專利名稱：苯甲酰氧基乙醛的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬藥物化學領域，是苯甲酰氧基乙醛(I)的制備新方法。
背景技術苯甲酰氧基乙醛(I)是合成拉米夫定(Lamivudine)、恩曲他濱(Emtricitabine)等核苷類藥物的重要中間體。國外文獻J Am Chem Soc1939，611156～1159報道了以苯甲酸烯丙酯為起始原料，在丙酮酸水溶液中通入臭氧(O3)，氧化分解得到苯甲酰氧基乙醛；該方法操作步驟少，但起始原料不易得，反應收率也較低，粗品收率僅為56％；并且反應中要使用毒性大且腐蝕嚴重的臭氧(O3)，給大量制備帶來困難，也對環(huán)境造成危害。瑞士專利683613(CH683613)以2-丁烯-1，4-二醇雙苯甲酸酯為起始原料，在乙酸乙酯溶液中通入臭氧(O3)氧化，得到苯甲酰氧基乙醛，該方法雖操作步驟少，收率高(94.8％)，但仍存在使用臭氧的弊端，且原料制備困難。美國專利5047407(US 5047407)和世男專利9529176(WO95/29176)報道了以1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷為原料，在二氯甲烷/水混合溶劑中用NaIO4氧化，制得苯甲酰氧基乙醛；該方法克服了使用臭氧的弊端，但氧化收率偏低，僅為62.14％。文獻Can J Research 1933，8129～136和Ber 1920，531589～1605描述了1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷的合成方法，該方法以甘油縮丙酮為起始原料，在喹啉或三乙胺存在條件下與苯甲酰氯縮合，得到甘油縮丙酮苯甲酸酯，再在HCl水溶液中脫丙酮保護基，即得1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷；由于所用原料甘油縮丙酮不易得，還需進一步制備，因此該方法存在合成步驟多、操作繁瑣、收率底、“三廢”污染嚴重、成本高等不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于避免現(xiàn)有方法的不足，提供一種收率高、成本低、反應條件溫和、后處理簡便、反應環(huán)境友好的制備苯甲酰氧基乙醛(I)的新方法。
本發(fā)明所提出的苯甲酰氧基乙醛(I)制備新方法，是以價廉易得的苯甲酸鈉、環(huán)氧氯丙烷或丙三醇、硼酸、苯甲酸為起始原料，其合成路線如下方法一 方法二 對于上述兩條合成路線，其具體步驟為a)苯甲酸鈉和環(huán)氧氯丙烷酯化，制得苯甲酸縮水甘油酯(II)。
b)由步驟a)得到的化合物(II)在酸性水溶液中水解，得1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。
c)丙三醇和硼酸縮合，制得硼酸雙甘油酯(IV)。
d)由步驟c)得到的化合物(IV)與苯甲酸酯化，得苯甲酰硼酸雙甘油酯(V)。
e)由步驟d)得到的化合物(V)在酸性水溶液中水解，得1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。
f)由步驟b)或步驟e)得到的化合物(III)，經(jīng)氧化得到苯甲酰氧基乙醛(I)。
其中，步驟(c)、步驟(d)和步驟(e)可一鍋反應完成。
本合成方法的各步驟具體描述如下步驟a)苯甲酸鈉和環(huán)氧氯丙烷在合適的溶劑中，經(jīng)相轉移催化酯化，制得苯甲酸縮水甘油酯(II)。其中，酯化反應合適的溶劑可為低分子量的酮如丙酮、丁酮、甲基異丙基酮，低分子量的鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，以及芳烴如苯、甲苯、氯苯、二甲苯，優(yōu)選溶劑為甲苯和氯苯；合適的相轉移催化劑可為季銨鹽如溴化四丁基銨(TBAB)、芐基三乙基銨(TEBA)、芐基三丁基銨(TBBA)、新潔爾滅，聚乙二醇如聚乙二醇-400(PEG-400)、聚乙二醇-600(PEG-600)、聚乙二醇-800(PEG-800)，或季銨鹽和聚乙二醇的組合物，優(yōu)選相轉移催化劑為溴化四丁基銨、聚乙二醇-400；苯甲酸鈉、環(huán)氧氯丙烷和相轉移催化劑的摩爾配比為1∶1～2.5∶0.01～0.2，優(yōu)選摩爾配比為1∶1.5∶0.1；反應溫度為室溫～180℃，優(yōu)選反應溫度為回流溫度。
步驟b)苯甲酸縮水甘油酯(II)在稀酸水溶液中水解，得1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。其中，所用酸可為無機酸如硫酸、鹽酸、磷酸，H型陽離子交換樹脂如732型、Dowex-50型，優(yōu)選酸為硫酸和H型732陽離子交換樹脂；水解反應溫度為室溫～80℃，優(yōu)選反應溫度為40～60℃。
步驟c)丙三醇和硼酸在溶劑中回流反應，經(jīng)脫水縮合制得絡合物硼酸雙甘油酯(IV)。其中，絡合反應合適的溶劑可為甲苯、二甲苯、氯苯、庚烷，優(yōu)選溶劑為甲苯；丙三醇和硼酸的摩爾配比為2～2.2∶1，優(yōu)選摩爾配比為2∶1。
步驟d)化合物(IV)不經(jīng)分離，直接與苯甲酸在酸催化下，回流脫水，得苯甲酰硼酸雙甘油酯(V)。其中，酯化反應合適的催化劑可為質子酸如HCl、H2SO4、對甲苯磺酸，或Lewis酸如FeCl3、SnCl4、CuCl2，優(yōu)選催化劑為對甲苯磺酸和SnCl4。
步驟e)化合物(V)不經(jīng)分離，直接在酸性水溶液中水解，得1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。其中，水解反應合適的酸為質子酸如HCl、H2SO4、對甲苯磺酸，優(yōu)選酸為HCl和H2SO4；水解反應溫度為室溫～150℃，優(yōu)選溫度為室溫。
步驟f)步驟b)或步驟e)得到的化合物(III)，在適當溶劑中，經(jīng)氧化反應得苯甲酰氧基乙醛(I)。其中，氧化反應合適的溶劑可為低分子量的鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，優(yōu)選溶劑為二氯甲烷和氯仿；所用氧化劑可為吸附在硅膠上的高碘酸或高碘酸鹽如NaIO4、KIO4；反應溫度為室溫。
本發(fā)明的優(yōu)點在于與現(xiàn)有技術相比，該方法所用原料價廉易得、反應條件溫和、操作簡便、收率高、成本低、反應環(huán)境友好，適合大量制備苯甲酰氧基乙醛。
具體實施例方式
一.苯甲酸縮水甘油酯(II)的制備實施例1將苯甲酸鈉14.4g(0.1mol)、環(huán)氧氯丙烷13.9g(0.15mol)、溴化四丁基銨3.2g(0.01mol)和甲苯50ml混合，升溫回流攪拌反應2小時。反應結束后，過濾，濾液用15mL×2去離子水洗滌，甲苯液經(jīng)無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑和過量的環(huán)氧氯丙烷，得淡黃色苯甲酸縮水甘油酯油狀液體16.67g，收率93.5％。
實施例2將苯甲酸鈉14.4g(0.1mol)、環(huán)氧氯丙烷13.9g(0.15mol)、聚乙二醇-4004.0g(0.01mol)和氯苯60ml混合，升溫回流攪拌反應1.5小時。反應結束后，過濾除去少量固體，濾液用15mL×2去離子水洗滌，有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑和過量的環(huán)氧氯丙烷，得淡黃色苯甲酸縮水甘油酯油狀液體17.08g，收率95.8％。
二.1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)的制備實施例1在反應瓶中加入苯甲酸縮水甘油酯21.4g(0.12mol)和0.05mol/L的硫酸水溶液120ml，于50～55℃攪拌反應，直至油狀液消失為止，約需3.5小時。反應結束后，冷卻至室溫，用Na2CO3中和溶液pH至中性，向溶液中加入NaCl至飽和，混合液用乙醚60mL×3提取，乙醚液經(jīng)無水Na2SO4干燥后，減壓蒸除溶劑，冷卻后得類白色低熔點固體20.4g，收率86.5％。1H-NMR(CDCl3)δ8.06(m，2H，Ar-H)，7.56(m，1H，Ar-H)，7.48(m，2H，Ar-H)，4.44(m，2H，PhCOOCH2)，4.10(t，1H，J＝4.8Hz，CH)，3.81(dd，1H，J＝4.8Hz，7.6Hz，CH2OH)，3.70(dd，1H，J＝5.6Hz，7.6Hz，CH2OH)；MS(EI)m/e196(M+)。
實施例2將苯甲酸縮水甘油酯21.4g(0.12mol)、去離子水120ml和處理成H型的732陽離子交換樹脂10.0g加入反應瓶中，于50℃攪拌反應2.5小時。反應結束后，冷卻至室溫，過濾，濾液中加入NaCl至飽和，混合液用乙醚60mL×3提取，乙醚液經(jīng)無水Na2SO4干燥后，減壓蒸除溶劑，冷卻，得類白色低熔點固體22.72g，收率96.5％。
實施例3將丙三醇18.4g(0.2mol)、硼酸6.18g(0.1mol)和甲苯80mL混合，在攪拌下回流分水反應，5小時后結束反應，分出約5.5mL水。反應液稍冷卻后，加入苯甲酸24.4g(0.2mol)和對甲苯磺酸1.9g(0.01mol)，繼續(xù)回流分水至反應完成，約需7小時。反應結束后，減壓蒸除溶劑，殘余油狀物冷卻至室溫，加入1.0mol/L鹽酸水溶液160mL，室溫攪拌反應2小時后，用Na2CO3中和pH至中性，乙醚100mL×3提取，乙醚液經(jīng)無水Na2SO4干燥后，減壓蒸除溶劑，冷卻后得類白色低熔點固體33.83g，總收率86.2％。
實施例4將丙三醇9.2g(0.1mol)、硼酸3.09g(0.05mol)和甲苯50mL混合，在攪拌下回流分水反應，4小時后結束反應，分出約2.7mL水。反應液稍冷卻后，加入苯甲酸12.2g(0.1mol)和五水四氯化錫1.0g，繼續(xù)回流分水至反應完成，約需5小時。反應結束后，減壓蒸除溶劑，殘余油狀物冷卻至室溫，加入0.5mol/L硫酸水溶液100mL，室溫攪拌反應1.5小時后，用Na2CO3中和pH至中性，乙醚50mL×3提取，提取液經(jīng)無水Na2SO4干燥后，減壓蒸除溶劑，冷卻后得類白色低熔點固體17.52g，總收率89.3％。
三.苯甲酰氧基乙醛(I)的制備實施例1在反應瓶中加入NaIO4/硅膠吸附物30.0g(約0.04mol)和二氯甲烷150ml，攪拌均勻后，加入1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷3.92g(0.02mol)，室溫攪拌反應40分鐘，反應結束后，過濾，少量二氯甲烷洗滌濾餅，濾液及洗液合并，減壓蒸出溶劑，得幾乎無色油狀液體3.18g，收率97.0％。1H-NMR(CDCl3)δ9.72(s，1H，CHO)，8.10(m，2H，Ar-H)，7.61(d，1H，Ar-H)，7.48(m，2H，Ar-H)，4.90(s，2H，CH2)；MS(EI)m/e164(M+)。
實施例2在反應瓶中加入HIO4/硅膠吸附物28.0g(約0.04mol)和氯仿150ml，攪拌均勻后，加入1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷3.92g(0.02mol)，室溫攪拌反應1小時，反應結束后，過濾，少量氯仿洗滌濾餅，濾液及洗液合并，減壓蒸出溶劑，得幾乎無色油狀液體3.05g，收率92.8％。
上述實施例僅用于說明本發(fā)明的實施方式，但本發(fā)明不僅限于上述實例。
權利要求
1.一種苯甲酰氧基乙醛(I)的制備新方法 其特征在于a)以苯甲酸鈉和環(huán)氧氯丙烷為起始原料，在溶劑中經(jīng)相轉移催化酯化，制得苯甲酸縮水甘油酯(II)；b)由步驟a)得到的化合物(II)在稀酸水溶液中水解，得1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)；c)也可用丙三醇和硼酸為起始原料，在溶劑中回流反應，經(jīng)脫水縮合制得絡合物硼酸雙甘油酯(IV)；d)由步驟c)得到的化合物(IV)不經(jīng)分離，與苯甲酸在酸催化下酯化，得苯甲酰硼酸雙甘油酯(V)；e)由步驟d)得到的化合物(V)不經(jīng)分離，在酸性水溶液中水解，得1，2-二羥基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)；f)由步驟b)或步驟e)得到的化合物(III)，在適當溶劑中，經(jīng)氧化反應得苯甲酰氧基乙醛(I)。
2.據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)合適的溶劑可為低分子量的酮、鹵代烴、芳烴；合適的相轉移催化劑可為季銨鹽、聚乙二醇、或季銨鹽和聚乙二醇的組合物。
3.據(jù)權利要求1、2所述的方法，其特征在于步驟a)中苯甲酸鈉、環(huán)氧氯丙烷和相轉移催化劑的摩爾配比為1∶1～2.5∶0.01～0.2；反應溫度為室溫～180℃。
4.據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)所用酸可為無機酸或H型陽離子交換樹脂；反應溫度為室溫～80℃。
5.據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟c)合適的溶劑可為甲苯、二甲苯、氯苯、庚烷；丙三醇和硼酸的摩爾配比為2～2.2∶1。
6.據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟d)反應合適的催化劑可為質子酸或Lewis酸。
7.據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟e)反應合適的酸為質子酸；水解反應溫度為室溫～150℃。
8.據(jù)權利要求1、5、6、7所述的方法，其特征在于步驟(c)、步驟(d)和步驟(e)可一鍋反應完成。
9.據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于步驟f)反應合適的溶劑可為低分子量的鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷；所用氧化劑可為吸附在硅膠上的高碘酸或高碘酸鹽如NaIO4、KIO4；反應溫度為室溫。
全文摘要
本發(fā)明提供的是制備苯甲酰氧基乙醛(I)的新方法。該方法以苯甲酸鈉和環(huán)氧氯丙烷為起始原料，經(jīng)酯化、水解得1，2－二羥基－3－苯甲酰氧基丙烷(III)；也可用丙三醇和硼酸為起始原料，經(jīng)絡合、酯化、水解得III；III以吸附在硅膠上的高碘酸或高碘酸鹽氧化制得(I)。本發(fā)明原料易得，反應條件溫和、操作簡便、產(chǎn)品收率高、反應環(huán)境友好。
文檔編號C07C67/24GK1746150SQ20051002157
公開日2006年3月15日 申請日期2005年8月31日 優(yōu)先權日2005年8月31日
發(fā)明者鄧勇, 沈怡, 鐘裕國 申請人:四川大學