高選擇性制備呋喃銨鹽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備領(lǐng)域，具體涉及一種呋喃銨鹽的制備方法，特別涉及 一種高選擇性制備呋喃銨鹽的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢呋辛是一種非經(jīng)胃腸給藥的半合成光譜頭孢菌類(lèi)抗生素。呋喃銨鹽是頭孢呋 辛的重要中間體之一，其化學(xué)命名為：(Z)-2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸銨，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 現(xiàn)有的呋喃銨鹽的制備方法中存在的問(wèn)題是：①制備過(guò)程中產(chǎn)生的原料2-乙酰 呋喃的轉(zhuǎn)化率低，不能達(dá)到完全轉(zhuǎn)化，進(jìn)而影響呋喃銨鹽的產(chǎn)率。②在制備呋喃甲酰腈步驟 中，所需試劑為三氯氧磷和氰化鈉，及在-l〇°C~_20°C的低溫條件下反應(yīng)，反應(yīng)條件相對(duì) 苛刻。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種通過(guò)加入金屬鹽催化，和通過(guò)365nm紫外光照，提高 原料2-乙酰呋喃的轉(zhuǎn)化率，特別是提高2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸的順式結(jié)構(gòu)高選擇性， 從而提尚廣品收率的方法。
[0006] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，包括如下步驟：
[0007] 1) 2-氧代-2-呋喃乙酸的制備：將金屬鹽加入到水和2-乙酰呋喃混合液中，再加 入混合酸，攪拌，升溫至25~80°C，加入亞硝酸鈉水溶液，反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)完畢后，調(diào)節(jié) pH值為1~3, 25~80°C下保溫2-4h，得含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反應(yīng)液。
[0008] 2)2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸的制備：調(diào)節(jié)含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反應(yīng)液 的pH值為3~4,用二氯甲烷萃取，取水相，向水相中加入甲氧銨鹽，于10-50°C下，反應(yīng)2-5 小時(shí)后，加入硫化鈉和活性炭，于10-50°C下，攪拌30-40min，過(guò)濾，棄去濾餅，濾液用二氯 甲烷萃取，取有機(jī)相，有機(jī)相用食鹽水萃取至中性，合并有機(jī)相，干燥。
[0009] 3)紫外照射：將有機(jī)相溶于無(wú)水乙醇中，于波長(zhǎng)210-365nm下，照射1-5小時(shí)，得 中間產(chǎn)物。
[0010] 4) (Z)-2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸銨鹽的制備：于中間產(chǎn)物中加入氨氣，調(diào)節(jié)pH 值為8，在0°C下攪拌0. 5-2小時(shí)，抽濾、洗滌，脫色，得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0011] 上述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，步驟1)中，所述的金屬鹽為鐵鹽、銅鹽或 鋅鹽的硫酸鹽。優(yōu)選的，所述的金屬鹽為硫酸銅。
[0012] 上述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，步驟1)中，所述的金屬鹽用量為水和2-乙 酰呋喃混合液總質(zhì)量的0. 1~0. 5wt. %。
[0013] 上述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，步驟1)中，所述的水和2-乙酰呋喃混合液 中，2-乙酰呋喃的濃度為10~25wt. %。
[0014] 上述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，步驟1)中，所述的混合酸為鹽酸、硫酸和 磷酸。
[0015] 上述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，步驟1)中，亞硝酸鈉水溶液分若干批次加 入。
[0016] 上述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，步驟2)中，所述的甲氧銨鹽為甲氧銨鹽酸 鹽。
[0017] 上述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，步驟3)中，將有機(jī)相溶于無(wú)水乙醇中，于 365nm紫外光照射1-5小時(shí)，得中間產(chǎn)物。優(yōu)選的，所述氨氣的加入方式為：通入氨氣、或滴 加氨氣的乙醇飽和溶液。
[0018] 化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
[0020] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明，先在金屬鹽的催化作用下，乙酰呋喃和亞硝酸鈉反 應(yīng)制得2-氧代-2-呋喃乙酸，再將2-氧代-2-呋喃乙酸與甲氧銨鹽混合，反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò) 365nm紫外光照，提高了順式結(jié)構(gòu)選擇性，再與氨氣反應(yīng)制得呋喃銨鹽。通過(guò)本發(fā)明方法，使 得原料2-乙酰呋喃的轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%，2-氧代-2-呋喃乙酸含量達(dá)到98. 67%，2-甲氧 亞氨基-2-呋喃乙酸的順式結(jié)構(gòu)選擇性達(dá)到97%，產(chǎn)品的收率達(dá)到85%。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例高選擇性制備呋喃銨鹽的方法
[0022] 1) 2-氧代-2-呋喃乙酸的制備
[0023] 向100mL三口瓶中加入10g2-乙酰呋喃，五水合硫酸銅0.25g，水65mL，濃鹽酸 281^，98%濃硫酸111^，攪拌升溫至65°(：，向反應(yīng)液中緩慢滴加39被.％的亞硝酸鈉水溶液 39ml，控制滴加時(shí)間在120±10min。然后，向反應(yīng)液中滴加35%磷酸5mL，繼續(xù)滴加6wt. % 亞硝酸鈉水溶液51ml，滴加時(shí)間為120±lOmin，滴畢后反應(yīng)液的pH在1. 5左右。再次滴加 39wt. %亞硝酸鈉水溶液32. 7ml，滴加時(shí)間為180±lOmin。調(diào)pH值至2,65°C保溫3h，然后 降至室溫，得到含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反應(yīng)液，備用。經(jīng)高效液相檢測(cè)2-乙酰呋喃轉(zhuǎn) 化率100%，2-氧代-2-呋喃乙酸含量達(dá)到98. 67%。
[0024] 2) 2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸的制備
[0025] 將得到的含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反應(yīng)液用15%NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至3,用 二氯甲烷萃取兩次（100mL*2)并分離。向水相中加入17wt. %甲氧胺鹽酸鹽溶液67ml，保 持溫度在l〇°C，反應(yīng)2h，經(jīng)高效液相檢測(cè)順式轉(zhuǎn)化含量為82. 55%。向反應(yīng)液中加入硫化 鈉0. 6g(NaS·9Η20)和活性炭1.Og，攪拌保溫30min，抽濾，濾餅棄去。調(diào)節(jié)pH在0. 5以下。 向反應(yīng)液中加入二氯甲烷150mL靜置分層，再用二氯甲烷萃取水相兩次（100mL*2)，合并有 機(jī)相，食鹽水萃取至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥、旋干。
[0026] 3)紫外照射
[0027] 將步驟2)得到的有機(jī)相溶于40ml無(wú)水乙醇中，365nm紫外光照射lh，得中間產(chǎn) 物，經(jīng)高效液相檢測(cè)，順式結(jié)構(gòu)選擇性達(dá)到97 %。
[0028] 4) (Z)-2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸銨鹽的制備
[0029] 向步驟3)得到的中間產(chǎn)物中，緩慢滴加氨氣的乙醇飽和溶液（_5°C下氨氣的乙醇 飽和溶液），至pH值8,在0°C下保溫?cái)嚢?0min，抽濾，得淺黃色固體，用體積比為二氯甲 烷：乙醇=6:1的混合溶液30ml洗濾餅，得白色粉末狀固體，脫色，析晶，精制得到產(chǎn)品重 14. 4g，收率為85% (以2-乙酰呋喃計(jì)）。
[0030] 產(chǎn)物檢測(cè)結(jié)果如下：
[0031]IR(KBr，cm-1) :3128,2528,1737,1646,1608,1582,1483,2835 ;
[0032]1H-NMR(D20,DMS〇-d6,δppm) :δ7. 53 (m, 1Η), 6. 62 (m, 1H), 6. 46 (m, 1H), 3. 84 (s, 3H)；
[0033]13CNMR(CD30H,δρρπι) :168.77(C1), 151.01(C2), 148.28(C3), 145.46(C4), 113.3 3(C5), 112. 55(C6), 62. 24(C7)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，其特征在于包括如下步驟： 1) 2-氧代-2-呋喃乙酸的制備：將金屬鹽加入到水和2-乙酰呋喃混合液中，再加入混 合酸，攪拌，升溫至25~80°C，加入亞硝酸鈉水溶液，反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)完畢后，調(diào)節(jié)pH值 為1~3, 25~80°C下保溫2-4h，得含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反應(yīng)液； 2) 2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸的制備：調(diào)節(jié)含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反應(yīng)液的pH 值為3~4,用二氯甲烷萃取，取水相，向水相中加入甲氧銨鹽，于10-50°C下，反應(yīng)2-5小時(shí) 后，加入硫化鈉和活性炭，于10-50°C下，攪拌30-40min，過(guò)濾，棄去濾餅，濾液用二氯甲烷 萃取，取有機(jī)相，有機(jī)相用食鹽水萃取至中性，合并有機(jī)相，干燥； 3) 紫外照射：將有機(jī)相溶于無(wú)水乙醇中，于波長(zhǎng)210-365nm下，照射1-5小時(shí)，得中間 產(chǎn)物； 4) (Z)-2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸銨鹽的制備：于中間產(chǎn)物中加入氨氣，調(diào)節(jié)pH值為 8，在0°C下攪拌0. 5-2小時(shí)，抽濾、洗滌，脫色，得目標(biāo)產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，其特征在于：步驟1)中，所 述的金屬鹽為鐵鹽、銅鹽或鋅鹽的硫酸鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，其特征在于：所述的金屬鹽 為硫酸銅。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，其特征在于：步驟1)中，所 述的金屬鹽用量為水和2-乙酰呋喃混合液總質(zhì)量的0. 1~0. 5wt. %。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，其特征在于：步驟1)中，所 述的水和2-乙酰呋喃混合液中，2-乙酰呋喃的濃度為10~25wt. %。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，其特征在于：步驟1)中，所 述的混合酸為鹽酸、硫酸和磷酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，其特征在于：步驟1)中，亞 硝酸鈉水溶液分若干批次加入。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，其特征在于：步驟2)中，所 述的甲氧銨鹽為甲氧銨鹽酸鹽。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，其特征在于：步驟3)中，將 有機(jī)相溶于無(wú)水乙醇中，于365nm紫外光照射1-5小時(shí)，得中間產(chǎn)物。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高選擇性制備呋喃銨鹽的方法，其特征在于：步驟4)中，所 述氨氣的加入方式為：通入氨氣、或滴加氨氣的乙醇飽和溶液。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及高選擇性制備呋喃銨鹽的方法。先在金屬鹽的催化作用下，2-乙酰呋喃和亞硝酸鈉反應(yīng)制得2-氧代-2-呋喃乙酸，再將2-氧代-2-呋喃乙酸與甲氧銨鹽混合反應(yīng)，結(jié)束后，通過(guò)365nm紫外光照，提高了順式結(jié)構(gòu)選擇性，再滴入氨氣的乙醇飽和溶液制得呋喃銨鹽。通過(guò)本發(fā)明方法，使得原料2-乙酰呋喃的轉(zhuǎn)化率達(dá)到100％，2-氧代-2-呋喃乙酸含量達(dá)到98.67％，2-甲氧亞氨基-2-呋喃乙酸的順式結(jié)構(gòu)選擇性達(dá)到97％，產(chǎn)品的收率達(dá)到85％。
【IPC分類(lèi)】C07D307/54
【公開(kāi)號(hào)】CN105330627
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510827751
【發(fā)明人】周云鵬, 張秋實(shí), 唐婷婷, 李天昊, 董佳瑤, 田甜, 方超輝, 劉洋, 劉革萍
【申請(qǐng)人】遼寧大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年2月17日
【申請(qǐng)日】2015年11月24日