專利名稱：合成芐基保護(hù)的α－五沒食子酰葡萄糖(α－PGG)及其類似物的高效方法
與相關(guān)申請的交互參考本申請要求2004年1月23日提交的美國臨時專利申請60/539,063的優(yōu)先權(quán)，該專利全文納入本申請作為參考。
背景技術(shù)：
已證明α-PGG具有抗糖尿病活性以及其它生物活性，這使它成為研發(fā)新藥的靶點(diǎn)。α-PGG在自然界不存在，所以必需用多步合成反應(yīng)來制備。當(dāng)前已知的合成α-PGG的方法包括兩個主要步驟第一步的?；磻?yīng)，產(chǎn)生芐基-保護(hù)的α-PGG，必須分離該前體以在最后的氫化反應(yīng)中得到純的α-PGG。第一步(?；?產(chǎn)生大量非常難以去除的副產(chǎn)物。這些多余的化學(xué)物質(zhì)中最重要的是PGG前體的β-異構(gòu)體、二烴基脲和N-酰基脲衍生物。色譜法非常昂貴，但它是可純化芐基保護(hù)的α-PGG的唯一技術(shù)。該方法最終只能得到幾克目標(biāo)化合物。色譜法的高成本和將該方法放大到千克至噸產(chǎn)品的難度使其不能在工業(yè)上應(yīng)用。
因此，需要一種生成PGG前體的更好的方法。新的方法應(yīng)該不需要使用色譜，并且應(yīng)該能夠被放大到千克或噸的數(shù)量。
發(fā)明概述提供了一種合成α-五沒食子酰葡萄糖(pentagalloylglucose)(α-PGG)的關(guān)鍵前體的新方法。該新方法使合成α-PGG的成本降低了60％多。該方法使前體的生產(chǎn)可達(dá)到千克到噸的規(guī)模。而且，該方法可用于高效合成在α-PGG分子的糖或?；糠纸?jīng)過修飾的α-PGG類似物。
本文所述的方法包括以下步驟(a)將高反應(yīng)性的酰化劑和?；呋瘎腋≡诮o予體溶劑中；(b)向上述混合物中加入α-D-葡萄糖或其類似物；(c)室溫使混合物反應(yīng)一段足夠使反應(yīng)發(fā)生的時間；(d)蒸發(fā)溶劑；(e)用合適的溶劑回收殘留物；(f)過濾殘留物和溶劑混合物；以及(g)蒸發(fā)除去溶劑。
在某些實施方式中，高反應(yīng)性的?；瘎┦酋；?。合適的酰化催化劑類是吡啶衍生物，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定其它的酰化催化劑。在某些實施方式中，?；呋瘎┦?-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)。一些合適的α-D-葡萄糖類似物選自己糖、戊糖和丁糖，或其中的環(huán)氧被碳、氮或硫替代。
在一些實施方式中，選擇的溶劑產(chǎn)生至少90∶10的α∶β比率；其它實施方式中，選擇的溶劑產(chǎn)生至少95∶5的α∶β比率。在本文所述的一些實施方式中，溶劑包括乙腈、1，4-二烷和THF。在很多實施方式中，溶劑是乙腈。
加入?；呋瘎┖?，室溫攪拌混合物直到?；瘎┤芙?。在一些實施方式中，這需要約5-10分鐘。
一般，允許混合物在室溫反應(yīng)足夠的時間，所述足夠的時間可由本領(lǐng)域一般技術(shù)人員確定。一些實施方式中，允許混合物反應(yīng)幾小時。一些實施方式中，允許混合物在室溫反應(yīng)直到溶劑被蒸發(fā)掉。一些實施方式中，步驟(e)中用于回收殘留物的溶劑是加熱到約60℃的甲苯。當(dāng)使用加熱的溶劑時，在過濾步驟之前允許溶劑和殘留物混合物冷卻至室溫。
附圖簡述

圖1說明本文所述的合成方案。
圖2說明合成α-PGG的現(xiàn)有技術(shù)。
發(fā)明詳述合成α-PGG前體的已知方法依賴于使用碳二亞胺偶聯(lián)劑(例如DCC)和作為催化劑的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。見，例如，Tetrahedron，第53卷，No.31，10725-10732頁(1997)。因為這種方法產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，所以只適用于小規(guī)模的α-PGG前體合成。此外，還必須耗費(fèi)大量的時間，使用昂貴的色譜純化步驟。另外，該方法中使用的碳二亞胺試劑是強(qiáng)致敏劑，對于大規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備的操作者可能帶來嚴(yán)重的健康風(fēng)險。
本文提供了合成α-PGG關(guān)鍵前體的新方法，該方法使用了與傳統(tǒng)方法不同的試劑。新方法中所用的試劑量比以前的方法中所用的量小。而且新方法不需要使用色譜來去除副產(chǎn)物。此外，新方法可在室溫進(jìn)行，省去了加熱和/或冷卻反應(yīng)混合物的成本?？傮w上來說，新方法具有成本高效性，允許合成成噸量的α-PGG前體。而且，新方法可用于合成芐基保護(hù)的在分子的糖或?；糠纸?jīng)過修飾的α-PGG類似物。
圖1顯示了本文所述的合成方案。采用本文所述的方法，不需要使用色譜，從而大大降低了生產(chǎn)成本并允許大規(guī)模生產(chǎn)α-PGG及其類似物。產(chǎn)生的少量β-異構(gòu)體可在PGG合成的最終步驟(通過氫化去除芐基)之后很容易地除去。該方法的產(chǎn)率幾乎是定量的。圖2顯示了生產(chǎn)芐基保護(hù)的α-PGG的現(xiàn)有技術(shù)合成方案。最后的色譜步驟非常昂貴，使該方法不能用于產(chǎn)業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。芐基保護(hù)的PGG的α-和β-異構(gòu)體的完全分離極其困難。
在生產(chǎn)α-PGG及其類似物的第一步(?；磻?yīng))中，使用高反應(yīng)性的?；瘎珲；?。此外，選擇反應(yīng)中所用的溶劑以有利于PGG或PGG類似物、前體的α-異構(gòu)體的形成同時抑制β-異構(gòu)體的形成。一些實施方式中，所選的溶劑產(chǎn)生大于90∶10的α∶β比率。其它實施方式中，所選的溶劑產(chǎn)生大于95∶5的α∶β比率。合適的溶劑包括給予體溶劑，如但不限于，乙腈、1，4-二烷和四氫呋喃。乙腈在本文所述很多實施方式中用作溶劑。而且，本文所述方法在反應(yīng)過程中不產(chǎn)生二烴基脲或N-?；甯碑a(chǎn)物。此外，反應(yīng)的產(chǎn)率幾乎是定量的，大于95％。
用高反應(yīng)性酰化劑如?；葘⒈交Ｗo(hù)的沒食子酸和α-D-葡萄糖起始物偶聯(lián)以獲得α-PGG或其類似物的前體。這保證了α-D-葡萄糖在重排成β-D-葡萄糖之前就與?；瘎┌l(fā)生反應(yīng)。進(jìn)而避免形成PGG前體、PGG類似物前體的β-異構(gòu)體。選擇產(chǎn)生高α∶β比率的溶劑，例如乙腈，是有助于在產(chǎn)物中獲得非常高的α∶β比率的第二個因素。
此外，在反應(yīng)中使用?；?，從而可以不使用碳二亞胺偶聯(lián)劑。而這又進(jìn)而避免了二烴基脲和N-?；甯碑a(chǎn)物的形成，從而不需要使用色譜純化。
本文還提供了生產(chǎn)α-PGG類似物前體的方法。本文所述的方法可用于制備PGG的葡萄糖部分被其它糖如己糖、戊糖或丁糖取代的α-PGG類似物。一些實施方式中使用的己糖包括半乳糖、甘露糖、艾杜糖、塔羅糖、阿卓糖、阿洛糖、古洛糖(gulose)、果糖等。一些實施方式中使用的戊糖包括木糖、核糖、阿拉伯糖和來蘇糖。一些實施方式中使用的丁糖包括蘇糖和赤癬糖。本領(lǐng)域技術(shù)人員還直到其它可以采用的其它己糖、戊糖和丁糖。本文所述的方法還可用于制備PGG的葡萄糖部分被葡萄糖、其它己糖、戊糖或丁糖的糖類似物取代、其中糖類似物的環(huán)氧被碳、氮或硫取代的類似物。本文所述的方法還可用于制備PGG的沒食子酸部分被其它酚類取代的類似物。一些實施方式中，酚類選自2，3-二羥基苯甲酸、3，4-二羥基苯甲酸和3，5-二羥基苯甲酸。也可用其它的酚類。本領(lǐng)域技術(shù)人員也能夠知道可用本文所述的方法制備的α-PGG前體的其它修飾。
材料和方法芐基保護(hù)的PGG的名稱和《化學(xué)文摘》登記號是α-D-吡喃葡萄糖五(pentakis)[3，4，5-三(苯基甲氧基)苯甲酸酯](《化學(xué)文摘》登記號70424-95-2)和β-D-吡喃葡萄糖五[3，4，5-三(苯基甲氧基)苯甲酸酯](《化學(xué)文摘》登記號122625-60-9)。
酰基氯(459mg，1.0mmol)和DMAP(128mg，1.05mmol)室溫懸浮在10mL乙腈中。攪拌5-10分鐘后，形成澄清的溶液。加入細(xì)粉狀的α-D-葡萄糖(36.0mg，0.2mmol)。室溫攪拌該混合物18小時。將殘留物回收到60℃的5mL甲苯中。冷卻至室溫后，通過硅膠層(250mg，1.2cm厚)過濾溶液。用甲苯和乙酸乙酯(100∶4)的5mL混合物洗滌硅膠，以洗脫所有可能已吸附到硅膠上的產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑。在油泵真空中干燥5小時得到高粘性油狀產(chǎn)物。產(chǎn)量是455mg(99％)。
本文所述的實施例用于闡釋本文所述的方法，不限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種合成α-五沒食子酰葡萄糖(α-PGG)前體的方法，所述方法包括以下步驟(a)將高反應(yīng)性?；瘎┖王；呋瘎腋≡诮o予體溶劑中；(b)向上述混合物中加入α-D-葡萄糖或其類似物；(c)室溫使混合物反應(yīng)一段足夠使反應(yīng)發(fā)生的時間；其中，反應(yīng)產(chǎn)物包括α-PGG前體或其類似物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括以下步驟(d)從步驟(c)的混合物中蒸發(fā)溶劑；(e)用第二溶劑回收殘留物；(f)過濾殘留物和第二溶劑的混合物；以及(g)蒸發(fā)除去第二溶劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，還包括將步驟(g)中的產(chǎn)物氫化以產(chǎn)生α-PGG或其類似物的步驟。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述高反應(yīng)性?；瘎┦酋；取?br> 5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酰化催化劑是吡啶衍生物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述?；呋瘎┦?-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述α-D-葡萄糖的類似物選自α-D-葡萄糖、己糖、戊糖或丁糖。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述α-D-葡萄糖類似物選自α-D-葡萄糖、己糖、戊糖或丁糖，其中α-D-葡萄糖、己糖、戊糖或丁糖的環(huán)氧被選自碳、氮或硫的原子替代。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述α-D-葡萄糖類似物是己糖。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述己糖選自半乳糖、甘露糖、艾杜糖、塔羅糖、阿卓糖、阿洛糖、古洛糖、果糖，及它們的組合。
11.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述α-D-葡萄糖類似物是戊糖。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述戊糖選自木糖、核糖、阿拉伯糖、來蘇糖，及它們的組合。
13.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述α-D-葡萄糖類似物是丁糖。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述丁糖選自蘇糖、赤癬糖、及其組合。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，允許步驟(c)的混合物反應(yīng)幾個小時。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，選擇所述給予體溶劑以使α-PGG與β-PGG的比率(α∶β比率)至少是90∶10。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，選擇所述給予體溶劑以使α∶β比率至少是95∶5。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述給予體溶劑選自乙腈、1，4-二烷和四氫呋喃。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述給予體溶劑是乙腈。
20.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二溶劑是甲苯。
21.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二溶劑是加熱的。
22.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，α-PGG與β-PGG的比率(α∶β比率)大于90∶10。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，α∶β比率大于95∶5。
全文摘要
提供一種合成芐基保護(hù)的α－五沒食子酰葡萄糖(α－PGG)及相關(guān)化合物的方法。該方法包括以下步驟將高反應(yīng)性的?；瘎┖王；呋瘎腋≡诮o予體溶劑中；向上述混合物中加入α－D－葡萄糖或其類似物；室溫使混合物反應(yīng)一段足夠使反應(yīng)發(fā)生的時間；蒸發(fā)溶劑；用合適的溶劑回收殘留物；過濾殘留物和溶劑混合物；以及蒸發(fā)除去溶劑。
文檔編號C07H15/00GK1929852SQ200580005580
公開日2007年3月14日 申請日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月23日
發(fā)明者K·B·希默爾迪克, X·陳 申請人:俄亥俄州立大學(xué)