專利名稱：一種二芐氧基磷酰肌酐的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷酸肌酸的合成方法，特別涉及磷酸肌酸的中間產(chǎn)物二芐氧基磷酰肌酐的制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸肌酸是一種含有高能磷酸鍵的高能化合物，在動物肌肉細(xì)胞中大量存在，為人體內(nèi)重要的供能物質(zhì)。磷酸肌酸還具有保護(hù)骨骼肌和心肌的作用。故心臟內(nèi)外科臨床應(yīng)用中把磷酸肌酸當(dāng)做一種心肌保護(hù)劑，適用于心肌缺血、肥厚、心肌梗塞及心衰的輔助治療，亦可用作各種心臟手術(shù)。磷酸肌酸多以鈉鹽的形式使用。目前外源性磷酸肌酸的制備方法有合成法、生物提取法和酶法。生物合成的酶法如IT1044765的專利文獻(xiàn)報道，該法具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速率快和專一性強(qiáng)等特點(diǎn)。但反應(yīng)最適條件不易控制，且反應(yīng)結(jié)束除去酶蛋白比較困難。 生物提取法主要以肌肉組織為原料，因肌肉組織中磷酸肌酸相對含量偏低，故成本高。用合成法制備磷酸肌酸鈉是目前獲得外源性磷酸肌酸的一個主要途徑。合成法中包括鋇鹽工藝和無鋇鹽工藝。鋇鹽工藝多以肌酸為原料合成磷酸肌酸，如(哈爾濱理工大學(xué)學(xué)報，2004，9卷4期，124)報道的方法，該法收率較低，原料不能回收。最重要的是可溶性鋇鹽具有強(qiáng)毒性，對于需要生產(chǎn)供靜脈注射給藥的磷酸肌酸二鈉鹽，該工藝可能存在較大的風(fēng)險。無鋇鹽工藝如US3632603中報道的合成方法以肌酐為原料合成磷酸肌酸， 但需用大量的三氯氧磷試劑，三氯氧磷污染環(huán)境且所需設(shè)備要求高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。 US3036087以亞磷酸二芐酯及甲基異硫脲為原料經(jīng)多步反應(yīng)合成磷酸肌酸鈉，此法合成路線太長，且反應(yīng)中使用了氧化汞等毒性試劑，故在實(shí)際生產(chǎn)中安全防護(hù)要求高，且成本也相應(yīng)較高。值得注意的是無論是US363^03還是US3036087中報道的工藝，都要經(jīng)過磷酸肌酐二鈉鹽這個中間體，前者使用大量三氯氧磷，后者由脂溶性的二芐氧基磷酰肌酐脫芐得到磷酸肌酐二鈉鹽，但是制備二芐氧基磷酰肌酐路線太長且用到毒性試劑。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)條件容易實(shí)現(xiàn)、成本低、可操作性強(qiáng)、 且對環(huán)境造成污染少的二芐氧基磷酰肌酐的合成方法。技術(shù)方案一種二芐氧基磷酰肌酐的合成方法，其特征在于利用Atherton-Todd反應(yīng)及分子內(nèi)的環(huán)合兩步連投的一鍋反應(yīng)制得二芐氧基磷酰肌酐，具體反應(yīng)步驟如下將亞磷酸二芐酯與肌酸酯鹽酸鹽在有機(jī)溶劑、四氯化碳、堿a及催化劑的作用下經(jīng)過Atherton-Todd反應(yīng)生成中間體二芐氧基磷酰肌酸酯，無水隊(duì)保護(hù)下，反應(yīng)溫度為-20°C 20°C ；在不分離的情況下再加入堿b進(jìn)一步反應(yīng)生成二芐氧基磷酰肌酐；
其中所述的肌酸酯鹽酸鹽為1當(dāng)量，亞磷酸二芐酯為1-1. 5倍當(dāng)量；所述的堿a、 堿b為二異丙基乙胺或三乙胺，堿a的用量為2倍當(dāng)量，堿b的用量為2-5倍當(dāng)量；催化劑為DMAP，用量為0. 1-1倍當(dāng)量；四氯化碳的用量為1-10倍當(dāng)量。其中所述的肌酸酯鹽酸鹽的酯為芐酯、苯酯或CV4的烷基酯。其中所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙腈或四氫呋喃。作為一種優(yōu)選方式，所述的反應(yīng)溫度為-10°C。作為一種優(yōu)選方式，所述的堿a、堿b為三乙胺。作為一種優(yōu)選方式，所述的有機(jī)溶劑為乙腈。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的(1)將一水肌酸與芐醇反應(yīng)生成相應(yīng)的肌酸芐酯；(2)將所述第(1)步制得的肌酸芐酯與亞磷酸二芐酯和四氯化碳一鍋反應(yīng)生成重
要的中間體二芐氧基磷酰肌酐如式I所示結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種二芐氧基磷酰肌酐的合成方法，其特征在于利用Atherton-Todd反應(yīng)及分子內(nèi)的環(huán)合兩步連投的一鍋反應(yīng)制得二芐氧基磷酰肌酐，具體反應(yīng)步驟如下將亞磷酸二芐酯與肌酸酯鹽酸鹽在有機(jī)溶劑、四氯化碳、堿a及催化劑的作用下經(jīng)過 Atherton-Todd反應(yīng)生成中間體二芐氧基磷酰肌酸酯，無水隊(duì)保護(hù)下，反應(yīng)溫度為_20°C 200C ；在不分離的情況下再加入堿b進(jìn)一步反應(yīng)生成二芐氧基磷酰肌酐；其中所述的肌酸酯鹽酸鹽為1當(dāng)量，亞磷酸二芐酯為1-1. 5倍當(dāng)量；所述的堿a、堿b為二異丙基乙胺或三乙胺，堿a的用量為2倍當(dāng)量，堿b的用量為2-5倍當(dāng)量；催化劑為DMAP， 用量為0. 1-1倍當(dāng)量；四氯化碳的用量為1-10倍當(dāng)量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種二芐氧基磷酰肌酐的合成方法，其特征在于，所述的肌酸酯鹽酸鹽的酯為芐酯、苯酯或Cy的烷基酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種二芐氧基磷酰肌酐的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙腈或四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種二芐氧基磷酰肌酐的合成方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溫度為-10°c。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種二芐氧基磷酰肌酐的合成方法，其特征在于，所述的堿a、 堿b為三乙胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種二芐氧基磷酰肌酐的合成方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為乙腈。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷酸肌酸的合成方法，特別涉及磷酸肌酸的中間產(chǎn)物二芐氧基磷酰肌酐的制備方法。一種二芐氧基磷酰肌酐的合成方法，其特征在于利用Atherton-Todd反應(yīng)及分子內(nèi)的環(huán)合兩步連投的一鍋反應(yīng)制得二芐氧基磷酰肌酐，具體反應(yīng)步驟如下將亞磷酸二芐酯與肌酸酯鹽酸鹽在有機(jī)溶劑、四氯化碳、堿a及催化劑的作用下經(jīng)過Atherton-Todd反應(yīng)生成中間體二芐氧基磷酰肌酸酯，無水N2保護(hù)下，反應(yīng)溫度為-20℃～20℃；在不分離的情況下再加入堿b進(jìn)一步反應(yīng)生成二芐氧基磷酰肌酐；本發(fā)明中制備二芐氧基磷酰肌酐采用的工藝，相對于傳統(tǒng)上制備方法的優(yōu)點(diǎn)在于不僅合成路線短，而且用到的試劑毒性小，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/6506GK102153587SQ20111005352
公開日2011年8月17日 申請日期2011年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月7日
發(fā)明者蔡惠明 申請人:南京亞東啟天藥業(yè)有限公司