一種苯甲酰氧基化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種苯甲酰氧基化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機化學(xué)尤其是藥物化學(xué)中，苯甲酰氧基化結(jié)構(gòu)修飾是用于藥物合成、材料設(shè) 計等領(lǐng)域的常用方法，該類結(jié)構(gòu)也廣泛存在于天然產(chǎn)物、合成藥物以及功能材料之中。因 此，研究酮苯甲酰氧基化合物的合成方法逐漸成為科學(xué)研究工作者做密切關(guān)注的問題。
[0003] 迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了甲酰氧基化合物的合成方法，例如：
[0004] Cory S. Beshara等（"A General Method for the a-Acyloxylation of Carbonyl Compounds"，Organic Letters, 2005, 7, 5729-5723)報道了一種羰基化合物的a-酰氧基 化反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
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[0006] Masahito Ochiai等（"Iodobenzene-Catalyzed r-Acetoxylation of Ketones. In Situ Generation of Hypervalent (Diacyloxyiodo)benzenes Using m-Chloroperbenzoic Acid", J. Am. Chem. Soc.，2005, 127, 12244-12245)報道了一種鵬苯催 化的酮類化合物的a -酰氧基化反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] 然而，這些方法的底物適用范圍仍然不夠?qū)挿海蚨_發(fā)新的苯甲酰氧基化合物 的合成方法是十分必要的；此外，這些方法的收率也不夠理想、耗時較長。
[0009] 基于這些問題的考量，本發(fā)明人通過對現(xiàn)有技術(shù)的廣泛研究和實驗驗證，旨在提 供一種苯甲酰氧基化合物的合成方法，通過對催化劑、助劑以及添加劑等試劑的篩選，實現(xiàn) 了物料的最大程度轉(zhuǎn)化和目標(biāo)產(chǎn)物的獲得，達(dá)到了高收率的技術(shù)效果，具有廣泛的工業(yè)應(yīng) 用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種式（III)所示苯甲酰氧基化合物的 合成方法，所述方法包括：空氣氛圍下，向反應(yīng)釜中加入式（I)化合物、式（II)化合物、助 劑、添加劑和溶劑，于40-50°C下攪拌混合40-60分鐘，然后加入催化劑，升溫至70-80°C并 攪拌反應(yīng)10-12小時，反應(yīng)完畢后用乙酸乙酯萃取，合并有機相并用飽和硫代硫酸鈉水溶 液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱純化，即得式（III)化合物，其 反應(yīng)式如下所示：
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[0013] 其中，&、私各自獨立地選自H、C烷基、C^(^烷氧基或鹵素；
[0014] R3為C「C6烷基。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，所述CfC6烷基的含義是 指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，所述Ci-Q烷氧基是指上 述定義的"(^-(：6烷基"與0原子相連后的基團。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，除非另有規(guī)定，自始至終，所述鹵素的含義是指鹵族 元素，非限定地例如可為F、Cl、Br或I。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為體積比為4:1的乙腈與組分a的混合物； 其中組分a為聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的任意一種，優(yōu)選 為聚乙二醇400。
[0019] 其中，該溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進行合適的選擇與確 定，例如根據(jù)方便反應(yīng)進行和后處理而進行合適的選擇。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為四甲基碘化銨與四氯化鋯的混合物， 其中四甲基碘化銨與四氯化鋯的摩爾比為1:0. 2。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為過氧化氫異丙苯與1-乙基乙基醚-3-甲 基咪唑六氟磷酸鹽的混合物，其中過氧化氫異丙苯與1-乙基乙基醚-3-甲基咪唑六氟磷酸 鹽的摩爾比為1:0. 4-0. 6,優(yōu)選為1:0. 5。
[0022] 其中，所述過氧化氫異丙苯為質(zhì)量百分比濃度為85%的水溶液，上述用量摩爾比 是依據(jù)其中含有的過氧化氫異丙苯的摩爾量計。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述添加劑為4A分子篩。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:2-2. 2,非限定性地例如可1:2、1:2. 1或1:2. 2。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 24-0. 28,即所述式（I)化合物的摩爾用量與組成所述催化劑的四甲基碘化銨和四氯 化鋯兩者的總摩爾用量的比為1:0. 24-0. 28,例如可為1:0. 24、1:0. 25、1:0. 26 :0. 27或 1:0. 28〇
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:1-2,即所述 式（I)化合物的摩爾用量與組成所述助劑的過氧化氫異丙苯與1-乙基乙基醚-3-甲基咪 唑六氟磷酸鹽兩者的總摩爾用量的比為1:1-2,例如可為1:1、1:1. 5或1:2。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與添加劑的質(zhì)量比為1:0. 1-0. 2。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，采用的反應(yīng)物料均可通過現(xiàn)有技術(shù)制備得到和/或 購買使用。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)完成后的硅膠柱純化屬于本領(lǐng)域中的常規(guī)技 術(shù)，例如可使用300-400目的硅膠，以合適的有機溶劑作為洗脫液（例如體積比為1:2-3的 乙酸乙酯與氯仿的混合液），在此不再一一贅述。
[0030] 綜上所述，本發(fā)明人提供了 一種苯甲酰氧基化合物的合成方法，所述方法通過采 用新型的催化劑、溶劑、助劑以及添加劑，并通過這些試劑的相互作用實現(xiàn)了反應(yīng)的順利進 行，最終實現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物的高產(chǎn)率制得，具有優(yōu)異的市場應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0031] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0032] 實施例1
[0033]
[0034] 空氣氛圍下，向反應(yīng)爸中加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合 物、lOOmmol助劑（為66mmol過氧化氫異丙苯與34mmol1-乙基乙基醚-3-甲基咪唑六氟 磷酸鹽的混合物，其中過氧化氫異丙苯為質(zhì)量百分比濃度85%的水溶液的形式）、添加劑 4A分子篩（式（I)化合物與其的質(zhì)量比為1:0. 1)和適量溶劑（為體積比4:1的乙腈與聚 乙二醇400的混合物），于40°C下攪拌混合60分鐘，然后加入24mmol催化劑（為20mmol 四甲基碘化銨與4mmol四氯化鋯的混合物），升溫至70°C并攪拌反應(yīng)12小時，反應(yīng)完畢后 用乙酸乙酯萃取，合并有機相并用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾、真 空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱純化，即得上式（III)化合物（其中Me為甲基），產(chǎn)率為96. 1%。
[0035] 蟲NMR (CDC13, 400MHz) : S 1. 66 (d，J = 7. 2Hz，3H)，2. 44 (s，3H)，6. 18 (q，J = 6. 8Hz ，1H)，7. 22-7. 27 (m，2H)，7. 45-7. 49 (m，3H)，7. 52-8. 02 (m，4H)。
[0036] 實施例2
[0037]
[0038] 空氣氛圍下，向反應(yīng)爸中加入lOOmmol上式（I)化合物、210mmol上式（II)化合 物、150mmol助劑（為108mmol過氧化氫異丙苯與42mmol1-乙基乙基醚-3-甲基咪唑六 氟磷酸鹽的混合物，其中過氧化氫異丙苯為質(zhì)量百分比濃度85%的水溶液的形式）、添加 劑4A分子篩（式⑴化合物與其的質(zhì)量比為1:0. 15)和適量溶劑（為體積比4:1的乙腈 與聚乙二醇400的混合物），于45°C下攪拌混合50分鐘，然后加入25. 2mmol催化劑（為 21_〇1四甲基碘化銨與4. 2_〇1四氯化鋯的混合物），升溫至75°C并攪拌反應(yīng)11小時，反 應(yīng)完畢后用乙酸乙酯萃取，合并有機相并用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥， 過濾、真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱純化，即得上式（III)化合物（其中MeO為甲氧基），產(chǎn)率 為 96. 2%。
[0039] 4MMR(CDC13, 400MHz) :S1. 64(d，J=7. 2Hz，3H)，3. 83(s，3H)，6. 18(q，J= 6. 8Hz, 1H), 7. 13 (d, J = 6. 0Hz, 1H), 7. 35 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 48 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 55- 7.