專利名稱：用作平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑的?；钠S基麥芽糖苷的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及取代的?；钠S基麥芽糖苷用作平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑以及作為用于治療以過度平滑肌細(xì)胞增殖為特征的疾病和病癥例如再狹窄的治療組合物的用途。
所有形式的血管重建例如血管成形術(shù)和靜脈搭橋操作均會引起損傷，該損傷最終會導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞(SMC)的增殖并隨后引起大量細(xì)胞外基質(zhì)的沉積(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.《血管外科雜志》(J.Vasc.Surg)1991，13，885)。這些事件還是動脈粥樣硬化(RainesE.W.；Ross R.《英國心臟雜志》(Br.Heart J.)1993，69(補編)，S.30)以及移植動脈硬化(Isik，F(xiàn).F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yamanaka，E.；Gordon 《美國病理學(xué)雜志》(Am.J.Pathol.)1992，141，1139)發(fā)病的中心過程。對于血管成形術(shù)后的再狹窄，在臨床上通過藥理學(xué)干預(yù)來控制SMC增殖在目前仍是難以解決的問題(Herrman，J.P.R.；Hermans，W.R.M.；Vos，J.；SerruysP.W.《藥物》(Drugs)1993，4，18和249)。選擇性抑制SMC增殖的任何成功方法必需不能干擾內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)或其它細(xì)胞的正常增殖和功能(Weissberg，P.L.；Grainger，D.J.；Shanahan C.M.；Metcalfe，J.C.《心血管研究》(Cardiovascular Res.)1993，27，1191)。
氨基葡聚糖肝素和硫酸乙酰肝素是SMC增殖的內(nèi)源性抑制劑，但仍可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(Castellot，J.J.Jr.；Wright，T.C.；Karnovsky，M.J.，血栓形成和止血討論會，1987，13，489)。但是，由于各種制劑的不均勻性所伴隨的其它藥理學(xué)傾向(特別是由于抗凝作用所引起的過度出血)(Borman，S.《化學(xué)和工程學(xué)新聞》(Chemical and Engineering News)，1993年6月28日，27)，肝素、肝素片段、化學(xué)修飾的肝素、低分子量肝素和其它模擬肝素的陰離子多糖的全部臨床效果可能受損害。
WO 96/14325公開了用作平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑的酰化的芐基糖苷。本發(fā)明化合物的不同之處在于糖骨架上的取代基是不同的。
Zehavi，U.；Herchman，M.《糖研究》(Carbohyd.Res.)1986，151，371公開了4-羧基-2-硝基芐基4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖苷，該物質(zhì)被連接在作為受體用于在糖原合酶反應(yīng)中進(jìn)行研究的聚合物上。本發(fā)明化合物的不同之處在于芐基上的取代基不同并且用途(平滑肌抗增殖)也不同。
專利US 5,498,775、WO 96/14324和US 5,464,827描述了用作平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑用于治療以過度平滑肌細(xì)胞增殖為特征的疾病和病癥的多陰離子芐基糖苷或環(huán)糊精。其中公開了β-環(huán)糊精十四硫酸鹽可以作為平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑并且是再狹窄的有效抑制劑(Reilly，C.F.；Fujita，T.；McFall，R.C.；Stabilito，I.I.；Wai-se E.；Johnson，R.G.《藥物開發(fā)研究》(Drug DevelopmentResearch)1993，29，137)。US 5019562公開了用于治療伴隨有不希望的細(xì)胞或組織生長的病理學(xué)病癥的環(huán)糊精陰離子衍生物。WO93/09790公開了在每個糖殘基上帶有至少2個陰離子殘基的抗增殖環(huán)糊精多陰離子衍生物。Meinetsberger(EP 312087 A2和EP 312086A2)描述了硫酸化的雙醛糖酸酰胺的抗血栓形成和抗凝特性。US4431637公開了用作補體系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑的多硫酸化的酚糖苷。本發(fā)明化合物與所有這些現(xiàn)有技術(shù)的不同之處在于該化合物(a)是與肝素、硫酸化的環(huán)糊精或硫酸化的乳糖酸二聚體結(jié)構(gòu)不同的芐基麥芽糖苷，(b)含有至多兩個鄰近的糖殘基(二糖)，(c)具有所定義的結(jié)構(gòu)并且(d)是未硫酸化的。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式I的芐基麥芽糖苷或其可藥用鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地是氫、2-7個碳原子的?；?-7個碳原子的鹵代?；?-7個碳原子的硝基?；?-7個碳原子的氰基?；?-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；R6和R7彼此獨立地是-OH、-OR9、O-叔丁基二甲基硅烷基、每個烷基部分有1-6個碳原子的O-三烷基甲硅烷基、O-三苯基甲硅烷基、 R8、R10、R11和R12彼此獨立地是氫、-CN、-NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、乙酰基、苯甲?；?-6個碳原子的烷氧基；R9是2-7個碳原子的?；?、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基?；?、2-7個碳原子的氰基?；?、3-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；Y是O、S、NH、NMe或CH2；W是鹵素、-CN、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的硝基烷基、1-6個碳原子的氰基烷基、2-12個碳原子的烷氧基烷基、1-6個碳原子的烷氧基或被R8單、二或三取代的苯基；Z是-NO2、-NH2、-NHR13或-NHCO-Het；R13是2-7個碳原子的?；?、2-7個碳原子的鹵代?；?-7個碳原子的硝基?；?-7個碳原子的氰基?；?、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或其中的苯基部分被R8取代了的苯甲?；换蛘逺13是其中的α羧基與Z的氮形成了酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；Het是被R8取代的吡啶基、被R8取代的噻吩基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噁唑基、被R8取代的吡嗪基、被R8取代的嘧啶基或被R8取代的噻唑基；R14是R8、-NH2、-CO2H或2-7個碳原子的-NH-?；?；n＝0-3；條件是，當(dāng)Z是-NHR13并且Y是0時，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是氫，或者R6和R7中至少有一個是OH。
烷基包括直鏈以及支鏈的部分。鹵素是指溴、氯、氟和碘。當(dāng)R13是α-氨基酸時，羧基部分以酰胺的形式存在并且酰胺的氮連接在式I化合物的苯環(huán)上。以下是當(dāng)R13是丙氨酸時所形成的結(jié)構(gòu)式的例子 當(dāng)氨基酸含有第二個羧基部分時，該部分是游離酸的烷基酯。如下的例子顯示的是天冬氨酸甲酯。 優(yōu)選的氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。R13所定義的氨基酸同時包括D和L氨基酸。
可藥用鹽可以從有機和無機酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸以及類似的可接受的已知酸。鹽還可以從有機和無機堿形成，優(yōu)選堿金屬鹽，例如鈉、鋰或鉀。當(dāng)Y含有氮或式I化合物含有堿性氮時可以制得酸加成鹽，當(dāng)式I化合物含有羥基時，通?？梢灾苽鋲A加成鹽。
本發(fā)明的化合物可以含有不對稱碳原子或亞砜部分，某些本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。盡管沒有表示出式I的立體化學(xué)，但本發(fā)明包括了所述的光學(xué)異構(gòu)體和非對映體；以及外消旋體和拆分的、對映體純的R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物及其可藥用鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I的芐基麥芽糖苷或其可藥用鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地是氫或2-7個碳的?；?；R6和R7彼此獨立地是-OH、-OR9、O-叔丁基二甲基甲硅烷基、 R8、R10、R11和R12彼此獨立地是氫、-CN、-NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、乙酰基、苯甲?；?-6個碳原子的烷氧基；R9是2-7個碳原子的酰基或其中的苯基部分被R8取代了的苯甲?；?；
Y是O或S；W是鹵素、或1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的硝基烷基、1-6個碳原子的氰基烷基、2-12個碳原子的烷氧基烷基、1-6個碳原子的烷氧基或被R8單、二或三取代的苯基；Z是-NO2、-NH2、-NHR13或-NHCO-Het；R13是2-7個碳原子的?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；或者R13是其中的α羧基與Z的氮形成了酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；Het是被R8取代的吡啶基、被R8取代的噻吩基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噁唑基、被R8取代的吡嗪基、被R8取代的嘧啶基或被R8取代的噻唑基；R14是R8、-NH2、-CO2H或2-7個碳原子的-NH-?；籲＝0-3；條件是，當(dāng)Z是-NHR13并且Y是0時，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是氫，或者R6和R7中至少有一個是OH。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是4-氯-3-硝基-芐基-β-D-麥芽糖苷七乙酸酯或其可藥用鹽；N-{5-[(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-L-天冬酰胺-γ-叔丁酯或其可藥用鹽；N-{2-氯-5-[(2，2’，3，3’，4’，6，6’)-七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基-氧基甲基]-苯基}-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-L-丙氨酰胺或其可藥用鹽；4-苯甲?；?N-{2-氯-5-[(2，2’，3，3’，4’，6，6’-七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基)-氧基甲基]-苯基}-苯甲酰胺或其可藥用鹽；(4-氯-3-硝基-芐基)-七-O-乙酰基-1-硫代-β-D-麥芽糖苷或其可藥用鹽；(3-氨基-4-氯-芐基)-七-O-乙?；?1-硫代-β-D-麥芽糖苷或其可藥用鹽；N-{2-氯-5-[(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-1-硫代)-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；
5-[(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-1-硝基苯或其可藥用鹽；N-[2-氯-5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{5-[6，6’-二-O-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-β-D-麥芽糖基氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{2-氯-5-[6，6’-二-O-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-β-D-麥芽糖基氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{2-氯-5-[([6，6’-二-O-苯甲?；?β-D-麥芽糖基]氧基)甲基]苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；N-{2-氯-5-[([6，6’-二-O-苯甲?；?2，2’，3，3’，4’-五-乙?；?β-D-麥芽糖基]氧基)甲基]苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；(4-氯-3-硝基苯基)甲基-4-O-[6-O-(3-吡啶基羰基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷-6-(3-吡啶甲酸酯)或其可藥用鹽；(4-氯-3-硝基苯基)甲基-4-O-[6-O-(3-吡啶基羰基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷或其可藥用鹽；N-[2-氯-5-[[(4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺或其可藥用鹽；苯甲酸6-{4-氯-3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-芐氧基}-4，5-二羥基-3-(3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基氧基)-四氫-吡喃-2-基甲酯或其可藥用鹽；(4-氯-3-硝基-芐基)-1-脫氧-1-硫代-β-D-麥芽糖苷或其可藥用鹽；N-{2-氯-5-[β-D-麥芽糖基-1-硫代)-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；5-{[6，6’-雙-O-(4-甲苯磺酰基)-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯或其可藥用鹽；5-{[2，2’，3，3’，4’-五-O-乙?；?6，6’-雙-O-(4-甲苯磺?；?-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯或其可藥用鹽；5-{[6，6’-二脫氧-6，6’-雙(4-硝基-咪唑-1-基)-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯或其可藥用鹽；和5-{[2，2’，3，3’，4’-五-O-乙?；?6，6’-二脫氧-6，6’-雙(4-硝基-咪唑-1-基)-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物按照如下反應(yīng)方案從市售的原料或可以用文獻(xiàn)中的方法制得的原料進(jìn)行制備。這些方案顯示了代表性的本發(fā)明化合物的制備。
將乙酰溴麥芽糖1與芐醇2在催化劑例如溴化汞、氰化汞、三氟甲磺酸銀(silver triflate)或高氯酸銀的存在下在非質(zhì)子溶劑例如乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯或硝基甲烷中、在-40℃至回流的溫度下偶聯(lián)生成糖苷3(反應(yīng)方案1)。該糖苷化反應(yīng)還可以用Schmidt’s三氯乙酰亞氨酯與溴化鋅在溶劑例如二氯甲烷中偶聯(lián)完成。3的硝基的還原可以用還原劑例如氯化亞錫在極性非質(zhì)子溶劑例如乙酸乙酯中在室溫至回流的溫度下完成，生成苯氨基化合物4。4與酰氯的偶聯(lián)可以在胺堿例如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下或用更強的堿例如氫化鈉(對于有位阻的系統(tǒng))在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中在0℃至室溫下完成，生成目的化合物5。全乙?；幕衔?可以用催化量甲醇鈉的甲醇溶液或含水氫氧化鈉甲醇溶液在室溫至回流的溫度下轉(zhuǎn)變成七羥基化合物6。
如反應(yīng)方案2所示，可以用叔丁基二甲基氯甲硅烷、叔堿例如三乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶選擇性地在C-6和C-6’位以甲硅烷基醚(7)的形式進(jìn)行保護(hù)。此外，6-和6’-位的伯醇可以用適宜的酰氯在1∶1四氫呋喃和位阻堿2，4，6-三甲吡啶的混合物中選擇性地?；磻?yīng)開始在-40℃下進(jìn)行，然后升溫至室溫過夜(反應(yīng)方案3)。然后可將二糖中剩余的5個仲醇用乙酸酐和三乙胺在溶劑例如二氯甲烷中保護(hù)得到全乙?；幕衔?。
在反應(yīng)方案4中，將兩個伯醇位置(C-6和C-6’)首先用甲苯磺酰氯和吡啶在溶劑例如二氯甲烷中轉(zhuǎn)變成甲苯磺酸酯；然后將形成的中間體按照以上描述全乙?；苫衔?。通過9的甲苯磺酸酯的置換，可以在6和6’位引入雜環(huán)環(huán)系。最后，用催化量的甲醇鈉的甲醇溶液或含水氫氧化鈉甲醇溶液在室溫至回流的溫度下除去五個仲乙酸酯得到化合物10。
反應(yīng)方案1 如果R2＝OH或OTBDMS反應(yīng)方案2 如果R2＝酯鍵
反應(yīng)方案3 如果R2＝甲苯磺酸酯或咪唑
反應(yīng)方案4 本發(fā)明的化合物可用作抗增殖劑。下列方法顯示了在檢測被評估化合物抑制平滑肌細(xì)胞增殖的能力的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實驗方法中，對本發(fā)明代表性化合物的評價結(jié)果。用3H胸苷摻入評價化合物對細(xì)胞增殖的作用在亞融合條件下，在早期傳代(一般傳代3-7代)中檢測人和豬的平滑肌細(xì)胞。使培養(yǎng)物在16mm(24孔)多孔培養(yǎng)皿中，在補充了10％胎牛血清和2％抗生素/抗真菌試劑的培養(yǎng)基199中生長。在亞融合條件下，在開始實驗前，將細(xì)胞置于確定成分的無血清培養(yǎng)基(AIM-V；Gibco)中24-48小時。
雖然發(fā)現(xiàn)預(yù)培育時間較長時化合物更有效，但一般來說，這些方法是向無血清的同步化細(xì)胞中加入化合物、3H胸苷和血清/生長因子引發(fā)的，并相應(yīng)地記錄結(jié)果。
以50倍稀釋度向每個孔中加入化合物(20μL/孔)并將培養(yǎng)板在37℃、5％二氧化碳下培育24-36小時。將化合物首先溶解于50％乙醇中然后系列稀釋至培養(yǎng)基中。在1至100μM濃度下常規(guī)評價這些化合物。作為對照，在濃度為0.1至100μg/mL的所有細(xì)胞制品中常規(guī)評價II級豬腸粘膜肝素(鈉鹽)。
在該實驗方法結(jié)束時，將培養(yǎng)板置于冰上，用冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌3次，并在冰冷的10％三氯乙酸(TCA)培育30分鐘以除去酸溶性蛋白質(zhì)。將溶液轉(zhuǎn)移至裝有0.4N HCl的閃爍小瓶中(500μL/瓶以中和氫氧化鈉)，并用水(500μL)將每個孔清洗2次，總體積為2mL/小瓶。
對于對照和實驗樣本，一式三份地獲取數(shù)據(jù)。對照(100％)數(shù)據(jù)得自最大刺激的細(xì)胞，作為生長因子或血清刺激的結(jié)果。實驗數(shù)據(jù)得自用生長因子或血清最大刺激并用化合物處理的細(xì)胞。數(shù)據(jù)以IC50或抑制百分比的形式列于下表I中。
表1
本發(fā)明的化合物可用于治療或抑制以平滑肌細(xì)胞增殖過度(平滑肌細(xì)胞過度增殖)為特征的疾病。這些化合物尤其可用于治療以平滑肌細(xì)胞過度增殖為特征的過度增殖性血管疾病，例如再狹窄，其最常見的起因是血管重建和移植，例如氣囊血管成形術(shù)、血管移植手術(shù)、冠狀動脈搭橋手術(shù)和心臟移植。會發(fā)生不希望的“細(xì)胞性”血管增殖的其它疾病包括高血壓、哮喘和充血性心力衰竭。本發(fā)明的化合物也可作為血管生成的抑制劑。血管生成(新血管生成)，通過此過程形成新的毛細(xì)血管，是很多病理事件、包括慢性炎癥和惡性疾病的首要原因。因此本發(fā)明的化合物可用作抗腫瘤劑。
本發(fā)明的化合物可以單獨配制或與藥用載體一起配制，其比例取決于此化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐。藥用載體可以是固體或液體。
固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，其也可以作為矯味劑、潤滑劑、助溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、壓制助劑、粘合劑或片劑崩解劑；其也可以是包囊材料。在散劑中，載體是細(xì)分散的固體，其與細(xì)分散的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的壓制性質(zhì)的載體以適宜的比例混合，并壓制為所需的形狀和大小。優(yōu)選散劑和片劑含不超過99％的活性成分。適宜的固體載體包括，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿、酏劑和加壓組合物?；钚猿煞挚梢匀芙饣驊腋∮谒幱靡后w載體如水、有機溶劑、二者的混合物或者藥用油或脂中。液體載體可以含其它適宜的藥物添加劑如助溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。口服及非腸道給藥用液體載體的適宜實例包括水(部分含有如上添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如甘油)及其衍生物、卵磷脂(lethicins)和油(例如分餾的椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，載體還可以是油的酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙基酯。滅菌液體載體可用于非腸道給藥的滅菌液體形式的組合物。加壓組合物用液體載體可以是鹵代烴或其它藥用拋射劑。
滅菌溶液劑或混懸劑形式的液體藥物組合物可以通過，例如，肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。滅菌溶液也可以靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明的化合物也可以以液體或固體組合物的形式口服給藥。
本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)栓劑的形式直腸或陰道給藥。通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥時，本發(fā)明的化合物可以配制成水溶液或含水溶液，然后可以以氣霧劑的形式使用。本發(fā)明的化合物也可以用透皮貼劑進(jìn)行透皮給藥，所述透皮貼劑含有活性化合物和對該活性化合物呈惰性的、對皮膚無毒并且允許該試劑通過皮膚系統(tǒng)性吸收進(jìn)入血流的載體。此載體可以是如下任何形式霜劑和軟膏、糊劑、凝膠和閉合器具。霜劑和軟膏可以是水包油型或油包水型的粘稠液體或半固體乳劑。由分散于含活性成分的凡士林(petroleum)或親水性凡士林中的吸收性粉末組成的糊劑也是適宜的。有多種閉合器具可以用來將活性成分釋放到血流中，如半透膜覆蓋的含有活性成分并且含或不含載體的貯庫或含有活性成分的基質(zhì)。其它閉合器具是文獻(xiàn)中已知的。
所需要的劑量隨所用的特定組合物、給藥途徑、存在癥狀的嚴(yán)重性和所治療的特定對象而變化。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實驗方法中獲得的結(jié)果，預(yù)計的活性化合物每日劑量為0.1至10mg/kg非腸道給藥(優(yōu)選靜脈內(nèi))，預(yù)計的日口服劑量要高約10倍。在急性血管損傷(即氣囊血管成形術(shù)或移植)后的靜脈內(nèi)給藥預(yù)期將持續(xù)約5-30天，對慢性疾病的治療需要更長的時間。治療一般從小于該化合物最佳劑量的小劑量開始。此后，增加此劑量至到達(dá)這些環(huán)境下的最佳效果；口服、非腸道、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量由給藥醫(yī)生根據(jù)對所治療個體的經(jīng)驗來確定。優(yōu)選該藥物組合物是單位劑型，如片劑或膠囊。在這些形式中，該組合物被再分為含適量活性成分的單位劑量；單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的散劑、小瓶、安瓿、預(yù)裝注射器或裝液體的小藥囊。單位劑型可以是，例如，膠囊或片劑本身，或其可以是適量的任何這些組合物的包裝形式。
下面提供本發(fā)明代表性化合物的制備方法。實施例14-氯-3-硝基-芐基-β-D-麥芽糖苷七乙酸酯向攪拌的4-氯-3-硝基芐醇(6.70g，35.7mmol)和HgBr2(14.2g，39.3mmol)的新蒸CH3CN(239mL)溶液中一次性加入Hg(CN)2(9.02g，35.7mmol)。0.5小時后，加入乙酰溴麥芽糖(25.0g，35.7mmol)并將混合物室溫攪拌18小時。然后用H2O∶鹽水混合物(1∶1，100mL)終止反應(yīng)并用10％CH2Cl2∶EtOAc萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)然后濃縮。通過快速色譜純化(10∶90至80∶20 EtOAc∶石油醚梯度)得到51.9g(90％)標(biāo)題化合物，為玻璃狀油，將其用Et2O∶石油醚重結(jié)晶得到玻璃狀白色固體，mp 107-111℃；1H NMR(CDCl3)δ2.00(s，3H)，2.02(s，3H)，2.03，(s，3H)，2.04(s，6H)，2.11(s，3H)，2.15(s，3H)，3.70(ddd，J＝2.9，4.2，9.7Hz，1H)，3.94-3.98(m，1H)，4.01-4.07(m，2H)，4.20-4.28(m，2H)，4.54(dd，J＝2.9，12.3Hz，1H)，4.63-4.68(m，2H)，4.84-4.94(m，3H)，5.06(t，J＝10.1Hz，1H)，5.26(t，J＝9.2Hz，1H)，5.36(dd，J＝9.7，10.3Hz，1H)，5.42(d，J＝4.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)；IR(KBr)3450，2950，1755，1550，1375，1230和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z 823/825(M＋NH4+)，828/830(M＋Na)+；C33H40ClNO20的元素分析計算值C，49.17；H，5.00；N，1.74，實測值C，49.16；H，4.88；N.1.71.實施例2N-{5-[(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-L-天冬酰胺-γ-叔丁酯步驟12-氯-5-(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基胺將含有4-氯-3-硝基-芐基-β-D-麥芽糖苷七乙酸酯(實施例1，19.3g，23.9mmol)和氯化亞錫(II)二水合物(37.7g，167mmol)的EtOAc(479mL)溶液回流2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)(直至呈堿性)，用EtOAc(250mL)稀釋，攪拌0.5小時然后過濾。將兩相的濾液分離并將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)然后濃縮。通過快速色譜純化(0至12％丙酮/CHCl3梯度)得到17.8g(96％)2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基胺，為玻璃狀固體，mp 78-79℃；1H NMR(CDCl3)δ2.00(s，9H)，2.026(s，3H)，2.032(s，3H)，2.11(s，3H)，2.16(s 3H)，3.00-5.00(bs，2H)，3.64-3.68(m，1H)，3.97(ddd，J＝2.4，4.2，10.1Hz，1H)，4.02-4.07(m，2H)，4.24(dd，J＝2.2，3.7，1H)，4.27(dd，J＝2.6，4.0Hz，1H)，4.50-4.57(m，3H)，4.74(d，J＝12.1Hz，1H)，4.83-4.90(m，2H)，5.05(t，J＝10.1Hz，1H)，5.22(t，J＝9.2Hz，1H)，5.35(dd，J＝9.7，10.5Hz，1H)，5.42(d，J＝4.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1，1H)；IR(KBr)3450，3350，2950，1755，1650，1425，1375，1230和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z 776/778(M＋H)+，798/800(M＋Na)+；C33H42ClNO18的元素分析計算值C，51.07；H，5.45；N，1.80，實測值C，50.94；H，5.52；N，1.60.步驟2N-{5-[(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-L-天冬酰胺-4-叔丁酯于室溫下向攪拌的N-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-L-天冬氨酸-4-叔丁酯(0.117g，0.284mmol)和DMF(催化量)的CH2Cl2(3mL)溶液中滴加草酰氯(24.8μL，0.284mmol)。在該溫度下5分鐘后，再將其加熱至40℃10分鐘。由此完成酰氯原料的制備。然后，于室溫下向另-個攪拌的NaH(0.0103g，0.258mmol)和CH2Cl2(4mL)的溶液中加入2-氯-5-(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基胺(0.200mg，0.258mmol)。10分鐘后，向該溶液中滴加酰氯的溶液。將反應(yīng)液室溫攪拌1小時，然后用EtOAc(100mL)稀釋。將該層用1NHCl(10mL)、飽和碳酸氫鈉(10mL)和鹽水(10mL)洗滌然后干燥(MgSO4)。濃縮后，將油狀殘余物通過快速色譜純化(10∶90至70∶30EtOAc∶石油醚梯度)得到白色泡沫狀產(chǎn)物(0.157g，52％)，mp 103-105℃；1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.99(s，3H)，2.00(s，3H)，2.01(s，3H)，2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，2.10(s，3H)，2.16(s，3H)，2.70(dd，J＝5.9，17.4Hz，1H)，2.96-3.06(m，1H)，3.67(ddd，J＝2.6，4.2，9.7Hz，1H)，3.96(ddd，J＝2.4，3.7，10.3Hz，1H)，4.00-4.06(m，2H)，4.22-4.28(m，3H)，4.42-4.48(m，1H)，4.48-4.56(m，2H)，4.58(dd，J＝2.2，10.1Hz，2H)，4.68-4.76(m，1H)，4.81-4.91(m，3H)，5.05(t，J＝10.1Hz，1H)，5.22(t，J＝9.2Hz，1H)，5.35(dd，J＝9.7，10.5Hz，1H)，5.41(d，J＝4.0Hz，1H)，6.07-6.15(m，1H)，7.00(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.28-7.36(m，3H)，7.40(t，J＝7.2Hz，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.77(d，J＝7.5Hz，2H)，8.31(d，J＝1.8Hz，1H)，8.86(s，1H)；IR(KBr)3380，2960，1755，1600，1540，1440，1420，1375，1230，1160，和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 1169(M＋H)+，1191(M＋Na)+；C56H65ClN2O23·2.0H2O的元素分析計算值C，55.79；H，5.77；N，2.32，實測值C，55.89；H，5.45；N，2.25.步驟3N-{5-[(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-天冬酰胺-γ-叔丁酯于室溫下向攪拌的20％哌啶(2.00mL，20.2mmol)的DMF(10mL)溶液加入N-{5-[(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基氧基)-甲基]-2-氯苯基}-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-L-天冬酰胺-4-叔丁酯(0.300g，0.256mmol)。在該溫度下1小時后，將溶液在高真空下濃縮。然后，將殘余物用冷水(20mL)稀釋，然后用Et2O(50mL)萃取。將該層干燥(Na2SO4)并濃縮后，將得到的油通過快速色譜純化(20∶80至90∶10EtOAc∶石油醚梯度)得到白色固體狀產(chǎn)物(0.186g，77％)，mp 85-87℃；
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.89(s，2H)，1.99(s，6H)，2.01(s，3H)，2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，2.10(s，3H)，2.16(s，3H)，2.68(dd，J＝8.1，16.7Hz，1H)，2.91(dd，J＝3.7，16.7Hz，1H)，3.64-3.69(m，1H)，3.80(dd，J＝3.7，8.3Hz，1H)，3.93-3.98(m，1H)，3.99-4.05(m，2H)，4.21-4.27(m，2H)，4.50(dd，J＝2.6，12.1Hz，1H)，4.56(d，J＝3.7Hz，1H)，4.59(d，J＝8.1Hz，1H)，4.81-4.91(m，3H)，5.05(t，J＝10.1Hz，1H)，5.22(t，J＝9.4Hz，1H)，5.34(dd，J＝9.4，10.3Hz，1H)，5.40(d，J＝4.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，10.28(s，1H)；IR(KBr)3380，2960，1755，1600，1540，1440，1420，1375，1235，1140，和1040 cm-1；質(zhì)譜[(＋)FAB]，m/z 947/949(M＋H)+，969/971(M＋Na)+；C41H55ClN2O21的元素分析計算值C，51.98；H，5.85；N，2.96，實測值C，51.62；H，5.89；N，2.95.實施例3N-{2-氯-5-[(2，2’，3，3’，4’，6，6’)-七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-氧基甲基]-苯基}-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-L-丙氨酰胺標(biāo)題化合物從2-氯-5-(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基胺用N-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-L-丙氨酸和與實施例2的步驟2類似的方法制備，為白色泡沫狀(2.50g，36％)，mp＞96℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(dd，J＝7.2Hz，3H)，1.918(s，3H)，1.919(s，3H)，1.94(s，3H)，1.966(s，3H)，1.97(s，3H)，2.01(s，3H)，2.07(s，3H)，3.91-4.02(m，4H)，4.12-4.24(m，3H)，4.24-4.34(m，3H)，4.34-4.40(m，1H)，4.53(d，J＝12.7Hz，1H)，4.68-4.75(m，2H)，4.84(d，J＝4.0Hz，1H)，4.86(d，J＝2.6Hz，1H)，4.97(t，J＝9.7Hz，1H)，5.21(t，J＝9.7Hz，1H)，5.27(d，J＝3.7Hz，1H)，5.27-5.32(m，1H)，7.08(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.32(t，J＝7.2 Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69-7.78(m，4H)，7.88(d，J＝7.5Hz，2H)，9.42(s，1H)；IR(KBr)3360，3010，2950，1755，1590，1535，1440，1420，1370，1230，1050，和755cm-1；質(zhì)譜[(＋)ESI]，m/z 1069.2(M＋H)+，1086.2/1088.2(M＋NH4)+；C51H57ClN2O21·3.5H2O的元素分析計算值C，54.09；H，5.70；N，2.47，實測值C，53.67；H，5.11；N，2.34.實施例44-苯甲?；?N-{2-氯-5-[(2，2’，3，3’，4’，6，6’-七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-苯基}-苯甲酰胺標(biāo)題化合物從2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基胺用對-苯甲酰基苯甲酸和與實施例2的步驟2類似的方法制備，為白色泡沫狀(0.240g，94％)，mp＞84℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s，3H)，1.94(s，6H)，1.97(s，6H)，2.01(s，3H)，2.08(s，3H)，3.93-4.03(m，4H)，4.15(dd，J＝4.6，12.3Hz，1H)，4.21(dd，J＝4.6，12.1Hz，1H)，4.39(dd，J＝2.2，11.9Hz，1H)，4.70(ABq，J＝12.7Hz，Δδ＝0.14，2H)，4.74(dd，J＝8.1，9.7Hz，1H)，4.86(dd，J＝4.0，10.5Hz，1H)，4.90(d，J＝8.1Hz，1H)，4.98(t，J＝9.7Hz，1H)，5.21(dd，J＝9.7，10.5Hz，1H)，5.28(d，J＝4.0Hz，1H)，5.31(dd，J＝8.6，9.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.62(m，3H)，7.69-7.74(m，1H)，7.76-7.80(m，2H)，7.85-7.88(m，2H)，8.11-8.14(m，2H)，10.30(s，1H)；IR(KBr)3400，3010，2950，1755，1675，1650，1590，1530，1440，1420，1370，1230，1130，和1040cm-1；質(zhì)譜[(＋)FAB]，m/z984/986(M＋H)+，1006/1008(M＋Na)+；C47H50ClNO20的元素分析計算值C，57.35；H，5.12；N，1.42，實測值C，57.11；H，5.03；N，1.32.實施例5(4-氯-3-硝基-芐基)-七-O-乙酰基-1-硫代-β-D-麥芽糖苷向攪拌的七-O-乙?；?1-硫代-β-麥芽糖(2.0g，3.065mmol)[P.L.Durette；T.Y.Shen.《糖研究》(Carb.Res.)1978，67，484-490]的丙酮(20mL)溶液中加入4-氯-3-硝基芐基溴(0.844mg，3.37mmol)和碳酸鉀(0.423mg，3.065mmol)的水(10mL)溶液。將混合物在回流下沸騰30分鐘，冷卻然后濃縮。將殘余物用二氯甲烷萃取并將合并的萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮。通過快速色譜純化(40％-60％ EtOAc/石油醚梯度)得到1.588g(63％)白色固體狀標(biāo)題化合物，mp73-75℃；
1H NMR(CDCl3)δ1.99(s，3H)，2.00(s，3H)，2.02(s，3H)，2.03(s，6H)，2.11(s，3H)，2.15(s，3H)，3.61-3.64(m，1H)，3.80(d，J＝13.6Hz，1H)，3.94-4.00(m，3H)，4.08(dd，J＝12.3，2.4Hz，1H)，4.18-4.27(m，2H)，4.36(d，J＝9.9Hz，1H)，4.50(dd，J＝12.1，2.6Hz，1H)，4.85(dd，J＝10.5，4.0Hz，1H)，4.90(表觀的t，J＝9.9Hz，1H)，5.05(表觀的t，J＝9.9Hz，1H)，5.23(表觀的t，J＝9.2Hz，1H)，5.34(表觀的t，J＝9.7Hz，1H)，5.40(d，J＝4.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0，Hz，1H)；IR(KBr)3500，2950，1750，1250和1050cm-1；質(zhì)譜[(＋)FAB]，m/z 822(M＋H)+，844(M＋Na)+；C33H40ClNO19S的元素分析計算值C，48.21；H，4.90；N，1.70，實測值C，47.75；H，4.86；N，1.65.實施例6(3-氨基-4-氯-芐基)七-O-乙?；?1-硫代-β-D-麥芽糖苷標(biāo)題化合物從(4-氯-3-硝基芐基)-七-O-乙?；?1-硫代-β-D-麥芽糖苷用與實施例2的步驟1類似的方法制備，為白色固體，mp 78℃；1H NMR(CDCl3)δ1.99(s，9H)，2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，2.11(s，3H)，2.18(s，3H)，3.57-3.60(m，1H)，3.73(ABq，J＝13.0Hz，Δδ＝0.16，2H)，3.95-4.08(m，3H)，4.17(bs，2H)，4.23(d，J＝4.2，Hz，2H)，4.27(dd，J＝7.7，4.4Hz，1H)，4.31(d，J＝4.4，Hz，1H)，4.34(d，J＝10.1，Hz，1H)，)，4.44(dd，J＝12.1，3.3Hz，1H)，)，4.84(dd，J＝10.5，4.0Hz，1H)，4.88(表觀的t，J＝9.9Hz，1H)，5.03(表觀的t，J＝9.9Hz，1H)，5.35(表觀的t，J＝9.0Hz，1H)，5.35(表觀的t，J＝9.4Hz，1H)，5.40(d，J＝4.0，Hz，2H)，6.60(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.13Hz，1H)；IR(KBr)3500，2950，1750，1245和1050cm-1；質(zhì)譜[(-)FAB]，m/z 790(M-H)-；C33H42ClNO17的元素分析計算值C，50.03；H，5.34；N，1.77，實測值C，49.55；H，5.21；N，1.71.實施例7N-{2-氯-5-[(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-1-硫代)-甲基]-苯基}-乙酰胺標(biāo)題化合物從(3-氨基-4-氯-芐基)七-O-乙?；?1-硫代-β-D-麥芽糖苷用與實施例9的步驟1類似的方法制備，為白色固體，mp80-81℃；1H NMR(CDCl3)δ1.99(s，9H)，2.03(s，6H)，2.11(s，3H)，2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，3.61-3.65(m，1H)，3.82(ABq，J＝13.2Hz，Δδ＝0.14，2H)，3.94-4.11(m，3H)，4.34(dJ＝10.1Hz，1H)，4.53(dd，J＝12.3，2.6Hz，1H)，4.83-4.91(m，2H)，5.05(表觀的t，J＝9.7Hz，1H)，5.20(表觀的t，J＝9.0Hz，1H)，5.34(表觀的t，J＝10.3Hz，1H)，5.39(d，J＝4.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.31(s，1H)；IR(KBr)3400，2955，1750，1245和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 834(M＋H)+，856(M＋Na)+；C35H44ClNO10S的元素分析計算值C，50.39；H，5.32；N，1.68，實測值C，49.99；H，5.07；N，1.59.實施例85-[(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-1-硝基苯步驟1α-溴-2-硝基-對-甲苯基氰將攪拌的含有4-甲基-2-硝基芐腈(2.04g，12.6mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(2.24g，12.6mmol)和偶氮雙異丁腈(0.103g，0.630mmol)的混合物的CCl4(50mL)溶液用300瓦泛光照明照射2小時。將反應(yīng)液用CH2Cl2(50mL)稀釋，過濾然后濃縮。通過快速色譜純化(35和40％乙醚/石油醚梯度)得到1.44g(47％)黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.90(s，2H)，8.05(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0，1H)，8.52(s，1H).步驟2α-羥基-2-硝基-對-甲苯基氰將攪拌的含有α-溴-2-硝基-對-甲苯基氰(1.228g，5.095mmol)和甲酸鈉(0.8664g，12.74mmol)的乙醇∶水(4∶1，25mL)溶液回流2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用20％CH2Cl2/EtOAc稀釋，用H2O(3x)洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮。通過快速色譜純化(1、2和3％MeOH/CHCl3梯度)得到0.695g(77％)白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.71(d，2H)，5.75(t，1H)，7.89(dd，J＝7.9Hz，1H)，8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，8.32(s，1H).步驟35-[(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-1-硝基苯室溫下，向攪拌的乙酰溴麥芽糖(2.39g，3.41mmol)、α-羥基-2-硝基-對-甲苯基氰(0.789g，4.43mmol)和HgBr2(1.60g，4.43mmol)的新蒸餾的CH3CN(34mL)溶液中一次性加入Hg(CN)2(1.12g，4.43gmmol)。16小時后，加入鹽水(50mL)并將混合物用10％CH2Cl2/EtOAc萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(3x)洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮。通過快速色譜純化(1、2和3％MeOH/CHCl3梯度)得到1.941g(71％)泡沫狀標(biāo)題化合物。通過用EtOAc/己烷結(jié)晶然后用EtOH重結(jié)晶得到分析樣品，得到無色固體，mp155-157℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，1.97(s，3H)，1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，2.06(s，3H)，3.93-4.01(m，4H)，4.36(d，J＝11.0Hz，1H)，4.77(dd，J＝9.6，8.0Hz，1H)，4.83-4.88(m，2H)，4.93-5.00(m，3H)，5.21(dd，J＝10.3，9.7Hz，1H)，5.27(d，J＝3.7Hz，1H)，5.30-5.34(m，1H)，7.84(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，8.27(s，1H)；IR(KBr)3450，2950，2225，1750，1225和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 797(M＋H)+；C34H40N2O20的元素分析計算值C，51.26；H，5.06；N，3.52，實測值C，51.06；H，5.02；N，3.31.實施例9N-[2-氯-5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺步驟1N-[2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-于0℃下向攪拌的2-氯-5-(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-氧基甲基)苯基胺(20.6g，26.5mmol)和三乙胺(8.13mL，58.3mmol)的THF(265mL)溶液中滴加乙酰氯(2.26mL，31.8mmol)。在該溫度下0.5小時后，將其升溫至室溫并繼續(xù)攪拌6小時。然后，將反應(yīng)液濃縮然后加入EtOAc(700mL)中。將該有機溶液用1N HCl(70mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)和鹽水(70mL)洗滌然后干燥(MgSO4)。濃縮后，將殘余物通過快速色譜純化(20∶80至100∶0 EtOAc∶石油醚梯度)得到產(chǎn)物(16.2g，75％)，為玻璃狀固體，mp 84-86℃；1H NMR(CDCl3)δ2.00(s，6H)，2.020(s，3H)，2.027(s，3H)，2.03(s，3H)，2.11(s，3H)，2.16(s，3H)，2.24(s，3H)，3.66-3.69(m，1H)，3.94-3.98(m，1H)，4.00-4.06(m，2H)，4.22-4.28(m，2H)，4.50-4.61(m，3H)，4.80-4.91(m，3H)，5.05(t，J＝10.1Hz，1H)，5.22(t，J＝9.2Hz，1H)，5.35(dd，J＝9.4，10.5Hz，1H)，5.41(d，J＝4.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.32(s，1H)；IR(KBr)3400，2950，1750，1690，1600，1540，1425，1375，1230和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z818/820(M＋H)+，840(M＋Na)+；C35H44ClNO19的元素分析計算值C，51.38；H，5.42；N，1.71，實測值C，51.03；H，5.36；N，1.59.步驟2N-[2-氯-5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺將含有N-[2-氯-5-(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺(0.945g，1.12mmol)和25重量％NaOMe的MeOH溶液(19.2μL，0.336mmol)的MeOH(27.6mL)溶液回流2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后濃縮，將得到的殘余物用Et2O研制得到泡沫狀產(chǎn)物(0.583g，99％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，3.03-3.16(m 2H)，3.19-3.49(m，7H)，3.55-3.62(m，2H)，3.67-3.73(m，1H)，4.28(d，J＝7.7Hz，1H)，4.33-5.76(bs，7H)，4.67(ABq，J＝12.5Hz，Δδ＝0.22，2H)，5.01(d，J＝3.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，9.33-9.69(bs，1H)；IR(KBr)3400，2900，1680，1600，1540，1430，1375，1310，1150和1035cm-1；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z524/526(M＋H)+，546(M＋Na)+；C21H30CINO12·1.0MeOH的元素分析計算值C，47.53；H，6.16；N，2.52，實測值C，47.94；H，6.34；N，2.42.實施例10N-{5-[6，6’-二-O-(叔丁基-二甲基-甲壁烷基)-β-D-麥芽糖基氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺于室溫下向攪拌的N-[5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺(從4-甲基-3-硝基芐醇和乙酰溴麥芽糖用與實施例1，實施例2-步驟1和實施例9類似的方法制備)(1.5g，2.98mmol)的CH2Cl2∶DMF(1∶1，12mL)溶液中加入DMAP(0.109g，0.892mmol)，然后加入三乙胺(1.66mL，11.9mmol)，最后加入TBDMSCl(1.35g，8.96mmol)。18小時后，在高真空下除去溶劑并將殘余物用EtOAc(200mL)稀釋。將該有機層用1N HCl(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌然后干燥(MgSO4)。濃縮后，將殘余物通過快速色譜純化(0∶100至25∶75 MeOH∶CHCl3梯度)得到白色泡沫狀產(chǎn)物(16.2g，75％)，mp 111-114℃；1H NMR(CDCl3)δ0.067(s，6H)，0.080(s，3H)，0.084(s，3H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.07(s，3H)，2.16(s，3H)，3.25-3.28(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，3.45-3.52(m，3H)，3.65-3.78(m，4H)，3.84-3.94(m，4H)，4.28(d，J＝7.7 Hz，1H)，4.64(ABq，J＝12.1Hz，Δδ＝0.27，2H)，4.65-4.69(bs，1H)，4.74-4.78(m，1H)，4.97(d，J＝3.3Hz，1H)，5.25-5.30(m，1H)，5.63-5.68(bs，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.59-7.63(bs，1H)；IR(KBr)3400，2930，2870，1670，1600，1550，1450，1375，1255，1125，1050，840，和790cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 754(M＋Na)+；C34H61NO12Si2·0.5H2O的元素分析計算值C，55.11；H，8.43；N，1.89，實測值C，54.91；H，8.36；N，1.85.實施例11N-{2-氯-5-[6，6’-二-O-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-β-D-麥芽糖基氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺標(biāo)題化合物從N-[2-氯-5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺用與實施例10類似的方法制備，為白色泡沫狀(0.845g，59％)，mp 93-98℃；
1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，12H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，2.18(s，3H)，3.25-3.31(m，1H)，3.41-3.46(m，1H)，3.49-3.58(m，3H)，3.69-3.79(m，4H)，3.85(d，J＝4.0Hz，1H)，3.87-3.92(m，2H)，3.92(d，J＝2.6Hz，1H)，4.32(d，J＝7.7Hz，1H)，4.53-4.58(m，1H)，4.68(ABq，J＝12.5Hz，Δδ＝0.25，2H)，4.71-4.75(m，1H)，5.00(d，J＝3.5Hz，1H)，5.25(dd，J＝2.0，6.4Hz，1H)，5.69(s，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.66(s，1H)，8.25(s，1H)；IR(KBr)3400，2930，2880，1675，1600，1550，1460，1420，1365，1250，1050，850，和800cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 774/776(M＋Na)+；C33H58ClNO12Si2·0.5H2O的元素分析計算值C，52.05；H，7.81；N，1.84，實測值C，52.16；H，7.82；N，1.80.實施例12N-{2-氯-5-[([6，6’-二-O-苯甲酰基-β-D-麥芽糖基]氧基)甲基]苯基}-乙酰胺于-40℃下向攪拌的N-[2-氯-5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺(1.00g，1.91mmol)的THF(20.0mL)溶液中加入三甲吡啶(20.0mL，151mmol)，然后滴加苯甲酰氯(0.532mL，4.58mmol)。在該溫度下2小時后，將其升溫至室溫并繼續(xù)攪拌18小時。然后，用高真空蒸除溶劑并將殘余物通過快速色譜純化(2％至20％MeOH∶CHCl3梯度)得到產(chǎn)物(0.500g，36％)，為玻璃狀白色固體，mp 99-100℃；1H NMR(CDCl3)δ2.12(s，3H)，3.41-3.51(m，3H)，3.59-3.68(m，2H)，3.77(t，J＝9.2Hz，1H)，3.85(t，J＝9.2Hz，1H)，4.06-4.12(m，1H)，4.30-4.34(m，2H)，4.40-5.35(bs，3H)，4.51(dd，J＝5.3，12.1Hz，1H)，4.57(ABq，J＝12.5Hz，Δδ＝0.22，2H)，4.59(d，J＝10.5Hz，1H)，4.80(d，J＝11.0Hz，1H)，5.07(d，J＝3.1Hz，1H)，5.45-5.66(bs，1H)，5.75-5.95(bs，1H)，6.86(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23(t，J＝7.7Hz，2H)，7.33-7.52(m，4H)，7.70(s，1H)，7.91-7.96(m，4H)，8.14(s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1720，1620，1600，1550，1450，1425，1375，1320，1225，1100，和1060cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 732(M＋H)+，754(M＋Na)+；C35H38ClNO14·0.5H2O的元素分析計算值C，56.72；H，5.30；N，1.89，實測值C，56.62；H，5.04；N，1.90.實施例13N-{2-氯-5-[([6，6’-二-O-苯甲?；?2，2’，3，3’，4’-五-乙?；?β-D-麥芽糖基]氧基)甲基]苯基}-乙酰胺于室溫下向攪拌的N-{5-[([6，6’-二-O-苯甲?；?β-D-麥芽糖基]氧基)甲基]-2-氯苯基}-乙酰胺(0.122g，0.167mmol)和三乙胺(0.256mL，1.84mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中滴加乙酸酐(0.0865mL，0.916mmol)，然后加入催化量的DMAP(0.0102g，0.0835mmol)。18小時后，將混合物用EtOAc(50mL)稀釋。將該層用1N HCl(5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)和鹽水(5mL)洗滌然后干燥(MgSO4)。濃縮后，將殘余物通過快速色譜純化(2％至20％丙酮∶CHCl3梯度)得到產(chǎn)物(1.68g，94％)，為細(xì)的白色粉末(0.120g，76％)，mp 97-100℃；1H NMR(CDCl3)δ1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，2.03(s，3H)，2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，3.80-3.84(m，1H)，4.06-4.10(m，1H)，4.18-4.22(m，3H)，4.53(dd，J＝4.0，12.3Hz，1H)，4.58(d，J＝9.7Hz，1H)，4.61(d，J＝5.1Hz，1H)，4.76-4.79(m，1H)，4.79-4.82(m，1H)，4.86(dd，J＝4.0，10.5Hz，1H)，4.92(dd，J＝7.7，9.2Hz，1H)，5.15(t，J＝9.9Hz，1H)，5.27(t，J＝9.0Hz，1H)，5.41(dd，J＝9.7，10.3Hz，1H)，5.47(d，J＝4.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41-7.50(m，4H)，7.52-7.62(m，3H)，7.98-8.01(m，2H)，8.07-8.09(m，2H)，8.30(s，1H)；IR(KBr)3400，2950，1760，1725，1620，1600，1550，1450，1425，1375，1275，1245，1120，1050，和710cm-1，質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 942(M＋H)+，964(M＋Na)+；C45H48C1NO19·2.0H2O的元素分析計算值C，55.25；H，5.36；N，1.43，實測值C，55.18；H，4.87；N，1.36.實施例14(4-氯-3-硝基苯基)甲基-4-O-[6-O-(3-吡啶基羰基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷-6-(3-吡啶甲酸酯)于-40℃下向攪拌的N-[2-氯-5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺(0.500g，0.977mmol)的THF(9.8mL)溶液中滴加三甲吡啶(9.8mL，74.3mmol)，然后加入煙酰氯鹽酸鹽(0.417g，2.34mmol)。在該溫度下2小時后，將其升溫至室溫并繼續(xù)攪拌42小時。然后，將反應(yīng)液在高真空下濃縮然后用EtOAc(250mL)稀釋。濾出固體并再用EtOAc(50mL)洗滌。將濾液濃縮并將得到的油狀殘余物通過快速色譜純化(40∶2∶1至10∶2∶1 EtOAc∶EtOH∶H2O梯度)得到白色固體狀產(chǎn)物(0.159g，23％)，mp 145-147℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.15-3.25(m，2H)，3.32-3.35(m，1H)，3.43(dd，J＝5.3，9.2Hz，1H)，3.45-3.52(m，1H)，3.54(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.91(ddd，J＝1.3，5.5，9.7Hz，1H)，4.29-4.38(m，2H)，4.41(d，J＝7.7Hz，1H)，4.53-4.58(m，1H)，4.67-4.72(m，1H)，4.72(ABq，J＝13.6Hz，Δδ＝0.07，2H)，5.11(d，J＝4.8Hz，2H)，5.35(d，J＝5.7Hz，1H)，5.42(d，J＝5.1Hz，1H)，5.70(d，J＝2.6Hz，1H)，5.74(d，J＝5.9Hz，1H)，7.42(ddd，J＝0.6，4.8，7.9Hz，1H)，7.50(ddd，J＝0.7，4.8，7.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(tt，J＝2.0，8.6Hz，2H)，8.66(dd，J＝1.8，4.8Hz，1H)，8.77(dd，J＝1.8，4.8Hz，1H)，8.97(dt，J＝1.3，9.2Hz，2H)；IR(KBr)3480，3390，3110，2900，1725，1590，1550，1475，1420，1390，1360，1340，1285，1175，1140，1090，1050，和1015cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB，m/z722/724(M＋H)+，744/746(M＋Na)+；C31H32ClN3O·1.5H2O的元素分析計算值C，49.71；H，4.71；N，5.61，實測值C，49.68；H，4.53；N，5.59.實施例15(4-氯-3-硝基苯基)甲基-4-O-[6-O-(3-吡啶基羰基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷標(biāo)題化合物從N-[2-氯-5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺用與實施例14類似的方法制備，為白色玻璃狀(0.070g，10％)，mp＞85℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.07-3.14(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.25-3.36(m，2H)，3.36-3.47(m，3H)，3.51-3.58(m，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，4.29-4.34(m，2H)，4.54-4.62(m，2H)，4.79(ABq，J＝13.4Hz，Δδ＝0.17，2H)，5.05-5.08(m，2H)，5.31(d，J＝5.7Hz，1H)，5.34(d，J＝5.1Hz，1H)，5.56(d，J＝6.4Hz，1H)，5.59(d，J＝3.1Hz，1H)，7.56(ddd，J＝0.9，4.8，8.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，8.33(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.81(dd，J＝1.8，4.8Hz，1H)，9.10(dd，J＝0.7，2.0Hz，1H)；IR(KBr)3390，2910，1730，1625，1600，1540，1475，1410，1360，1290，1140，1120，和1040cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 617/619(M＋H)+；C25H29ClN2O14·1.5H2O的元素分析計算值C，46.63；H，5.01；N，4.35，實測值C，46.58；H，4.88；N，4.26.實施例16N-[2-氯-5-[[(4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺步驟1N-[2-氯-5-[[[2，3，6-三-O-乙?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基-3-吡啶甲酰胺于0℃下向攪拌的2-氯-5-(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基胺(0.200g，0.258mmol)和三乙胺(0.119mL，0.851mmol)的THF(3mL)溶液中加入煙酰氯鹽酸鹽(0.0551mg，0.310mmol)。在該溫度下0.5小時后，將其升溫至室溫并繼續(xù)攪拌18小時。然后，濾出固體并用THF(10mL)洗滌。將濾液濃縮然后加入EtOAc(100mL)中。將該有機溶液用H2O(10mL)和鹽水(10mL)洗滌然后干燥(Na2SO4)。濃縮后，將殘余物通過制備平板色譜純化(10∶90 MeOH∶CHCl3)得到白色泡沫狀產(chǎn)物(0.183g，80％)，mp 83-86℃；1H NMR(CDCl3)δ1.99(s，3H)，2.00(s，3H)，2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，2.04(s，3H)，2.10(s，3H)，2.16(s，3H)，3.67-3.72(m，1H)，3.93-3.98(m，1H)，4.04(dd，J＝2.2，11.9Hz，2H)，4.25(dt，J＝3.7，12.5Hz，2H)，4.53(dd，J＝2.9，12.3Hz，1H)，4.60(d，J＝7.7Hz，1H)，4.64(d，J＝12.5Hz，1H)，4.83-4.93(m，3H)，5.05(t，J＝10.1Hz，1H)，5.23(t，J＝9.4Hz，1H)，5.34(dd，J＝9.7，10.5Hz，1H)，5.41(d，J＝4.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(ddd，J＝0.9，4.8，7.9Hz，1H)，8.23(ddd，J＝1.5，2.2，7.9 Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.82(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，9.15(dd，J＝0.7，2.2Hz，1H)；IR(KBr)3400，2950，1755，1675，1600，1550，1420，1375，1235，和1050cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 881(M＋H)+，903(M＋Na)+；C39H45ClN2O19·2.0H2O的元素分析計算值C，51.07；H，5.38；N，3.05，實測值C，50.80；H，4.83；N，2.89.步驟2N-[2-氯-5-[[(4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺標(biāo)題化合物從N-[2-氯-5-[[[2，3，6-三-O-乙?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺用與實施例9的步驟2類似的方法制備，為白色泡沫狀(1.97g，57％)，mp＞106℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.13(m，2H)，3.19-3.29(m，2H)，3.31-3.39(m，1H)，3.39-3.50(m，3H)，3.55-3.63(m，2H)，3.70-3.76(m，1H)，4.09(q，J＝5.3Hz，1H)，4.31(d，J＝7.9Hz，1H)，4.49-4.55(m，2H)，4.60(d，J＝12.5Hz，1H)，4.84-4.91(m，3H)，5.01(d，J＝3.7Hz，1H)，5.26(d，J＝5.1Hz，1H)，5.43(d，J＝6.4Hz，1H)，5.52(d，J＝3.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56-7.60(m，2H)，8.31(dt，J＝2.0，7.9 Hz，1H)，8.77(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，9.12-9.14(m，1H)，10.34(s，1H)；IR(KBr)3390，2910，2320，1660，1590，1525，1475，1450，1420，1360，1310，1190，1140，1080，和1030cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 587(M＋H)+，609(M＋Na)+；C25H31CN2O12·1.5H2O的元素分析計算值C，48.90；H，5.58；N，4.56，實測值C，49.18；H，5.52；N，4.32.實施例17苯甲酸6-{4-氯-3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-芐氧基}-4，5-二羥基-3-(3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基氧基)-四氫-吡喃-2-基甲酯鹽酸鹽于0℃下向攪拌的(R)-N-[5-[[[6-O-苯甲?；?4-O-[4，6-O-(苯基亞甲基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖基]氧基]甲基]-2-氯-苯基]-3-吡啶甲酰胺(制備方法參見其它發(fā)明記錄)(0.275g，0.353mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入1.0M HCl的Et2O溶液(0.388mL，0.388mmol)。在該溫度下10分鐘后，將其升溫至室溫并繼續(xù)攪拌15分鐘。將混合物濃縮成稀的油然后用Et2O(5mL)研制。然后，濾出形成的固體并用Et2O(4x，2mL)洗滌。然后將固體高真空干燥得到灰白色固體狀的產(chǎn)物(0.200g，70％)(86％純度，含有14％SM的鹽酸鹽雜質(zhì))，mp＞157℃(分解)；
1H NMR(DMSO-d6)δ3.09-3.19(m，2H)，3.24(dd，J＝3.7，9.4Hz，1H)，3.34-3.41(m，1H)，3.41-3.65(m，5H)，3.71(dd，J＝6.8，8.1Hz，1H)，4.20-5.04(m，12H)，5.05(d，J＝3.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.46-7.55(m，4H)，7.60-7.66(m，1H)，7.82(dd，J＝5.1，7.9Hz，1H)，7.94-7.99(m，2H)，8.58(d，J＝7.7Hz，1H)，8.90(dd，J＝1.5，5.3Hz，1H)，9.23(d，J＝1.5Hz，1H)，10.54(s，1H)；IR(KBr)3400，2910，2850，2110，1720，1690，1630，1590，1530，1440，1420，1320，1275，1120，1070，1050，1025，和715cm-1；質(zhì)譜[(+)ESI]，m/z 691.2(M－HCl＋H)+；C32H33ClN2O13·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，52.89；H，5.06；N，3.74，實測值C，52.99；H，5.27；N，3.46.實施例18(4-氯-3-硝基-芐基)-1-脫氧-1-硫代-β-D-麥芽糖苷標(biāo)題化合物從(4-氯-3-硝基-芐基)-七-O-乙?；?1-硫代-β-D-麥芽糖苷用與實施例9的步驟2類似的方法制備，為白色固體，mp90-93℃；1H NMR(DMSO-D6)δ3.03-3.74(m，，11H)，3.80(d，J＝6.2Hz，1H)，3.86(d，J＝13.4Hz，1H)，4.01-4.08(m，2H)，4.58(bd，2H)，4.98(bd，3H)，5.20-5.67(bs，3H)，7.65-7.72(m，2H)，8.03(d，J＝1.76Hz，1H).IR(KBr)3400，2930，1550，1300和1075cm-1；質(zhì)譜[(-)FAB]，m/z 526(M－H)-；C19H26ClNO12S·H2O的元素分析計算值C，41.80；H，5.13；N，2.56，實測值C，41.35；H，4.89；N，2.40.實施例19N-{2-氯-5-[β-D-麥芽糖基-1-硫代)-甲基]-苯基}-乙酰胺標(biāo)題化合物從N-{2-氯-5-[七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基-1-硫代)-甲基]-苯基]-乙酰胺用與實施例9的步驟2類似的方法制備，為白色固體，mp 120-125℃；
1H NMR(CD3OD-d6)δ2.17(s，3H)，3.23-3.33(m，3H)，3.41(dd，J＝9.9，3.7，Hz，1H)，3.52-3.83(m，8H)，3.89(dd，J＝12.3，2.0，Hz，1H)，4.00(d，J＝13.2Hz，1H)，4.20(d，J＝9.9Hz，1H)，5.15(d，J＝4.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，1.8，Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)；IR(KBr)3400，2900，1600，1550和1050cm-1；質(zhì)譜[(-)FAB)]，m/z 538(M－H)-；C21H30ClNO11S·1.0H2O的元素分析計算值C，45.20；H，5.78；N，2.51，實測值C，45.43；H，5.62；N，2.43.實施例205-{[6，6’-雙-O-(4-甲苯磺?；?-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯步驟15-[(β-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-1-硝基苯將攪拌的含有5-[(七-O-乙?；?β-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-1-硝基苯(從4-甲基-3-硝基芐醇和乙酰溴麥芽糖用與實施例1類似的方法制備)(0.835g，1.06mmol)和25重量％NaOMe/MeOH(0.115g，0.531mmol)的MeOH(25mL)溶液回流4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后真空濃縮。通過反相HPLC純化(C18，25％CH3CN∶H2O)得到0.380g(73％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，3.60-3.21(m，2H)，3.22-3.57(m，7H)，3.59-3.65(m，2H)，3.71-3.73(m，2H)，4.31(d，1H)，4.51-4.54(m，2H)，4.67(d，1H)，4.87-4.91(m，3H)，5.02(d，1H)，5.29(d，1H)，5.44(d，1H)，5.53(d，1H)，7.48(d，1H)，7.64(dd，1H)，8.01(s，1H).步驟25-{[6，6’-二-O-(4-甲苯磺?；?-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯0℃下，向攪拌的5-[(β-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-甲基-1-硝基苯(0.380g，0.774mmol)的吡啶(4.5mL)溶液中于5小時內(nèi)滴加對甲苯磺酰氯(0.812g，4.25mmol)的二氯甲烷(4.5mL)溶液。用水(30mL)終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(3x)、飽和硫酸銅水溶液(3x)和鹽水(3x)洗滌，干燥(Na2SO4)然后濃縮。通過制備HPLC純化(C18，65％CH3CN∶H2O)得到0.373g(59％)白色固體狀標(biāo)題化合物，mp 85-92℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，2.40(s，3H)，2.48(s，3H)，3.01-3.10(m，2H)，3.12-3.17(m，1H)，3.23-3.40(m，3H)，3.51-3.55(m，2H)，4.02-4.14(m，3H)，4.23-4.29(m，2H)，4.63(ABq，J＝13.1Hz，Δδ＝0.05，2H)，4.92(d，1H)，5.01(d，1H)，5.22(d，1H)，5.36(d，1H)，5.48(d，1H)，5.54(d，1H)，7.39(d，2H)，7.45-7.48(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.71-7.77(m，4H)，7.96(s，1H)；IR(KBr)3380，2920，1600，1530，1360和1175cm-1；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 822(M＋Na)+；C34H41NO17S2·H2O的元素分析計算值C，49.93；H，5.17；N，1.75，實測值C，49.77；H，4.94；N，1.70.實施例215-{[2，2’，3，3’，4’-五-O-乙?；?6，6’-雙-O-(4-甲苯磺?；?-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯0℃下，向攪拌的含有5-{[6，6’-雙-O-(4-甲苯磺?；?-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯(1.79g，2.24mmol)、吡啶(5.43mL，67.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.25g，11.2mmol)的溶液中滴加乙酸酐(2.09mL，22.4mmol)。3小時后，將反應(yīng)液最終升溫至室溫。將溶液用乙醚(100mL)稀釋，依次用H2O(2x)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)、飽和硫酸銅水溶液(2x)和鹽水(2x)洗滌，干燥(Na2SO4)然后濃縮。通過快速色譜純化(3、4和5％MeOH∶CHCl3梯度)，經(jīng)EtOAc己烷結(jié)晶后得到1.785g(79％)白色固體狀標(biāo)題化合物，mp 83℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.910(s，3H)，1.918(s，3H)，1.920(s，3H)，1.924(s，3H)，1.932(s，3H)，2.36(s，3H)，2.42(s，3H)，2.51(s，3H)，3.66(t，1H)，3.86(dd，1H)，3.92-3.96(m，1H)，4.06(dd，1H)，4.16-4.29(m，3H)，4.51-4.60(m，2H)，4.64-4.72(m，2H)，4.79(d，1H)，4.89(t，1H)，5.06-5.13(m，2H)，5.24(t，1H)，7.43(d，2H)，7.47-7.50(m，4H)，7.74-7.77(m，4H)，7.84(s，1H)；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 1010(M＋H)+；C44H58NO22S2的元素分析計算值C，52.32；H，5.09；N，1.39，實測值C，52.46；H，5.15；N，1.41.實施例225-{[6，6’-二脫氧-6，6’-雙(4-硝基-咪唑-1-基)-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基]-1-硝基苯室溫下，向攪拌的4-硝基咪唑(0.478g，4.23mmol)的DMF(8mL)溶液中加入K2CO3(0.278g，2.01mmol)。0.5小時后，向反應(yīng)液中加入5-{[6，6’-雙-O-(4-甲苯磺?；?-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯(1.61g，0.201mmol)的DMF(20mL)溶液并將反應(yīng)液于100℃加熱24小時。將反應(yīng)液真空濃縮。通過反相HPLC純化(C18，30％CH3CN∶H2O)得到0.40g(29％)白色固體狀標(biāo)題化合物，mp 146℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，2.89(t，1H)，3.08(t，1H)，3.20-3.29(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，3.64(dt，1H)，3.88(dd，1H)，3.97-4.03(m，2H)，4.21-4.27(m，2H)，4.43-4.47(m，2H)，4.59(d，1H)，5.11(d，1H)，5.17(d，1H)，5.40(br.s，1H)，5.57(br.s，1H)，5.68(br.s，1H)，5.84(br.s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.65(d，1H)，7.74(d，1H)，7.85(s，1H)，8.22(d，1H)，8.25(d，1H)；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 682(M＋H)+；C25H31N7O15·2H2O的元素分析計算值C，43.52；H，4.92；N，13.66，實測值C，43.90；H，4.72；N，13.31.實施例235-{[2，2’3，3’，4’-五-O-乙?；?6，6’-二脫氧-6，6’-雙(4-硝基-咪唑-1-基)-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯室溫下，向攪拌的4-硝基咪唑(0.177g，1.57mmol)的DMF(3mL)溶液中加入K2CO3(0.103g，0.747mmol)。0.5小時后，向反應(yīng)液中加入5-{[2，2’，3，3’，4’-五-O-乙?；?6，6’-雙-O-(4-甲苯磺酰基)-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯(0.754g，0.747mmol)的DMF(7mL)溶液并將反應(yīng)液于100℃加熱4小時。用冰冷的水(50mL)在室溫下終止反應(yīng)，然后用EtOAc萃取。將有機萃取液干燥(Na2SO4)，然后濃縮。通過快速色譜純化(5、6和7％MeOH∶CHCl3梯度)，經(jīng)EtOAc己烷結(jié)晶后得到0.315g(47％)白色固體狀標(biāo)題化合物，mp 140℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s，3H)，1.93(s，3H)，1.94(s，6H)，2.08(s，3H)，2.49(s，3H)，3.64(dd，1H)，3.91(t，1H)，4.00-4.06(m，1H)，4.27-4.40(m，5H)，4.54(d，1H)，4.74-4.79(m，3H)，4.96(dd，1H)，5.22-5.30(m，3H)，7.33(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.69(d，1H)，7.72(d，1H)，7.77(d，1H)，8.26(d，1H)，8.34(d，1H)；質(zhì)譜[(+)FAB]，m/z 892(M＋H)+；C36H41N7O20的元素分析計算值C，48.49；H，4.63；N，11.00，實測值C，48.32；H，4.52；N，10.90.
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地是氫、2-7個碳原子的?；?、2-7個碳原子的鹵代?；?、2-7個碳原子的硝基?；?-7個碳原子的氰基?；?、3-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；R6和R7彼此獨立地是-OH、-OR9、O-叔丁基二甲基甲硅烷基、每個烷基部分有1-6個碳原子的O-三烷基甲硅烷基、O-三苯基甲硅烷基、 R8、R10、R11和和R12彼此獨立地是氫、-CN、-NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、乙?；⒈郊柞；?-6個碳原子的烷氧基；R9是2-7個碳原子的?；?、2-7個碳原子的鹵代?；?-7個碳原子的硝基?；?-7個碳原子的氰基?；?、3-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；Y是O、S、NH、NMe或CH2；W是鹵素、-CN、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的硝基烷基、1-6個碳原子的氰基烷基、2-12個碳原子的烷氧基烷基、1-6個碳原子的烷氧基或被R8單、二或三取代的苯基；Z是-NO2、-NH2、-NHR13或-NHCO-Het；R13是2-7個碳原子的?；?-7個碳原子的鹵代?；?、2-7個碳原子的硝基?；?、2-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；或者R13是其中的α羧基與Z的氮形成了酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；Het是被R8取代的吡啶基、被R8取代的噻吩基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噁唑基、被R8取代的吡嗪基、被R8取代的嘧啶基或被R8取代的噻唑基；R14是R8、-NH2、-CO2H或2-7個碳原子的-NH-?；籲＝0-3；條件是，當(dāng)Z是-NHR13并且Y是0時，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是氫，或者R6和R7中至少有一個是OH。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地是氫或2-7個碳的?；?；R6和R7彼此獨立地是-OH、-OR9、O-叔丁基二甲基甲硅烷基， R9是2-7個碳原子的?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；籝是O或S；和R13是2-7個碳原子的?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；或者R13是其中的α羧基與Z的氮形成了酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子。
3.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是a)4-氯-3-硝基-芐基-β-D-麥芽糖苷七乙酸酯或其可藥用鹽；b)N-{5-[(七-O-乙酰基-β-D-麥芽糖基氧基)-甲基]-2-氯-苯基}-L-天冬酰胺-γ-叔丁酯或其可藥用鹽；c)N-{2-氯-5-[(2，2’，3，3’，4’，6，6’)-七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-氧基甲基]苯基}-(9H-芴-9-基甲氧羰基)-L-丙氨酰胺或其可藥用鹽；d)4-苯甲酰基-N-{2-氯-5-[(2，2’，3，3’，4’，6，6’-七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基)-氧基甲基]苯基}-苯甲酰胺或其可藥用鹽；e)(4-氯-3-硝基-芐基)-七-O-乙?；?1-硫代-β-D-麥芽糖苷或其可藥用鹽；f)(3-氨基-4-氯-芐基)-七-O-乙酰基-1-硫代-β-D-麥芽糖苷或其可藥用鹽；g)N-{2-氯-5-[(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基-1-硫代)-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；h)5-[(七-O-乙?；?β-D-麥芽糖基)-氧基-甲基]-2-氰基-1-硝基苯或其可藥用鹽；i)N-[2-氯-5-(β-D-麥芽糖基-氧基甲基)-苯基]-乙酰胺或其可藥用鹽；j)N-{5-[6，6’-二-O-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-β-D-麥芽糖基氧基-甲基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；k)N-{2-氯-5-[6，6’-二-O-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-β-D-麥芽糖基氧基-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；1)N-{2-氯-5-[([6，6’-二-O-苯甲?；?β-D-麥芽糖基]氧基)甲基]苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；m)N-{2-氯-5-[([6，6’-二-O-苯甲?；?2，2’，3，3’，4’-五-乙?；?β-D-麥芽糖基]氧基)甲基]苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；n)(4-氯-3-硝基苯基)甲基-4-O-[6-O-(3-吡啶基羰基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷-6-(3-吡啶甲酸酯)或其可藥用鹽；o)(4-氯-3-硝基苯基)甲基-4-O-[6-O-(3-吡啶基羰基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃葡萄糖苷或其可藥用鹽；p)N-[2-氯-5-[[(4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖基)氧基]甲基]苯基]-3-吡啶甲酰胺或其可藥用鹽；q)苯甲酸6-{4-氯-3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-芐氧基}-4，5-二羥基-3-(3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基氧基)-四氫-吡喃-2-基甲酯或其可藥用鹽；r)(4-氯-3-硝基-芐基)-1-脫氧-1-硫代-β-D-麥芽糖苷或其可藥用鹽；s)N-{2-氯-5-[β-D-麥芽糖基-1-硫代)-甲基]-苯基}-乙酰胺或其可藥用鹽；t)5-{[6，6’-雙-O-(4-甲苯磺?；?-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯；u)或其可藥用鹽；v)5-{[2，2’，3，3’，4’-五-O-乙酰基-6，6’-雙-O-(4-甲苯磺酰基)-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯或其可藥用鹽；w)5-{[6，6’-二脫氧-6，6’-雙(4-硝基-咪唑-1-基)-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯或其可藥用鹽；或x)5-{[2，2’，3，3’，4’-五-O-乙酰基-6，6’-二脫氧-6，6’-雙(4-硝基-咪唑-1-基)-β-麥芽糖基]-氧基-甲基}-2-甲基-1-硝基苯或其可藥用鹽。
4.在哺乳動物需要時治療或抑制過度增殖性血管疾病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地是氫、2-7個碳原子的?；?、2-7個碳原子的鹵代?；?、2-7個碳原子的硝基?；?、2-7個碳原子的氰基?；?-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；R6和R7彼此獨立地是-OH、-OR9、O-叔丁基二甲基甲硅烷基、每個烷基部分有1-6個碳原子的O-三烷基甲硅烷基、O-三苯基甲硅烷基、 R8、R10、R11和R12彼此獨立地是氫、-CN、-NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、乙酰基、苯甲?；?-6個碳原子的烷氧基；R9是2-7個碳原子的?；?、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基?；?-7個碳原子的氰基?；?、3-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲酰基；Y是O、S、NH、NMe或CH2；W是鹵素、-CN、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的硝基烷基、1-6個碳原子的氰基烷基、2-12個碳原子的烷氧基烷基、1-6個碳原子的烷氧基或被R8單、二或三取代的苯基；Z是-NO2、-NH2、-NHR13或-NHCO-Het；R13是2-7個碳原子的?；?、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、2-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基?；?、其中的苯基部分被R8取代了的苯甲?；换蛘逺13是其中的α羧基與Z的氮形成了酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；Het是被R8取代的吡啶基、被R8取代的噻吩基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噁唑基、被R8取代的吡嗪基、被R8取代的嘧啶基或被R8取代的噻唑基；R14是R8、-NH2、-CO2H或2-7個碳原子的-NH-酰基；n＝0-3；條件是，當(dāng)Z是-NHR13并且Y是0時，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是氫，或者R6和R7中至少有一個是OH。
5.在哺乳動物需要時治療或抑制再狹窄的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地是氫、2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、2-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或其中的苯基部分被R8取代了的苯甲?；?；R6和R7彼此獨立地是-OH、-OR9、O-叔丁基二甲基甲硅烷基、每個烷基部分有1-6個碳原子的O-三烷基甲硅烷基、O-三苯基甲硅烷基、 R8、R10、R11和R12彼此獨立地是氫、-CN、-NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、乙?；?、苯甲?；?-6個碳原子的烷氧基；R9是2-7個碳原子的?；?、2-7個碳原子的鹵代?；?、2-7個碳原子的硝基酰基、2-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；Y是O、S、NH、NMe或CH2；W是鹵素、-CN、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的硝基烷基、1-6個碳原子的氰基烷基、2-12個碳原子的烷氧基烷基、1-6個碳原子的烷氧基或被R8單、二或三取代的苯基；Z是-NO2、-NH2、-NHR13或-NHCO-Het；R13是2-7個碳原子的?；?-7個碳原子的鹵代?；?-7個碳原子的硝基?；?-7個碳原子的氰基?；?、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或其中的苯基部分被R8取代了的苯甲?；?；或者R13是其中的α羧基與Z的氮形成了酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；Het是被R8取代的吡啶基、被R8取代的噻吩基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噁唑基、被R8取代的吡嗪基、被R8取代的嘧啶基或被R8取代的噻唑基；R14是R8、-NH2、-CO2H或2-7個碳原子的-NH-酰基；n＝0-3；條件是，當(dāng)Z是-NHR13并且Y是0時，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是氫，或者R6和R7中至少有一個是OH。
6.權(quán)利要求5的方法，其中的再狹窄是由血管成形術(shù)、血管重建術(shù)或器官或組織移植引起的。
7.在哺乳動物需要時抑制惡性腫瘤、肉瘤或腫瘤組織中的血管生成的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地是氫、2-7個碳原子的?；?、2-7個碳原子的鹵代?；?、2-7個碳原子的硝基?；?、2-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；R6和R7彼此獨立地是-OH、-OR9、O-叔丁基二甲基甲硅烷基、每個烷基部分有1-6個碳原子的O-三烷基甲硅烷基、O-三苯基甲硅烷基、 R8、R10、R11和R12彼此獨立地是氫、-CN、-NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、乙?；?、苯甲?；?-6個碳原子的烷氧基；R9是2-7個碳原子的?；?-7個碳原子的鹵代?；?-7個碳原子的硝基?；?、2-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；Y是O、S、NH、NMe或CH2；W是鹵素、-CN、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的硝基烷基、1-6個碳原子的氰基烷基、2-12個碳原子的烷氧基烷基、1-6個碳原子的烷氧基或被R8單、二或三取代的苯基；Z是-NO2、-NH2、-NHR13或-NHCO-Het；R13是2-7個碳原子的?；?-7個碳原子的鹵代?；?、2-7個碳原子的硝基?；?-7個碳原子的氰基?；?-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；换蛘逺13是其中的α羧基與Z的氮形成了酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；Het是被R8取代的吡啶基、被R8取代的噻吩基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噁唑基、被R8取代的吡嗪基、被R8取代的嘧啶基或被R8取代的噻唑基；R14是R8、-NH2、-CO2H或2-7個碳原子的-NH-?；籲＝0-3；條件是，當(dāng)Z是-NHR13并且Y是0時，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是氫，或者R6和R7中至少有一個是OH。
8.藥物組合物，其含有式I化合物或其可藥用鹽和藥物載體 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地是氫、2-7個碳原子的?；?、2-7個碳原子的鹵代?；?、2-7個碳原子的硝基?；?、2-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或其中的苯基部分被R8取代了的苯甲?；?；R6和R7彼此獨立地是-OH、-OR9、O-叔丁基二甲基甲硅烷基、每個烷基部分有1-6個碳原子的O-三烷基甲硅烷基、O-三苯基甲硅烷基、 R8、R10、R11和R12彼此獨立地是氫、-CN、-NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、乙?；?、苯甲酰基或1-6個碳原子的烷氧基；R9是2-7個碳原子的?；?-7個碳原子的鹵代?；?-7個碳原子的硝基?；?、2-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；?；Y是O、S、NH、NMe或CH2；W是鹵素、-CN、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的硝基烷基、1-6個碳原子的氰基烷基、2-12個碳原子的烷氧基烷基、1-6個碳原子的烷氧基或被R8單、二或三取代的苯基；Z是-NO2、-NH2、-NHR13或-NHCO-Het；R13是2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代?；?、2-7個碳原子的硝基?；?、2-7個碳原子的氰基?；?-8個碳原子的三氟甲基?；蚱渲械谋交糠直籖8取代了的苯甲?；换蛘逺13是其中的α羧基與Z的氮形成了酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；Het是被R8取代的吡啶基、被R8取代的噻吩基、被R8取代的呋喃基、被R8取代的噁唑基、被R8取代的吡嗪基、被R8取代的嘧啶基或被R8取代的噻唑基；R14是R8、-NH2、-CO2H或2-7個碳原子的-NH-?；籲＝0-3；條件是，當(dāng)Z是-NHR13并且Y是0時，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一個是氫，或者R6和R7中至少有一個是OH。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)的平滑肌細(xì)胞增殖抑制劑或其可藥用鹽。
文檔編號C07H17/04GK1329616SQ99813623
公開日2002年1月2日 申請日期1999年11月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月24日
發(fā)明者S·C·馬耶爾, R·E·麥德維特, P·J·多林斯 申請人:美國家用產(chǎn)品公司