(r)-1-芐基-3-甲基-1,2,3,6-四氫哌啶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是指一種（R)-I-芐基-3-甲 基-1，2, 3, 6-四氫哌啶的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (R)-I-芐基-3-甲基-1,2, 3, 6-四氫哌啶可以作為合成激酶抑制劑的中間 體或作為手性源用于有機化合物或藥物的合成（W02005077932A，US2010056576A1， 舊201222506241等）。對于〇〇-1-芐基-3-甲基-1，2,3,6-四氫哌啶的制備，未見國內(nèi)外 資料報道。
[0003] 有鑒于此，一種（R) -1-芐基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氫哌啶的合成方法的出現(xiàn)就很 有必要了。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種（R)-I-芐基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氫哌啶的合成方法，該方法 從起始原料、工藝路線、后處理過程均不同，其原料簡單易得，成本低廉，操作簡單。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：
[0006] 一種（R)-I-芐基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氫哌啶的合成方法，包括如下步驟：
[0007] (a)式（I )所示的物質(zhì)與磷酸醋經(jīng)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)生成式（II ) 表示的化合物；其中反應(yīng)溫度為-78°C~0°C;
[0008] (b)步驟（a)所得式（II )表示的化合物經(jīng)二異丁基氫化鋁（DIBAL-H)還原得到 醇，再經(jīng)濃鹽酸-乙醇脫保護反應(yīng)得到式（III)表示的化合物；其中反應(yīng)溫度為_78°C~ O 0C；
[0009] (C)步驟（b)所得式（III )表示的化合物經(jīng)甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)得到磺 酸酯或?qū)妆交撬狨?，再在醇中?jīng)芐胺環(huán)合反應(yīng)得到式（IV)所示的化合物；其中反應(yīng)溫度 為-5。。~(TC。
[0010] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述具體步驟如下：
[0011] 將所述磷酸酯溶于四氫呋喃中，在溫度為_78°C~0°C時加入叔丁醇鉀，反應(yīng)之 后，再加入式（I )所示的物質(zhì)的四氫呋喃溶液，反應(yīng)即得式（II )表示的化合物；
[0012] 將式（II )表示的化合物溶于二氯甲烷中，在溫度為-78°c~0°C時，加入二異丁 基氫化鋁，再經(jīng)濃鹽酸-乙醇脫保護反應(yīng)得到式（III)表示的化合物；
[0013] 將式（III)表示的化合物溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在溫度為_5°C~0°C時加 入甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋胤磻?yīng)，即得粗品；將所述粗品溶于乙醇中，加入芐胺，升溫 至回流，之后保溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束即得（R)-1-芐基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氫哌啶。
[0014] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟（C)的后處理工藝為：將反應(yīng)得到的式（IV)所示 的化合物經(jīng)萃取、干燥和過濾，脫溶后減壓蒸餾即得。
[0015]作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)中所用的膦酸醋選自 二鄰甲苯氧基磷?；宜嵋阴?、二鄰甲苯基磷?；宜嵋阴?、二鄰叔丁基苯基磷酰乙酸乙 酯、磷?；宜崛阴ブ械囊环N。
[0016] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述式（I )所示的物質(zhì)、膦酸酯和叔丁醇鉀的摩爾比為1 : 1. 2 ~I. 4 :1. 2 ~1. 4〇
[0017] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，每IOOmL四氫呋喃中，加入10~20g的膦酸酯。
[0018] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，式（I )所示的物質(zhì)的四氫呋喃溶液的質(zhì)量百分比濃度為 20%~50%。
[0019] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，式（II )表示的化合物與二異丁基氫化鋁的摩爾比為1 : 2. 5~3. 0 ;每IOOmL二氯甲烷中，加入2~IOg式（II )表示的化合物。
[0020] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述濃鹽酸-乙醇的當量濃度為1N，其中濃鹽酸-乙醇的質(zhì) 量比為1 :25~40。
[0021] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，式（III)表示的化合物，甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，三乙胺?芐胺的摩爾比為I :3. 0~3. 5 :3. 0~3. 5 :8. 0~10. 0,每IOOmL二氯甲烷中，加入2~IOg 式（III)表示的化合物。
[0022] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，式（III)表示的化合物與乙醇的質(zhì)量比為1 :16~50。
[0023] 有益效果
[0024] (1)本發(fā)明的制備方法從起始原料、工藝路線、后處理過程均不同，本發(fā)明的原料 簡單易得，成本低廉，操作簡單。
[0025] (2)本發(fā)明的后處理無需使用柱層析法提純分離產(chǎn)品，這是因為本發(fā)明的原料以 及工藝路線的選取使得產(chǎn)品中的其它物質(zhì)的含量比較少，所以后處理較簡單，節(jié)約了生產(chǎn) 成本，同時時間大大縮短，適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，也適用于實驗室小量制備。
【附圖說明】
[0026] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施方案或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施方案 或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅 是本發(fā)明的一些實施方案，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動性的前提 下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
[0027] 圖1為本發(fā)明的合成工藝路線圖；
[0028] 圖2為本發(fā)明按照實施例1的方法制備的（R)-I-芐基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氫 哌啶的1HNMR圖譜；
[0029] 圖3為按照實施例1的方法制備的（R)-I-芐基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氫哌啶的 LCMS圖譜。
【具體實施方式】
[0030] 下面將對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施 例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范 圍。
[0031] 實施例1
[0032] 將二鄰甲苯氧基磷?；宜嵋阴ィ?. 29g，12. 3mmol)溶于40mL THF中，在氮氣保 護下降溫至-l〇°C .分批加入叔丁醇鉀（I. 52g，13. 5mmol)。加完后，保溫反應(yīng)2小時。將 (2S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基丙醛（I ) (2g，9.9mmol)配置成質(zhì)量百分比濃度為 50%的THF溶液，并緩慢滴加到反應(yīng)液中。滴完后，保溫反應(yīng)2小時。GC檢測，反應(yīng)結(jié)束， 加水飽和氯化銨水溶液淬滅。分出有機相，脫去溶劑，再加入石油醚和水，萃取，分層。水相 用石油醚萃取兩次，合并有機相，用飽和鹽水洗滌，加無水硫酸鈉干燥。往砂芯漏斗中鋪上 硅膠，將干燥后的溶液進行抽慮，濾餅用石油醚漂洗，濾液濃縮得3g式（II )表示的化合物 (反應(yīng)得到產(chǎn)物為Z型，E型的混合物，其中Z :E的相對比例為87:13)。
[0033] 將式（II )表示的化合物（5. 2g，20mmol)溶于260mL二氯甲烷中，在氮氣保護下 冷卻至-78°C。滴加IM的DIBAH的正己烷溶液（60mL)。滴完后，繼續(xù)保溫反應(yīng)1小時。GC 檢測，反應(yīng)結(jié)束。緩慢滴加14. 5mL甲醇進行淬滅，升至室溫，繼續(xù)攪拌1~2小時。反應(yīng)液 減壓脫溶得粗品。往粗品中加入130g IN濃鹽酸-乙醇溶液，室溫攪拌過夜。GC檢測，反應(yīng) 結(jié)束。加入半飽和鹽水和二氯甲烷萃取分層。分出有機相，水相用二氯甲烷反萃。合并有機 相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和鹽水洗滌，加硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得2. Ig式（III) 表不的化合物。
[0034] 將式（III)表示的化合物（1.4g，12mm〇l)溶于70mL二氯甲烷中，氮氣保護下， 加入三乙胺（4. 2g, 41. 5mmol)并冷卻至_5°C。滴加甲基磺酰氯（4. 14g，36. Immol)，滴完 后保溫反應(yīng)1. 5小時。GC檢測，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加水淬滅，分層，分出有機相，水相用二 氯甲烷反萃，合并有機相。有機相用飽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品。將粗 品溶于35g無水乙醇中，加入芐胺（10.3g，96mm 〇l)，并將反應(yīng)液緩慢升溫至回流。保溫 反應(yīng)3小時后，GC檢測，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液脫溶除去乙醇后，加入乙酸乙酯和水萃取分 層。分出有機相，水相用EA反萃，合并有機相，經(jīng)酸堿洗滌后，加無水硫酸鈉干燥，過濾，脫 溶后減壓蒸餾得I. 8g(R)-I-芐基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氫哌啶（IV )。IH-NMR(500MHz， CDC13) S (ppm) :7. 28-7. 39 (m，5H)，5. 62-5. 66 (m，2H)，3. 62 (d，J = 13. 0Hz，1H)，3. 58 (d，J =13. 0Hz，1H)，3. 09-3. 12 (m，1H)，2. 79-2. 85 (m，2H)，2. 44-2. 45 (m，1H)，2. 0 (dd，J = 8. 0Hz，11. 0Hz，1H)，0? 96 (d，J = 7. 0Hz，1H) ? LCMS (ESI) : 188. I [M+H] +。
[0035] 實施例2
[0036] 將二鄰叔丁基苯基磷?；宜嵋掖祝?3. 3g，53. 9mmol)溶于117mL THF中，在氮氣 保護下降溫至-15°C .分批加入叔丁醇鉀（6. 05g，53. 9mmol)。加完后，保溫反應(yīng)1小時。 將（2S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基丙醛（I )(8.4g，41.5mm〇l)配置成質(zhì)量百分比 濃度為20%的THF溶液，并緩慢滴加到反應(yīng)液中。滴完后，保溫反應(yīng)3小時。GC檢測，反應(yīng) 結(jié)束，加水飽和氯化銨水溶液淬滅。分出有機相，脫去溶劑，再加入加入石油醚和水，萃取， 分層。水相用石油醚萃取兩次，合并有機相，用飽和鹽水洗滌，加無水硫酸鈉干燥。往砂芯 漏斗中鋪上硅膠，將干燥后的溶液進行抽慮，濾餅用石油醚漂洗，濾液濃縮得8. 3g式（II ) 表示的化合物（反應(yīng)得到