但是不排除任意其他整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟組。
優(yōu)選的鹽或兩性離子形式的式I化合物包括那些化合物，其中R1和R2各自獨立地是苯基，R1和R2之一或全部被一個鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，且R3是羥基；或R1和R2各自是未取代的苯基，且R3是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；
或R1是C3-C6-環(huán)烷基，R2是噻吩基、呋喃基或苯基，且R3是羥基；或-CR1R2R3是9-羥基-9H-芴-9-基；且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-NHR6取代的C1-C4-烷基，其中R6是任選被苯基取代的異唑基，或R6是吡嗪基或嘧啶基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-NHR6取代的C1-C4-烷基，其中R6是5-甲基-3-異唑基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-NHR6取代的1-乙基，其中R6是異唑基。
尤其優(yōu)選的鹽或兩性離子形式的式I化合物包括那些化合物，其中R1和R2各自獨立地是苯基，R1和R2之一或全部是鄰-鹵代苯基、鄰-或對-C1-C4-烷基苯基或鄰-、間-或對-C1-C4-烷氧基苯基，且R3是羥基；或R1和R2各自是未取代的苯基，且R3是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；或R1是C5-C6-環(huán)烷基，R2是噻吩基、呋喃基或苯基，且R3是羥基；或-CR1R2R3是9-羥基-9H-芴-9-基；且R4是在一個位置被-CO-NHR6取代的1-乙基或甲基，其中R6是任選在一個位置被苯基取代的異唑-3-基，或R6是吡嗪-2-基或嘧啶-4-基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是在一個位置被-CO-NHR6取代的甲基，其中R6是5-甲基-異唑-3-基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是在一個位置被-CO-NHR6取代的1-乙基，其中R6是異唑-3-基。
式I化合物是季銨鹽。適合的反離子是藥學上可接受的反離子，包括例如氟、氯、溴、碘、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸、3-羥基萘-2-甲酸、甲磺酸和苯磺酸的離子。
含有堿性中心的式I化合物能夠形成酸加成鹽，特別是藥學可接受的酸加成鹽。式I化合物的藥學可接受的酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽，無機酸例如氫鹵酸如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機酸例如脂族單元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羥基酸，如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二元羧酸，如馬來酸或琥珀酸；芳族羧酸，如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羥基酸，如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸，以及磺酸，如甲磺酸或苯磺酸。這些鹽可以通過已知成鹽工藝由式I化合物制備。
含有酸性基團、例如羧基的式I化合物也能夠與堿生成鹽，特別是藥學上可接受的堿，例如本領域熟知的那些；這類適合的鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者氨或藥學上可接受的有機胺或雜環(huán)堿的鹽，例如乙醇胺、芐胺或吡啶。這些鹽可以借助已知的成鹽工藝從式I化合物制備。含有酸性、例如羧基基團的式I化合物也可以以具有季銨中心的兩性離子存在。
本發(fā)明的化合物含有至少一個不對稱碳原子，因此它們存在單個的光學活性異構形式或其混合物，例如外消旋混合物。在存在額外的不對稱中心的情況下，本發(fā)明還包括單個的光學活性異構體以及其混合物，例如非對應異構混合物。這些異構體可以通過常規(guī)技術分離，例如通過分步結晶或柱色譜。
具體的尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下文實施例所述的那些化合物。
本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，包括(i)(A)使式II化合物或其被保護形式
其中R1、R2和R3如上文所定義，與式III化合物反應，R4-X III其中R4如上文所定義，X是氯、溴或碘；或(B)使式IV化合物或其鈉鹽 其中R4如上文所定義，與式V化合物或其酯形成衍生物反應， 其中R1、R2和R3如上文所定義；和(ii)回收鹽或兩性離子形式的產物。
方法變體(A)可利用已知用于奎寧環(huán)醇(quinuclidinol)酯與鹵化物反應的工藝或類似于下文實施例所述進行。反應方便地在水或有機溶劑、例如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸乙酯或氯仿中進行。反應在20℃至120℃的溫度、方便地在室溫至80℃進行。
方法變體(B)可利用已知用于羥基化合物或其鈉鹽與羧酸或其酯形成衍生物如酰鹵反應的工藝或類似于下文實施例所述進行。羥基取代的奎寧環(huán)衍生物和羧酸之間的反應方便地在有機溶劑、例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在偶聯(lián)劑例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)存在下、優(yōu)選在惰性氣氛如在氬下進行。適合的反應溫度為0℃至60℃、優(yōu)選30℃至50℃、尤其約40℃。
式II化合物是已知的或可利用已知工藝制備，例如W.J.Rzeszotarski等人，J.Med.Chem.1988，31，1463、國際專利申請WO 01/04118和美國專利說明書US 3,833,592所述那些工藝，或類似于下文實施例所述制備。
式III、IV或V化合物是已知的或可利用已知工藝或類似于下文實施例所述制備。
當本文提及被保護的官能團或保護基團時，保護基可以按照官能團的性質進行選擇，例如“有機合成中的保護基”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons Inc，第三版，1999所述，該參考文獻還描述了適合于用氫替代保護基的工藝。
式I化合物是季銨鹽，利用離子交換色譜可在不同的鹽形式間轉化?；衔锟梢砸运衔锘蚝杏糜诮Y晶的溶劑的溶劑合物形式獲得。式I化合物可以從反應混合物中回收并利用已知方法純化。異構體、例如對映體可以以常規(guī)方式獲得，例如通過分步結晶、手性相色譜或從相應不對稱取代的、例如光學活性原料進行不對稱合成。
藥學可接受的鹽或兩性離子形式的式I化合物在下文也稱為本發(fā)明的活性劑，可用作藥物。相應地，本發(fā)明還提供了用作藥物的藥學可接受鹽或兩性離子形式的式I化合物。本發(fā)明的活性劑作為毒蕈堿拮抗劑、特別是毒蕈堿M3受體拮抗劑，從而抑制乙酰膽堿誘導的例如呼吸道、消化道和尿路系統(tǒng)的平滑肌收縮。
本發(fā)明活性劑對人毒蕈堿乙酰膽堿M3受體的親和性(Ki)可在使用放射標記的拮抗劑[3H]N-甲基莨菪胺甲基氯(NMS)的競爭性過濾結合測定法中確定。
由用人M3受體穩(wěn)定轉染的CHO細胞制得膜，將該膜以10μg蛋白/孔在室溫與本發(fā)明活性劑的系列稀釋液、[3H]NMS(0.25nM)和測試緩沖液(20mM HEPES、1mM MgCl2pH 7.4)溫育17小時。以250μL終體積、在最終濃度為1％的二甲基亞砜存在下進行測定。在本發(fā)明活性劑不存在下，用相應取代體積的測試緩沖液確定[3H]NMS總結合。在300nM異丙托品存在下確定[3H]NMS的非特異性結合。溫育期后，使用BrandelTM過濾收集器9600，將膜收集在含有0.05％聚乙烯亞胺的UnifilterTMGF/B過濾板上。將濾板在35℃干燥2小時，然后加入MicroscintTM‘O’合劑，并使用3H-閃爍方案在Packard TopcountTM閃爍儀上讀數(shù)。借助XL-擬合曲線包計算所有IC50，利用Cheng-Prusoff校正法(Cheng Y.，Prusoff W.H.(1973)Biochem.Pharmacol 22 3099-3109)獲得Ki值。
本文以下實施例化合物在上述測定法中一般具有低于1μM的Ki值。例如，實施例1、2、4、5和8化合物的M3Ki值分別為2.3、1.4、0.65、0.63和0.75nM。實施例8、10和11化合物的M3pKi值分別為10.9、10.94和11.2。
鑒于本發(fā)明活性劑對乙酰膽堿結合于M3毒蕈堿受體的抑制作用，它們可用于治療由毒蕈堿M3受體介導的病癥，特別是那些與導致例如腺體過度分泌或平滑肌收縮的副交感神經緊張(parasympathetic tone)增加有關的病癥。根據(jù)本發(fā)明的治療可以是癥狀性的或預防性的。
鑒于本發(fā)明活性劑的抗毒蕈堿活性，它們可用于松弛支氣管平滑肌和緩解支氣管收縮。對支氣管收縮的緩解可在模型如Chong等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，39，163、Hammelmann等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766的體內體積描計術模型中和類似模型中測定。本發(fā)明的活性劑因此可用于治療阻塞性或炎性氣道疾病。鑒于它們的長作用持續(xù)期，在治療這類疾病時可能每天一次施用本發(fā)明的活性劑。另一方面，本發(fā)明的活性劑普遍表現(xiàn)出低副作用發(fā)生率的特性，所述副作用常常與β2激動劑相伴，如心動過速、震顫和不安，這類活性劑因此適合用于阻塞性或炎性氣道疾病的應急(搶救)治療以及預防性治療。
本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的哮喘，包括內源性(非變應性)哮喘與外源性(變應性)哮喘。哮喘的治療也被理解為涵蓋例如4或5歲以下受治療者的治療，其表現(xiàn)喘鳴癥狀，被診斷或可診斷為“哮喘幼兒(wheezy infant)”，這是一類醫(yī)學界普遍關注的得到確認的患者，現(xiàn)在經常被鑒定為初期或早期哮喘癥。(為簡便起見，這種特定的哮喘狀況被稱為“哮喘幼兒綜合征”。)哮喘治療中的預防效果將通過癥狀發(fā)作、例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴重性減少、肺功能改善或氣道高反應性改善來證明。還可以進一步通過減少對其他癥狀療法的需要得到證明，即在癥狀發(fā)作時用于或試圖限制或中止的療法，例如抗炎性的(例如皮質類固醇)或支氣管擴張性的。哮喘中的預防有益效果在有“晨間肺功能下降(morning dipping)”傾向的受治療者中特別明顯?！俺块g肺功能下降”是一種公認的哮喘綜合征，由哮喘患者的大多數(shù)所共有，以例如在清晨4點至6點之間即在通常遠離任何以前所給予的對癥哮喘療法的時間的哮喘發(fā)作為特征。
本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，慢性阻塞性肺性或氣道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支氣管炎或與之有關的呼吸困難，肺氣腫，以及其他藥物療法、特別是其他吸入性藥物療法之后的氣道高反應性的惡化。本發(fā)明也適用于治療無論何種類型或起源的支氣管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的塵肺病(炎性、通常為職業(yè)性肺疾病，經常伴有氣道阻塞，慢性或急性均可，由反復吸入粉塵引起)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅肺、煙塵肺(tobacosis)和棉屑肺。
鑒于本發(fā)明活性劑的抗毒蕈堿活性，它們還可用于治療需要松弛子宮、膀胱和血管系統(tǒng)平滑肌的病癥。它們因此可用于預防或緩和妊娠期早產疼痛。它們也可用于治療慢性和急性風疹、銀屑病、過敏性結膜炎、痤瘡疹、鼻炎、包括過敏性鼻炎、肥大細胞增生病、尿道障礙如尿失禁(特別是由膀胱過動引起的尿失禁)、頻尿、神經源性或不穩(wěn)定膀胱、cytospasm和慢性膀胱炎；胃腸道障礙如腸易激綜合征、痙攣性結腸炎、憩室炎和消化性潰瘍；以及心血管障礙如迷走神經誘發(fā)的竇性心動過緩，以及眼科干預。
本發(fā)明活性劑也可用作共同治療劑，用于與其他藥物物質聯(lián)合使用，例如抗炎、支氣管擴張、抗組胺、解充血劑或鎮(zhèn)咳藥物物質，特別是在阻塞性或炎性氣道疾病的治療中，例如上文提到的那些，例如作為這類藥物治療活性的強化劑或者作為減少這類藥物所需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明活性劑可以與一種或多種其他藥物物質混合在固定的藥物組合物中，或者它可以與其他藥物物質分開、之前、同時或之后施用。因此，本發(fā)明包括上述本發(fā)明活性劑與抗炎、支氣管擴張、抗組胺、解充血劑或鎮(zhèn)咳藥物物質的組合，所述本發(fā)明活性劑和所述藥物物質處于相同或不同的藥物組合物中。
適合的抗炎藥包括類固醇，特別是糖皮質類固醇，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、環(huán)縮松或糠酸莫美他松，或者如下文獻所述類固醇WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾類糖皮質激素受體激動劑，例如如下文獻所述那些DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248；LTD4拮抗劑，如孟魯司特或扎魯司特；PDE4抑制劑，如cilomilast(ArifloGlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)和公開在如下文獻中的那些WO 92/19594、WO 93/19749、WO93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；A2A激動劑，如公開在如下文獻中的那些EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408；和A2B拮抗劑，例如WO02/42298所述那些。
本發(fā)明的活性劑可用于與趨化因子受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、α-腎上腺受體拮抗劑、多巴胺激動劑、內皮素拮抗劑、P-物質拮抗劑、5-LO抑制劑、VLA-4拮抗劑和茶堿的組合療法中。
本發(fā)明的活性劑還特別可用作共同治療劑，用于與β-2腎上腺受體激動劑組合。適合的β-2腎上腺受體激動劑包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，尤其福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)及其藥學上可接受的鹽，和引用在此作為參考的WO00/75114的式I化合物(游離或者鹽或溶劑合物形式)，優(yōu)選其實施例化合物，尤其下式化合物 及其藥學上可接受的鹽，以及WO 04/16601的式I化合物(游離或者鹽或溶劑合物形式)，還有如下文獻的化合物EP 1440966、JP 05025045、WO93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140和WO 05/07908。
共同治療的組胺藥物物質包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明和鹽酸非索那丁。
本發(fā)明活性劑與一種或多種β-2腎上腺受體激動劑、類固醇、PDE4抑制劑、A2a激動劑、A2b激動劑和LTD4拮抗劑的組合可用于例如治療哮喘，但特別是COPD。
按照上述，本發(fā)明也提供治療炎性或阻塞性氣道疾病的方法，該方法包括對有需要的受治療者、特別是人類受治療者施用如上所述式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。另一方面，本發(fā)明提供用在藥物制備中的如上所述式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，該藥物用于治療阻塞性或炎性氣道疾病。
本發(fā)明活性劑可以借助任意適當?shù)耐緩绞┯?，例如口服，例如片劑或膠囊的形式；腸胃外，例如靜脈內；局部給藥于皮膚，例如治療銀屑??；鼻內，例如治療枯草熱；或優(yōu)選通過吸入，特別是治療阻塞性或炎性氣道疾病。特別地，本發(fā)明的活性劑可作為可吸入制劑遞送用于治療COPD和哮喘。
進一方面，本發(fā)明也提供藥物組合物，包含式I化合物的游離形式或者其藥學上可接受的鹽或溶劑合物形式，可選地以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。這類組合物可以利用常規(guī)稀釋劑或賦形劑和蓋侖制劑領域已知的技術加以制備。因而，口服劑型可以包括片劑和膠囊。局部給藥制劑可以采取霜劑、軟膏、凝膠或透皮遞送系統(tǒng)、例如貼劑的形式。吸入組合物可以包含氣霧劑或者其他可霧化的制劑或干粉制劑。
當組合物構成氣霧劑時，它優(yōu)選地含有例如氫氟烷烴(HFA)推進劑，例如HFA134a或HFA227或者這些的混合物，并且可以含有一種或多種本領域已知的助溶劑，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一種或多種表面活性劑，例如油酸或脫水山梨醇三油酸酯，和/或一種或多種填充劑，例如乳糖。當組合物構成干粉制劑時，它優(yōu)選地含有例如粒徑至多10微米的式I化合物，可選地以及所需粒徑分布的稀釋劑或載體如乳糖，和幫助保護產品性能不因水分受破壞的化合物如硬脂酸鎂，例如0.01至1.5％。當組合物構成霧化制劑時，它優(yōu)選地含有例如溶解或懸浮在載體中的式I化合物，所述載體含有水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑，它可以是表面活性劑。
本發(fā)明還包括(A)可吸入形式的如上所述的式I化合物的游離形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；(B)可吸入的藥物，包含可吸入形式的這類化合物以及可吸入形式的藥學可接受的載體；(C)藥物產品，包含可吸入形式的這類化合物以及吸入裝置；和(D)吸入裝置，含有可吸入形式的這類化合物。
用于實施本發(fā)明的式I化合物的劑量當然將因例如所治療的特定病癥、所需效果和施用方式而異。一般而言，適合于吸入施用的每日劑量在0.0001至30mg/kg、通常0.01至10mg每患者的級別，而適合于口服施用的每日劑量在0.01至100mg的級別。
下列實施例闡述本發(fā)明。
實施例尤其優(yōu)選的式I化合物包括式VI化合物 其中R1、R2、R3和R4如以下表1所示，制備方法如下文所述。所有化合物均為季銨鹽。該表還顯示質譜數(shù)據(jù)。實施例8-11、15-17和19-28的化合物是羥基位置的非對映體混合物。實施例29、30和31的化合物是單一對映體的磷酸鹽。在表中，R1、R2和R3與它們所連接的碳原子一起以式-CR1R2R3的部分表示。
表1


中間體化合物的制備使用如下縮寫CDI是1，1’-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DMF是二甲基甲酰胺，HPLC是高效液相色譜，LC-MS是液相色譜-質譜，THF是四氫呋喃。
中間體A(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物Ai)2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺歷經20分鐘向在-40℃攪拌的溴乙酰溴(5.36ml，61.6mmol)在二乙醚(100ml)中的溶液滴加3-氨基異唑(5.0ml，67.0mmol)和三乙胺(8.5ml，61.4mmol)在二乙醚(20ml)中的溶液。加入另外的二乙醚(50ml)，繼續(xù)攪拌3小時。將反應混合物過濾，然后用1M碳酸鈉溶液、1M鹽酸和鹽水洗滌溶液。濃縮、繼之以快速硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/異己烷4∶7)，得到標題化合物，為白色固體。
Aii)(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物將在氯仿/乙腈(1∶1)(10ml)中包含2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(0.975g，4.72mmol)、(R)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.549g，4.32mmol)的溶液在室溫攪拌30分鐘。過濾所得沉淀，用氯仿/乙腈(1∶1)洗滌，在真空下干燥，得到白色固體，為白色固體。
中間體B羥基-二-對甲苯基-乙酸將氫氧化鉀(1.7g，30.4mmol)和正丁醇(9ml)的混合物加熱至120℃，直至形成溶液。向該溶液一次性加入4，4’-二甲基偶苯酰(benzil)(3.1g，13.0mmol)。繼續(xù)加熱另外10分鐘，然后將反應混合物冷卻至室溫。使反應混合物在水(40ml)和二乙醚(30ml)之間分配，分離水層，酸化至pH4。水層用二乙醚萃取(50ml)，合并有機部分，用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，在真空中濃縮。所得油用己烷和甲苯研磨，得到標題化合物。
中間體C羥基-二-(4-甲氧基-苯基)-乙酸通過類似于羥基-二-對甲苯基-乙酸(中間體B)的方法，用4，4’-二甲氧基偶苯酰代替4，4’-二甲基偶苯酰，制備該化合物。
中間體D環(huán)戊基-H-羥基-噻吩-2-基-乙酸向氬氣氛下鎂(0.232g，9.7mmol)在醚(5ml)中的攪拌懸液中加入碘(催化量)。5分鐘后，將反應混合物用醚(5ml)中的環(huán)戊基溴(2ml，9.7mmol)歷經10分鐘分批處理，然后在室溫攪拌20分鐘。同時，將冷卻至0℃的包含2-噻吩二羥乙酸(1g，6.5mmol)和醚(10ml)的第二個反應容器用氫化鈉(0.26g 60％礦物油分散體，6.5mmol)處理。將反應混合物攪拌30分鐘，然后歷經5分鐘分批加入格氏試劑(如上述制備)。在室溫攪拌4小時后，使反應混合物在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。水層用1M鹽酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有機部分，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物，為黃色固體。
中間體E環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸通過類似于環(huán)戊基-H-羥基-噻吩-2-基-乙酸(中間體D)的方法，用環(huán)己基溴化鎂代替環(huán)戊基溴化鎂，制備該化合物。
中間體F(R)-3-羥基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物Fi)2-溴-N-(5-甲基-異唑-3-基)-乙酰胺向冷卻至-40℃的5-甲基-異唑-3-基胺(4.0g，40.8mmol)和三乙胺(6.8ml，50mmol)在氯仿(20ml)中的攪拌溶液中加入在氯仿(20ml)中的溴乙酰溴(3.9ml，44.9mmol)。將反應混合物在-40℃攪拌30分鐘，然后使其升溫至室溫。過濾所得懸液，用DCM洗滌，在真空中干燥，得到標題化合物。
Fii)(R)-3-羥基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物類似于(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物[中間體A]，用2-溴-N-(5-甲基-異唑-3-基)-乙酰胺代替2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(步驟Aii)，制備該化合物。
中間體G(R)-3-羥基-1-[1-(異唑-3-基氨基甲?；?-乙基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物Gi)2-溴-N-異唑-3-基-丙酰胺向3-氨基異唑(0.88ml，11.9mmol)和三乙胺(1.99ml，14.3mmol)在氯仿(6ml)中的冷卻(-40℃)攪拌溶液中緩慢加入在氯仿(6ml)中的2-溴丙酰溴(1.37ml，13.1mmol)。將反應混合物在-40℃攪拌30分鐘，然后使其升溫至室溫。然后使混合物在1M鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。有機萃取液用飽和碳酸氫鈉洗滌，經Na2SO4干燥，在真空中除去溶劑，得到標題化合物，為黃色油。
Gii)(R)-3-羥基-1-[1-(異唑-3-基氨基甲酰基)-乙基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物向(R)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.267g，2.1mmol)在氯仿/乙腈(1∶1)(4ml)中的攪拌溶液中加入2-溴-N-異唑-3-基-丙酰胺[G(i)](0.5g，2.28mmol)，并將反應混合物在90℃微波中加熱3小時。利用C-18反相柱色譜(洗脫劑水-乙腈)純化，得到標題化合物。
中間體H(R)-3-羥基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物Hi)2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺向2-氨基吡嗪(4.98g，52mmol)在二氯甲烷(50ml)和二甲基甲酰胺(20ml)中的冷卻(0℃)溶液中滴加溴乙酸酐(15g，57mmol)在二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在0℃攪拌3小時，然后通過硅膠快速柱色譜純化(洗脫劑1％氨溶液/5％甲醇/94％二氯甲烷)，得到標題化合物，為淡褐色固體。
Hii)(R)-3-羥基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物通過類似于(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)的方法，用2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺[H(i)]代替2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺，制備該化合物。
中間體I(R)-3-羥基-1-[(4-苯基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物通過類似于(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)的方法，用4-苯基異唑-3-基胺代替步驟(Ai)中的3-氨基異唑，制備該化合物。
中間體J
羥基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸通過類似于羥基-二-對甲苯基-乙酸(中間體B)的方法，用3，3’-二甲氧基芐基代替4，4’-二甲基偶苯酰，制備該化合物。
中間體K羥基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯向羥基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(中間體J)(1.384g，4.8mmol)在無水THF(20ml)中的攪拌溶液中加入CDI(0.870g，5.3mmol)，并將混合物加熱至回流達90分鐘。然后加入(R)-1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-醇(0.67g，5.3mmol)?；亓?6小時后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。然后用2M HCl萃取有機層，水性部分用碳酸鉀處理以堿化溶液。用乙酸乙酯再萃取水性部分。合并有機部分，經MgSO4干燥，在真空中濃縮，得到粗制殘余物，利用C-18反相柱色譜純化(洗脫劑水-乙腈)，得到標題化合物。
中間體L羥基-(4-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸通過類似于羥基-二-對甲苯基-乙酸(中間體B)的方法，用4-甲氧基芐基代替4，4’-二甲基偶苯酰，制備該化合物。
中間體M羥基-苯基-鄰甲苯基-乙酸向鎂(0.773g，31.81mmol)、碘(催化量)在THF(20ml)中的攪拌懸液中滴加在THF(30ml)中的溴甲苯(3.83ml，31.81mmol)。將反應混合物升溫，以引發(fā)反應，然后在室溫攪拌30分鐘。同時，將在THF(50ml)中包含苯甲?；姿?4.342g，28.92mmol)的第二份混合物在冰浴中冷卻。向該混合物分批加入氫化鈉(1.156g 60％礦物油分散體，28.92mmol)，確保溫度不超過10℃。然后滴加已經攪拌30分鐘的格氏試劑，將反應混合物升溫至室溫。攪拌21小時后，使反應混合物在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之間分配。水層用1M鹽酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機部分，用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，在真空中濃縮。粗制殘余物經硅膠色譜純化(用乙酸乙酯洗脫)，得到標題化合物。
中間體N羥基-(2-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸通過類似于羥基-苯基-鄰甲苯基-乙酸(中間體M)的方法，用2-溴甲氧基苯代替溴甲苯，用苯甲?；姿峒柞ゴ姹郊柞；姿?，制備該化合物。
中間體O羥基-(4-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯通過類似于羥基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(中間體K)的方法，用羥基-(4-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸(中間體L)代替羥基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(中間體J)，制備該化合物。
中間體P羥基-苯基-鄰甲苯基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯通過類似于羥基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(中間體K)的方法，用羥基-苯基-鄰甲苯基-乙酸(中間體M)代替羥基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(中間體J)，制備該化合物。
中間體Q(R)-3-羥基-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物Qi)2-溴-N-嘧啶-4-基-乙酰胺向氮氣氛下4-氨基吡啶(12.0g，126mmol)在DCM(192ml)中的攪拌溶液中加入三乙胺(23.1ml，164mmol)，將所得懸液冷卻至0-5℃。向該冷卻的溶液滴加在DCM(48ml)中的溴乙酸酐(42.6g，164mmol)，保持溫度低于5℃。過濾所得固體，用DCM洗滌，在真空中干燥，得到標題化合物。
Qii)(R)-3-羥基-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物通過類似于(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)的方法，用2-溴-N-嘧啶-4-基-乙酰胺(Qi)代替2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(Ai)，制備該化合物。
中間體R(S)-環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯Ri)環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸乙酯向噻吩-2-乙醛酸乙酯(125.6g，0.683mol)在二乙醚(2升)中的攪拌、冷卻(0℃)溶液中歷經1小時滴加2M環(huán)己基氯化鎂的醚(400ml，0.8mol)溶液。在室溫攪拌2小時后，加入飽和氯化銨溶液(1升270g/l溶液)和水(1升)淬滅反應，確保溫度不超過20℃。分離有機部分，用鹽水(1升)洗滌，經硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，得到標題化合物，為橙色油，其未經進一步純化用于下一步驟。
Rii)環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸將環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸乙酯(361.8g，1.35mol)在MeOH(1.5升)和THF(1.5升)中的溶液歷經30分鐘用2M NaOH(1.1升)分批處理。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后在真空中濃縮除去有機溶劑。使剩余的水性部分在EtOAc(2升)和20％檸檬酸水(1升)溶液中分配。分離有機層，用鹽水洗滌，在真空中濃縮，得到標題化合物，其以粗品用在下一步中。
Riii)(S)-環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸將L-辛可尼定(30.2g，0.103mol)加至粗制環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸(49.3g，103mol，假定50％粗品純度)，繼而加入甲苯(2.2升)，將混合物加熱至回流達70分鐘。使所得溶液緩慢冷卻，在65℃將溶液種晶。進一步冷卻至40℃后，將溶液置于冰箱中過夜。過濾所得固體，用甲苯洗滌，在真空中干燥。再次重復甲苯重結晶步驟，在85℃進行種晶，得到標題化合物，為L-辛可尼定的鹽，98％對映體過量。將該鹽加至1M HCl(40ml)和二乙醚(500ml)的攪拌的混合物中，繼續(xù)攪拌直至溶液形成。分離有機部分，用鹽水(400ml)洗滌，經MgSO4干燥，在真空中濃縮，得到標題化合物，為98％對映體過量。
Riv)(S)-環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯向在DMF(450ml)中包含氫化鈉(24.6g 60％油分散體，0.614mol)的攪拌、冷卻(10℃)懸液中歷經40分鐘分批加入R-3-奎寧環(huán)醇(52.1g，0.409mol)，將所得混合物在10℃攪拌90分鐘。同時，將在DMF(450ml)中包含(S)-環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸(98.4g，0.409mol)的第二個反應容器冷卻至10℃，歷經30分鐘用CDI(73.0g，0.45mol)分批處理。在10℃攪拌90分鐘后，將該混合物滴加至R-3-奎寧環(huán)醇鈉鹽的冷卻(10℃)懸液中。在10℃攪拌1小時后，歷經30分鐘滴加水(1升)，確保溫度保持在15℃以下。將所得漿液在10℃攪拌30分鐘，然后過濾，用水(2×150ml)洗滌，然后在真空中經五氧化二磷干燥，得到標題化合物。
中間體S(R)-環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯Si)(R)-2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮向在戊烷(1.5升)中包含R-(-)扁桃酸(160g，1.05mol)的懸液中加入三甲基乙醛(145ml，1.31mol)，繼而加入三氟甲磺酸(3.96ml，0.04mol)。將所得混合物加熱至回流并攪拌過夜。在真空中除去溶劑，將粗物質溶于乙酸乙酯(3.1升)。將該有機部分用飽和碳酸氫鈉溶液(2.4升)、水(2.4升)、鹽水(2.4升)洗滌，經MgSO4干燥，在40℃真空中濃縮，得到標題產物。
Sii)(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羥基-環(huán)己基)-5-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮向1M二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰在己烷(1升，1mol)中的冷卻(-78℃)溶液中歷經90分鐘滴加在THF(1.1升)中的(R)-2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮(170g，0.77mol)，確保溫度不超過-70℃。在-78℃攪拌1小時后，歷經15分鐘滴加環(huán)己酮(112ml，1.1mol)，然后在-78℃繼續(xù)攪拌另外1小時。加入10％氯化銨水溶液(170ml)淬滅反應，升溫至-20℃后，再加入2升10％氯化銨水溶液。分離水性部分，用EtOAc(500ml)萃取。合并有機部分，經MgSO4干燥，在真空中濃縮。將所得粗產物淤漿于庚烷中達20分鐘，然后過濾，在真空中干燥，得到標題化合物，為白色固體。
Siii)(S)-環(huán)己-1-烯基-羥基-苯基-乙酸將THF(1.56升)中的(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羥基-環(huán)己基)-5-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮(176g，0.553mol)冷卻至0℃，歷經40分鐘用亞硫酰氯(109ml，1.49mol)、繼而用吡啶(191ml，2.35mol)逐滴處理。在0℃攪拌30分鐘后，滴加飽和氯化銨溶液(2000ml)淬滅反應，確保溫度不超過25℃。加入水(300ml)，分離有機部分。水相用EtOAc(1000ml)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，在真空中濃縮。向所得粗物質加入MeOH(333ml)，繼而加入水(586ml)。將混合物攪拌并用氫氧化鉀(221.2g，5.53mol)處理，保持溫度低于50℃。將反應混合物加熱至回流達3.5小時，然后冷卻至室溫。在真空中除去甲醇，將水層冷卻至0℃。用5M HCl將溶液酸化至pH 1，然后用水(1升)稀釋。用EtOAc(2×1升)萃取溶液，將合并的有機部分干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，得到標題產物。
Siv)(R)-環(huán)己基-羥基-苯基乙酸在氬惰性氣氛下將(S)-環(huán)己-1-烯基-羥基-苯基-乙酸(120g，0.517mol)溶于甲醇(678ml)，然后用披鈀碳(6g，10％w/w)處理。將所得懸液在氫氣氛下攪拌22小時，然后經硅藻土過濾。在真空中除去溶劑，得到標題產物。
Sv)(R)-環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯類似于(S)-環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯，用(R)-環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸代替(S)-環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸，制備該化合物。
中間體T(R)-環(huán)戊基-羥基-苯基-乙酸Ti)(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羥基-環(huán)戊基)-5-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮
類似于(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羥基-環(huán)己基)-5-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮，用環(huán)戊酮代替環(huán)己酮，制備該化合物。
Tii)(R)-環(huán)戊基-羥基-苯基-乙酸類似于(R)-環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸(中間體Siv)，用(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羥基-環(huán)戊基)-5-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮代替(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羥基-環(huán)己基)-5-苯基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮(步驟Siii)，制備該化合物。
Tiii)(R)-環(huán)戊基-羥基-苯基-乙酸類似于(S)-環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯，用(R)-環(huán)戊基-羥基-苯基-乙酸代替(S)-環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸，制備該化合物。
具體實施例的制備實施例1(R)-3-[2，2-二-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物向氬惰性氣氛下二-(2-氯-苯基)-羥基-乙酸(0.17g，0.572mmol)在無水DMF(3ml)中的攪拌溶液中加入CDI(0.097g，0.6mmol)。1小時后，加入(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)(0.2g，0.602mmol)，將反應混合物加熱至40℃過夜。利用C-18反相柱色譜純化(洗脫劑水-乙腈)，得到固體，將其用二乙醚研磨，得到標題化合物，為結晶固體。
實施例2(R)-3-(2-羥基-2，2-二-對甲苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物類似于(R)-3-[2，2-二-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物[實施例1]，用羥基-二-對甲苯基-乙酸(中間體B)代替二-(2-氯-苯基)-羥基-乙酸，制備該化合物。
實施例3(R)-3-[2-羥基-2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物類似于(R)-3-[2，2-二-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物[實施例1]，用羥基-二-(4-甲氧基-苯基)-乙酸(中間體C)代替二-(2-氯-苯基)-羥基-乙酸，制備該化合物。
實施例4(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物向氬惰性氣氛下(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)(0.4g，1.2mmol)在DMF(4ml)中的攪拌懸液中加入氫化鈉(0.096g 60％油分散體，2.4mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，期間制備第二份反應混合物，其在DMF(2ml)中包含2，2’-二苯基丙酸(0.129g，0.57mmol)。向該攪拌的溶液中加入CDI(0.097g，0.6mmol)。攪拌1.5小時后，加入包含(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物鈉鹽的溶液并繼續(xù)攪拌另外3小時。向反應混合物加入溴化氫(0.2ml 48％水溶液)和水(3ml)的混合物，利用C-18反相柱色譜進行純化(洗脫劑水-乙腈)，得到標題化合物，為白色固體。
實施例5-12類似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例4)，用適當?shù)乃岽?，2’-二苯基丙酸，制備這些化合物，即(R)-3-二苯基乙酰氧基-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例5)、(R)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-3-(2-甲氧基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例6)、(R)-3-(2-乙基硫基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例7)、(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例8)(羥基位置R和S非對映體混合物)、(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例9)(羥基位置R和S非對映體混合物)、(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例10)(羥基位置R和S非對映體混合物)、(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例11)(羥基位置R和S非對映體混合物)、(R)-3-(9-羥基-(H-芴-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例12)。對于實施例8和11，經HPLC分離非對映體混合物。
實施例13(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物類似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例4)，用(R)-3-羥基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體F)代替(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)，用羥基-二苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，制備該標題化合物。M+476.4。
實施例14(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[1(異唑-3-基氨基甲酰基)-乙基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物類似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物[實施例4]，用(R)-3-羥基-1-[1-(異唑-3-基氨基甲酰基)-乙基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體G)代替(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)，用羥基-二苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，制備該化合物。(獲得非對映體混合物)。M+476.6。
實施例15(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物類似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例4)制備該化合物，用(R)-3-羥基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體H)代替(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)，用環(huán)戊基-羥基-苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，得到標題化合物，為非對映體混合物(M+465.4)。
實施例16(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物類似于(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例15)制備該化合物，用(R)-3-羥基-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體Q)代替(R)-3-羥基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體H)，用環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸代替環(huán)戊基-羥基-苯基-乙酸，得到標題化合物，為非對映體混合物(M+479.5)。
實施例17(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(4-苯基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物類似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(實施例4)制備該化合物，用(R)-3-羥基-1-[(4-苯基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體I)代替(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)，用環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，得到標題化合物，為非對映體混合物。(M+544.4)。
實施例18(R)-3-[2-羥基-2，2-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物向羥基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]-辛-3-基)酯(中間體K)(0.25g，0.63mmol)在乙腈(10ml)中的攪拌溶液中加入2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(0.15g，0.73mmol)，將反應混合物在室溫攪拌3小時。過濾除去所得沉淀，將母液放置于室溫達72小時以結晶。過濾晶體，在真空中干燥，得到標題化合物，為固體。
實施例19(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物利用類似于實施例4的方法，用(R)-3-羥基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體H)代替(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)，用環(huán)戊基-H-羥基-噻吩-2-基-乙酸(中間體D)代替2，2’-二苯基丙酸，制備該化合物。
實施例20(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(非對映體混合物)利用類似于實施例4的方法，用(R)-3-羥基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體H)代替(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)，用環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，制備該化合物，為非對映體混合物。
實施例21(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物利用類似于實施例4的方法，用(R)-3-羥基-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體H)代替(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)，用環(huán)戊基-羥基-苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，制備該化合物。
實施例22(R)-3-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物向加熱至50℃的溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體Ai)(0.057g，0.278mmol)在無水氯仿(1ml)中的攪拌溶液中加入在氯仿(1ml)中的羥基-(4-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(中間體O)。將反應混合物在50℃攪拌6小時，然后通過LC-MS檢測標題產物。(M+492.3)。
實施例23(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-鄰甲苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物利用類似于(R)-3-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物(實施例22)的方法，用羥基-苯基-鄰甲苯基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(中間體P)代替羥基-(4-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(中間體O)，制備該化合物。
實施例24(R)-3-[2-羥基-2-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物類似于(R)-3-[2，2-二-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物[實施例1]，用羥基-(2-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸(中間體N)代替二-(2-氯-苯基)-羥基-乙酸，制備該化合物。
實施例25-27類似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(參見實施例4)，用(R)-3-羥基-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物代替(R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(中間體A)，用適合的酸代替2，2’-二苯基-丙酸，制備這些化合物即(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物、(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物和(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基-氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
實施例28(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物類似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(參見實施例4)，用環(huán)戊基-呋喃-2-基-羥基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，制備該化合物。
實施例29(R)-3-((S)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷磷酸鹽向在THF(1.8升)中包含(S)-環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)-[2.2.2]辛-3-基)酯(中間體R)(105.6g，0.302mol)的溶液一次性加入2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體Ai)(61.9g，0.302mol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然后向該凝膠樣混合物加入水(690ml)，以溶解產物溴化物鹽。經由離子交換色譜，用THF/水(2.6∶1)洗脫，使用用磷酸預處理的Ambersep-900-OH樹脂，將溴化物原位轉化為磷酸鹽。收集各級分，在真空中濃縮，以除去有機溶劑，從冷卻的母液中重結晶，獲得標題產物。經以下方法顯示，該化合物為＞98％手性純將該化合物(1mg)溶于乙腈(200μl)、水(700μl)、磷酸鹽緩沖液(700μl)和PTS標記物(20μl)。然后將其在以下條件裝載于PACE MDQ CE柱毛細管50mm×50u融凝硅石運行緩沖液5％w/v高度硫酸化的γ環(huán)糊精于50/50水/磷酸鹽緩沖液(pH2.5)中柱溫22C檢測器波長214nm事件洗脫壓力20psi 4.0min fwd注射壓力0.3psi 4.0sec fwd等待0.0min分電壓20Kv 15.00min 0.17min ramp.反極性等待0.0min該化合物的保留時間為8.454min。
實施例30和31類似于(R)-3-((S)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷磷酸鹽(實施例29)，用其制備如本文所述的適當?shù)孽ゴ?S)-環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(中間體R)，制備這些化合物，即(R)-3-((R)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-即氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷磷酸鹽(在與上述相同條件下的CE柱上的保留時間＝9.663min)(實施例30，實施例8的R異構體)和(R)-3-((R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基-氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷磷酸鹽(在與上述相同條件下的CE柱上的保留時間＝8.863min)(實施例31，實施例11的R異構體)。
實施例32至54類似于實施例1或如先前實驗部分詳述，可制備以下化合物(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丙基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丁基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
實施例55至76類似于實施例16或如先前實驗部分詳述，可制備以下化合物(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物。
實施例77至102類似于實施例15或如先前實驗部分詳述，可制備以下化合物(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，
(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
實施例103至129類似于實施例15或如先前實驗部分詳述，可制備以下化合物(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
實施例130至156類似于實施例15或如先前實驗部分詳述，可制備以下化合物(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]-三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]-三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
實施例157至183類似于實施例16或如先前實驗部分詳述，可制備以下化合物(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)-[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
實施例184至208類似于實施例15或如先前實驗部分詳述，可制備以下化合物(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物。
實施例209至231類似于實施例1或如先前實驗部分詳述，可制備以下化合物(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丙基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丁基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
實施例232至254類似于實施例1或如先前實驗部分詳述，可制備以下化合物(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丙基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丁基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-二環(huán)-[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
權利要求
1.鹽或兩性離子形式的式I化合物 其中R1和R2各自獨立地是苯基，R1和R2之一或全部在一、二或三個位置被鹵代、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代，且R3是氫、羥基、C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是氫、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或R1是C3-C8-環(huán)烷基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團，R2是任選在一個、兩個或三個位置被鹵代、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代的苯基，或R2是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團，且R3是氫、羥基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或-CR1R2R3表示9H-芴-9-基、9，10，-二氫蒽-9-基、9-羥基-9，10-二氫蒽-9-基、9-羥基-9H-芴-9-基、9H-呫噸-9-基、9-羥基-9H-呫噸-9-基、5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基或5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基；且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-N(R5)R6取代的C1-C8-烷基，其中R5是氫或C1-C8-烷基，R6是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-N(R5)R6取代的C1-C8-烷基，其中R5是氫或C1-C4-烷基，R6是5-甲基-3-異唑基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-N(R5)R6取代的1-乙基，其中R5是氫或C1-C4-烷基，R6是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團；條件是式I化合物不是(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物或(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中任選的鹽或兩性離子形式的式I化合物包括那些，其中R1和R2各自獨立地是苯基，R1和R2之一或全部被一個鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，且R3是羥基；或R1和R2各自是未取代的苯基，且R3是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；或R1是C3-C6-環(huán)烷基，R2是噻吩基、呋喃基或苯基，且R3是羥基；或-CR1R2R3是9-羥基-9H-芴-9-基；且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-NHR6取代的C1-C4-烷基，其中R6是任選被苯基取代的異唑基，或R6是吡嗪基或嘧啶基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-NHR6取代的C1-C4-烷基，其中R6是5-甲基-3-異唑基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是在一個、兩個或三個位置被-CO-NHR6取代的1-乙基，其中R6是異唑基。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中R1和R2各自獨立地是苯基，R1和R2之一或全部是鄰-鹵代苯基、鄰-或對-C1-C4-烷基苯基或鄰-、間-或對-C1-C4-烷氧基苯基，且R3是羥基；或R1和R2各自是未取代的苯基，且R3是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；或R1是C5-C6-環(huán)烷基，R2是噻吩基、呋喃基或苯基，且R3是羥基；或-CR1R2R3是9-羥基-9H-芴-9-基；且R4是被-CO-NHR6取代的1-乙基或甲基，其中R6是任選被苯基取代的異唑-3-基，或R6是吡嗪-2-基或嘧啶-4-基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是被-CO-NHR6取代的甲基，其中R6是5-甲基-異唑-3-基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羥基，且R4是被-CO-NHR6取代的1-乙基，其中R6是異唑-3-基。
4.根據(jù)任意前述權利要求的化合物，其選自(R)-3-[2，2-二-(2-氯-苯基)-2-羥基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-對甲苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-羥基-2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-二苯基乙酰氧基-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-3-(2-甲氧基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-乙基硫基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-(H-芴-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[1-(異唑-3-基氨基甲?；?-乙基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(4-苯基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-羥基-2，2-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-鄰-甲苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-羥基-2-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基-氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，其選自(R)-3-((S)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷磷酸鹽，(R)-3-((R)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-即氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷磷酸鹽，(R)-3-((R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-即-氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷磷酸鹽，(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丙基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丁基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(噠嗪-3-基氨基甲?；?-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]-三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]-三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲?；谆?-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(嘧啶-5-基氨基甲?；谆?-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；?甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲?；谆?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丙基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丁基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)-[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丙基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)丁基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-環(huán)戊基)-2-羥基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-3-(9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-2-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-二環(huán)-[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)戊基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二環(huán)己基-2-羥基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羥基-9，10-二氫-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羥基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰基氧基)-1-[(5-乙基-異唑-3-基氨基甲?；?-甲基]-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
6.用作藥物的根據(jù)權利要求1至5任一項的化合物。
7.根據(jù)權利要求1至5任一項的化合物與抗炎、支氣管擴張、抗組胺或鎮(zhèn)咳藥物物質的組合，所述化合物和所述藥物物質處于相同或不同的藥物組合物中。
8.藥物組合物，包含作為活性成分的根據(jù)權利要求1至5任一項的化合物，任選還含有藥學可接受的稀釋劑或載體。
9.根據(jù)權利要求8的藥物組合物，還包含另一種藥物物質，其為抗炎、支氣管擴張、抗組胺、解充血劑或鎮(zhèn)咳藥物物質。
10.根據(jù)權利要求1至5任一項的化合物在制備用于治療由毒蕈堿M3受體所介導病癥的藥物中的用途。
11.根據(jù)權利要求1至5任一項的化合物在制備用于治療炎性或過敏性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
12.制備如權利要求1所述式I化合物的方法，其包括(i)(A)使式II化合物或其被保護形式 其中R1、R2和R3如權利要求1所定義，與式III化合物反應，R4-X III其中R4如權利要求1所定義，X是氯代、溴代或碘代；或(B)使式IV化合物或其鈉鹽 其中R4如權利要求1所定義，與式V化合物或其酯形成衍生物反應， 其中R1、R2和R3如權利要求1所定義；和(ii)回收鹽或兩性離子形式的產物。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽或兩性離子形式的式(I)化合物，其中R
文檔編號C07D453/02GK101056634SQ200580038067
公開日2007年10月17日 申請日期2005年10月31日 優(yōu)先權日2004年11月2日
發(fā)明者N·J·普雷斯, S·P·科林伍德, U·貝迪格, B·考克斯, S·D·賈拉德, H·金, D·帕?？松郴? S·J·沃森 申請人:諾瓦提斯公司