一種單糖甲苷的芐基化方法
【專利說明】
(-)
技術領域
[0001]本發(fā)明屬于化學領域，具體地說是一種單糖甲苷的芐基化方法。
(二)
【背景技術】
[0002]糖羥基經(jīng)芐基化反應形成的芐基醚，對于多數(shù)酸堿都非常穩(wěn)定；也不受負氫還原劑和溫和氧化劑的影響，因而在穩(wěn)定性方面具有顯著的優(yōu)勢。形成保護基的條件溫和，操作簡單。芐基化試劑氯化芐、溴化芐相對便宜易得。Pd/C-H2氫解作為特征脫保護反應，多數(shù)保護基團都能與其相容。所以，芐基化反應在糖衍生物合成中被廣泛應用。
[0003]單糖甲苷常用的芐基化方法是經(jīng)典的Williamson合成。首先是羥基與氫化鈉或氫化鉀在溶劑中形成醇鈉或醇鉀，再與芐基化試劑反應，得到芐醚。已報導的常用溶劑有四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N —二甲基甲酰胺和氯化芐。
[0004]美國專利US5830871(1998)報導了以四氫呋喃作為溶劑的芐基化方法:甲基葡萄糖苷、溴化芐和四丁基碘化銨在四氫呋喃中攪拌，于0°C下加入氫化鈉，后移去冰浴繼續(xù)攪拌反應24小時。反應畢，用乙酸乙酯稀釋，然后加入到氯化銨飽和溶液中，分去水層。水層以乙酸乙酯提取兩次后合并有機層并以硫酸鎂干燥、濃縮得粘稠狀四芐基葡萄糖甲苷，收率 92%。
[0005]美國專利US5622936(1997)報導了以二氧六環(huán)作為溶劑的芐基化方法。分別以葡萄糖甲苷、半乳糖甲苷、甘露糖甲苷等為底物，以氫化鈉、氫氧化鉀等為堿，在二氧六環(huán)溶劑中與氯化芐反應，得到相應的芐基化產(chǎn)物。
[0006]Xu Ming等在《有機化學》Vol.24.2004Suppl.，I上發(fā)表的名為《Synthesis of N-Glucyl-2, 3, 4, 6-tera-0-benzyl-l, 5-dideoxy-l, 5-1mino-D-glucitol)) 一文中，描述了葡萄糖甲苷在N，N—二甲基甲酰胺中，在氫化鈉作用下與溴化芐反應，得到四芐基葡萄糖甲苷。
[0007]美國專利US5354853 (1994)、US5780444 (1998)、US0249037 (2008)等報導了 氯化芐既作芐基化試劑又作溶劑的芐基化方法。如在US5354853(1994)中，報導了包括葡萄糖甲苷、半乳糖甲苷、甘露糖甲苷等多種反應底物在氯化芐中，在氫化鈉作用下得到全芐基化產(chǎn)物的方法。
[0008]上述文獻所報道四氫呋喃、二氧六環(huán)、N, N 一二甲基甲酰胺、氯化芐等溶劑在芐基化反應中存在一些不能回避的問題。一、芐基化反應中，氫化鈉與氯化芐或溴化芐反應生成甲苯，使得上述溶劑中混入一定比例的甲苯，且在套用中甲苯比例不斷提高。二、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N —二甲基甲酰胺與水互溶，又無簡便脫水方法，溶劑套用時其中水分不僅消耗氫鈉、氯化芐且生成雜質二芐醚。另外四氫呋喃沸點較低，只有65.4°C，限制了芐基化反應可選擇的溫度范圍；DMF在強堿下不穩(wěn)定，尤其在高溫條件下易分解；氯化芐則只能得到全芐基化產(chǎn)物，且沸點偏高，毒性較大，與氫化鈉反應生成副產(chǎn)甲苯比例增加。
(三)
【發(fā)明內容】

[0009]本發(fā)明要解決的技術問題是:現(xiàn)有技術所使用的溶劑在套用過程中甲苯比例不斷提高，影響工藝穩(wěn)定性；或對水溶解性較好、又無簡便脫水方法，其中水分消耗原料氫化鈉和氯化芐或溴化芐，生成副產(chǎn)物二芐醚；或是所使用溶劑沸點較低，限制了芐基化反應可選擇的溫度范圍；或是所使用溶劑本身在堿性條件性不穩(wěn)定；或是所使用溶劑應用范圍窄，只能合成全芐基產(chǎn)物，且回收困難、毒性較高、消耗原料氫鈉且副產(chǎn)甲苯增加。
[0010]本發(fā)明解決上述技術問題的技術原理是:選擇一合適的溶劑，該溶劑應滿足如下要求:1、沸點適中，100?120°C，使芐基化反應溫度可以有較寬的選擇范圍。2、易脫水得到低水份溶劑。3、水中溶解度小，與水分層，且對芐基化產(chǎn)物溶解度好。4、性質穩(wěn)定，不與單糖甲苷、氫化鈉、芐基化試劑等發(fā)生反應。5、能和副產(chǎn)甲苯較簡便分離，避免積累。綜合上述要求，并考察原料來源、價格、毒性、環(huán)保等多方面因素，本發(fā)明選定以甲苯作為溶劑。甲苯溶劑沸點110.60C ;不溶于水；與水共沸，脫水效果好；對單糖甲苷芐基化產(chǎn)物溶解度較好，可作為提取溶劑；化學性質穩(wěn)定，不與單糖甲苷、氫化鈉、芐基化試劑發(fā)生反應；且不存在甲苯套用積累的問題。因此選用甲苯作為溶劑可以達到解決現(xiàn)有技術所存在問題的目的。
[0011]本發(fā)明解決上述技術問題采取的技術方案如下:一種單糖甲苷的芐基化方法，所述方法為:
[0012]在反應器中依次加入單糖甲苷、氫化鈉、甲苯和氯化芐，升溫至60?130°C的反應溫度，保溫至反應完全，反應結束后，反應液后處理制得單糖甲苷的芐基化產(chǎn)物；所述單糖甲苷的的芐基化產(chǎn)物是單糖甲苷上所有的羥基-OH全部芐基化生成-O-Bn的產(chǎn)物，Bn表示節(jié)基。
[0013]所述的單糖甲苷中所有的羥基數(shù)與氫化鈉、氯化芐的物質的量之比為1:1?1.2:1 ?1.4，優(yōu)選 1:1 ?1.2:1.05 ?1.2。
[0014]所述的單糖甲苷為葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷。
[0015]進一步，所述單糖甲苷優(yōu)選為甲基-a -D-吡喃葡萄糖苷、甲基-a -D-吡喃半乳糖苷或甲基-β -D-吡喃葡萄糖苷，更優(yōu)選為甲基-a -D-吡喃葡萄糖苷或甲基-a -D-吡喃半乳糖苷。
[0016]所述的反應溫度為60?130°C，優(yōu)選為90?110°C，更優(yōu)選為90?100°C。
[0017]所述的甲苯的質量用量為單糖甲苷和氫化鈉總重量的2?6倍，優(yōu)選3?5倍。
[0018]所述氫化鈉一般以氫化鈉與保護油的混合物的形式加入，保護油一般為煤油或石蠟油，如氫化鈉與石蠟油的混合物或氫化鈉與煤油的混合物，氫化鈉與保護油的混合物中氫化鈉的質量分數(shù)為50?60%，本發(fā)明中直接將氫化鈉與保護油的混合物加入反應體系即可。
[0019]所述的甲苯的質量用量為單糖甲苷和氫化鈉總重量的2?6倍，其中的氫化鈉是指氫化鈉與保護油的混合物中含有的氫化鈉的質量。
[0020]所述反應液后處理方法為:反應結束后，反應液加水破壞殘留的氫化鈉，然后過濾、濾餅用甲苯洗滌，合并有機層，經(jīng)水洗后用回流分水法脫水，然后減壓蒸餾回收甲苯，剩余物冷卻靜置，分液除去保護氫化鈉的油，制得所述單糖甲苷的芐基化產(chǎn)物。
[0021]反應液后處理中所回收的甲苯可直接作為溶劑套用于下一批反應中。
[0022]本發(fā)明還提供單糖甲苷的水合物的一鍋化芐基化方法，所述方法為:
[0023]反應器中加入單糖甲苷的水合物和甲苯，加熱升溫至90?95 °C，控制真空度-0.03?-0.04Mpa，用回流分水器回流分水，除去結晶水，脫水完畢后，冷卻至30?40°C，回流分水器改為回流冷凝裝置，反應器中再依次加入氫化鈉、氯化芐，升溫至60?130°C的反應溫度，保溫至反應完全，反應結束后，反應液后處理制得單糖甲苷的芐基化產(chǎn)物；所述單糖甲苷的的芐基化產(chǎn)物是單糖甲苷上所有的羥基-OH全部芐基化生成-O-Bn的產(chǎn)物，Bn表示芐基。
[0024]所述的單糖甲苷的水合物中所有羥基數(shù)與氫化鈉、氯化芐的物質的量之比為1:1 ?1.2:1 ?1.4 ;
[0025]所述的單糖甲苷為葡萄糖甲苷或半乳糖甲苷。
[0026]所述單糖甲苷的水合物一般為單糖甲苷的一水合物。
[0027]進一步，所述單糖甲苷優(yōu)選為甲基-a -D-吡喃葡萄糖苷、甲基-a -D-吡喃半乳糖苷或甲基-β -D-吡喃葡萄糖苷，更優(yōu)選為甲基-a -D-吡喃葡萄糖苷或甲基-a -D-吡喃半乳糖苷。
[0028]所述的反應溫度為60?130°C，優(yōu)選為90?110°C，更優(yōu)選為90?100°C。
[0029]所述的甲苯的質量用量為單糖甲苷和氫化鈉總重量的2?6倍，優(yōu)選3?5倍。
[0030]所述氫化鈉一般以氫化鈉與保護油的混合物的形式加入，保護油一般為煤油或石蠟油，如氫化鈉與石蠟油的混合物或氫化鈉與煤油的混合物，氫化鈉與保護油的混合物中氫化鈉的質量分數(shù)為50?60%，本發(fā)明中直接將氫化鈉與保護油的混合物加入反應體系即可。
[0031]所述的甲苯的質量用量為單糖甲苷和氫化鈉總重量的2?6倍，其中的氫化鈉是指氫化鈉與保護油的混合物中含有的氫化鈉的質量。
[0032]所述反應液后處理方法為:反應結束后，反應液加水破壞殘留的氫化鈉，然后過濾、濾餅用甲苯洗滌，合并有機層，經(jīng)水洗后用回流分水法脫水，然后減壓蒸餾回收甲苯，剩余物冷卻靜置，分液除去保護氫化鈉的油，制得所述單糖甲苷的芐基化產(chǎn)物。
[0033]本發(fā)明與現(xiàn)有方法相比，具有以下顯著優(yōu)點:1、反應溶劑和提取溶劑均為甲苯，簡化了后處理操作。2、反應過程中副產(chǎn)的甲苯與反應溶劑一致，無套用積累的問題。3、回收的甲苯無需除水即可直接用做下批反應溶劑，達到了簡化操作、降低氫化鈉、氯化芐單耗、有效減少副產(chǎn)物二芐醚的生成、減少污染的目的。4、甲苯沸點適宜，既保證反應需求，又能較好除去。5、可直接用于單糖甲苷的水合物的一鍋化芐基化，除去水合物的結晶水后可直接進行芐基化。
(四)
【附圖說明】
[0034]圖1實施例一制備的甲基-2，3，4，6-四_0_芐基-a -D-吡喃葡萄糖苷的液相色