氯化n-甲基-4-芐基氨基甲?；拎?及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-甲基-4-芐基氨基甲?；拎ぽ?shù)男蔓}、其制備方法、含有所述化合物的藥物組合物以及其用于治療或預(yù)防病毒疾病的用途。
【專利說明】氯化N-甲基-4-芐基氨基甲?；拎ゐ?及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及氯化N-甲基-4-芐基氨基甲?；拎っ控澋闹苽浞椒ā⒔?jīng)所述方法得 到的化合物、含有所述化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防病毒疾病中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋（本文還稱作"FAV00A-CI"）是藥物 amizon的新的鹽形式，amizon是碘化N-甲基-4-節(jié)基氨基甲酰基批陡榻(本文還稱作 "FAV00A-Io"）。該carbabenzpyride的藥學(xué)上可接受的鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。
[0004] 其主要性質(zhì)是治療和預(yù)防病毒感染，更尤其是A型流感病毒引起的感染。
[0005] 對(duì)于藥物用途而言，具有高純度的物質(zhì)是特別受關(guān)注的。此外，采用產(chǎn)生質(zhì)量非常 一致的產(chǎn)品（適合于藥物制劑）的穩(wěn)定、穩(wěn)?。╮obust)和可擴(kuò)大規(guī)模的工業(yè)方法是可取 的。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)的描述
[0007] 例如在SU 58612(1975)中描述了 Amizon，其描述用于藥物目的的 carbabenzpyride的合成，但在所述文獻(xiàn)中沒有如何以可重現(xiàn)的方式得到該藥物的充分描 述。
[0008] Amizon還描述于Nesterova等人："Amizon及其衍生物的抗愛潑斯坦-巴爾病毒 活性的石開究，'（Studying of Anti-Epstein-Barr Virus Activity of Amizon and their Derivative)，ANTIVIRAL RESEARCH，ELSEVIER BV，NL，第 78 卷，第 2 期，2008 年 3 月 19 日，第A61頁，XP022541825和Bukhtiarova T. A.等人："異煙酰胺和煙酰胺的結(jié)構(gòu)及抗炎 活性，'（Structure and antiinflammatory activity of Isonicotinic and Nicotinic Amides)， PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL， SPRINGER NEW YORK LLC， US，第 31 卷，第 11期，1997年I月I日，第597-599頁。
[0009] 這些參考文獻(xiàn)也僅以不明確的形式公開了 amizon。
[0010] 新的形態(tài)學(xué)形式即a -晶體形式的amizon描述于 申請(qǐng)人:的共同未決專利申請(qǐng)WO 2011/158058和WO 2011/157743中。盡管與amizon的上述現(xiàn)有技術(shù)形式相比時(shí)，所述新形 態(tài)學(xué)形式顯示更好的溶出曲線（profile)，但是其釋放曲線仍需被改善，以提供迅速溶解的 制劑。
[0011] 因此，本發(fā)明的技術(shù)問題是提供新的N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶的鹽，當(dāng)與 上述現(xiàn)有技術(shù)形式的碘化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋.相比時(shí)，所述新鹽具有改善 的釋放曲線。
[0012] 發(fā)明簡述
[0013] 通過包含下述步驟的方法來提供新鹽即N-甲基-4-芐基氨基甲?；拎さ穆然?物鹽而實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)：根據(jù)下述反應(yīng)流程，用氯甲烷將異煙酸芐基酰胺的吡啶備會(huì)環(huán)原子季 化：
【權(quán)利要求】
1. 制備氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋的方法，其包含下述步驟：根據(jù)下面反 應(yīng)流程用氯甲烷將異煙酸芐基酰胺的吡啶鐵環(huán)原子季化
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中使用選自2-丙醇、含水乙醇和乙腈的溶劑。
3. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述方法在50-120°C的溫度下且在壓力下進(jìn)行。
4. 權(quán)利要求2所述的方法，其中反應(yīng)在不施加任何壓力的情況下、在加熱且持續(xù)向反 應(yīng)混合物中通入氯甲烷氣體的條件下、在乙腈中進(jìn)行。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)時(shí)間是l_20h。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中異煙酸芐基酰胺和氯甲烷的摩爾比是1-1. 5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2、3和6所述的方法，其中溶劑是96 %乙醇，其中反應(yīng)在 0.I-IMPa(I-IObar)的壓力下進(jìn)行，并且其中異煙酸芐基酰胺和氯甲烷的摩爾比是1-1. 5。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的方法，其還包含粗產(chǎn)品從96%乙醇中重結(jié)晶的步驟。
9. 氯化N-甲基-4-芐基氨基甲?；拎や?，其具有下式：
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋，其包含低于 0.5 %的雜質(zhì)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶每會(huì)，其中異煙酸芐 基酰胺的含量是低于或等于〇. 05%。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9-11所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲?；拎ゐ?，其具有 198°C-203 °C的熔化溫度。
13. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求9-12所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶 錯(cuò)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其是膠囊形式的。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中膠囊含有0. 01-100重量％的量的活性成 分。
16. 根據(jù)權(quán)利要求9-12所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶錄和根據(jù)權(quán)利要 求13-15所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防病毒疾病。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的氯化N-甲基-4-芐基氨基甲酰基吡啶饋和藥物組合物， 其中病毒疾病是流感或呼吸器官病毒感染引起的流感樣疾病。
【文檔編號(hào)】C07D213/81GK104321312SQ201380026081
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2013年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月18日
【發(fā)明者】F·哲布羅夫斯卡, G·科斯提烏克, M·瓦納特, V·瑪爾基特徹 申請(qǐng)人:法爾馬卡國際控股有限公司