專利名稱：一種5-(n,n-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體是涉及一種5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的制 備方法。
5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺為制造心血管藥物鹽酸拉貝洛爾(柳胺芐心定)的 重要中間體。
鹽酸拉貝洛爾是具有a、 e受體阻滯作用的降壓藥，是臨床應(yīng)用中同時(shí)阻斷a、 e受體
的第一個(gè)具有代表性藥物，因具有起效快、降壓作用強(qiáng)、療效確切的特點(diǎn)而成為歐美國家廣 泛使用的抗高血壓藥物之一，該藥一經(jīng)問世便在世界各國迅速推廣開來。該藥適用于各種高 血壓，尤其是對高血壓危象安全有效，也適用于伴有冠心病的高血壓及伴有心絞痛或心衰史 的高血壓，同時(shí)也是專家推薦為治療妊娠記血壓的首選藥物。鹽酸拉貝洛爾的合成工藝路線 較多，比較主要的有3種合成方法，1) 二芐胺法；2) 1-甲基-3-苯基丙胺法；3)氨解法， 其中，第l)種合成方法為
其第一步反應(yīng)的產(chǎn)物就是5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺，隨著高血壓的藥物的需 求的不斷增加，鹽酸拉貝洛爾的市場需求也在不斷增加，因此，5- (N，N-二芐基氨基乙酰) 水楊酰胺的采購量也在逐年增加。
目前，5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的合成方法主要有
背景技術(shù)：
(1)、 5-溴乙酰水楊酸甲酯法5-溴乙酰水楊酸甲酯與二芐胺反應(yīng)，再經(jīng)氨解得產(chǎn)品。<formula>formula see original document page 5</formula>
該工藝為較早的合成方法，但是，該方法存在合成路線長、設(shè)備要求高、工藝周期長、 收率低、成本高等方面的缺點(diǎn)，如尚蕓等在《新降壓藥柳胺芐心定的合成》(參見南京大
學(xué)學(xué)報(bào)，自然科學(xué)，1980， (1): 61-64) —文中報(bào)道的合成方法用5-溴乙酰水楊酸甲酯與 二芐胺反應(yīng)制得5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酸甲酯，再氨解得產(chǎn)品，兩步總收率只有 31%。另外該方法生產(chǎn)的產(chǎn)品中有兩個(gè)很難控制的雜質(zhì)5-(N，N-二節(jié)基氨基乙酰)水楊酸和 5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酸甲酯，而對這兩個(gè)雜質(zhì)含量有嚴(yán)格的要求， 一般要求小于 0. 3%。
(2)、 5-溴乙酰水楊酰胺法5-溴乙酰水楊酰胺與二芐胺反應(yīng)可得該產(chǎn)品。<formula>formula see original document page 5</formula>
該工藝為較新的合成方法，其具有合成路線短、設(shè)備要求不高、工藝周期短、收率高、 成本低等方面優(yōu)點(diǎn)。但是，由于二芐胺堿性強(qiáng)，容易與5-溴乙酰水楊酰胺的酰胺基團(tuán)和酚羥 基發(fā)生副反應(yīng)，嚴(yán)重影響了目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，如James E. Clifton等在《 Arylethanolamines Derived from Salicylamide with a- and P- Adrenoceptor Blocking Activities.Preparation of Labetalol， Its Enantiomers， and Related Salic ylamides》(參見Journal of Medicinal Chemistry, 1982， 25 (6) : 670-679。) 一文中 報(bào)道的收率只有53%。
顯然，以上工藝無法滿足鹽酸拉貝洛爾生產(chǎn)對5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺質(zhì)量 和成本的高要求。
發(fā)明申請CN200810155046公開一種制備乙酰水楊酰胺的方法，特指使用三乙基銨-三氯化鋁(C2H5) 3NHCL-NALCL3 (N=2. 0 2. 5)離子液體為催化劑和溶劑，催化水楊酰胺?；苽湟?酰水楊酰胺的新方法，具體是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下當(dāng)反應(yīng)物水楊酰胺在離子液體中溫度升到32-46 。C時(shí)，加入乙酰氯反應(yīng)合成，但是，其一該方法只是涉及5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰 胺中間體乙酰水楊酰胺的制備，其二，該方法與本發(fā)明申請中間體的制備方法完全不同。
因此，提供一種高收率、污染小、雜質(zhì)含量低的5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的 制備方法是十分需要的。

發(fā)明內(nèi)容
為克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的是提供一種5- (N，N-二芐基氨基乙酰) 水楊酰胺的制備方法，所述方法是以水楊酰胺和乙酰氯為起始原料，經(jīng)酰化反應(yīng)、溴化反應(yīng) 和胺化反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)品5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)施的
一種5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的制備方法，包括
將二芐胺與5-溴乙酰水楊酰胺按摩爾比》2投料，以甲醇和水為溶劑，于投料溫度《40 °C、回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物離心處理得粗品，粗品用醋酸乙酯精制制得5- (N，N-二 芐基氨基乙酰)水楊酰胺。
發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，以甲醇和水作為溶劑，能有效解決由于二芐胺堿性強(qiáng)，容易與5-溴乙 酰水楊酰胺的酰胺基團(tuán)和酚羥基發(fā)生副反應(yīng)，從而影響5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺 質(zhì)量和收率的問題。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，包括下述步驟
(1) 5-乙酰水楊酰胺制備
A、 水楊酰胺與乙酰氯按摩爾比l: 1.2 1.5投料，以硝基苯與氯代烷烴混合物為溶劑， 在A1C13催化下反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物水解后做離心處理得到5-乙酰水楊酰胺粗品l;
B、 將粗品l用氨水溶解后做抽濾處理，所得濾液用鹽酸調(diào)至口11=3±2，析出的結(jié)晶離心 處理后得5-乙酰水楊酰胺粗品2;
C、 將5-乙酰水楊酰胺粗品2用乙醇精制制得5-乙酰水楊酰胺；
(2) 5-溴乙酰水楊酰胺制備
D、 5-乙酰水楊酰胺與溴素按摩爾比l: 1.0 1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和低級脂肪 醇的混合物為溶劑，在溫度低于6(TC下反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物做離心處理得到5-溴乙酰水楊酰胺，
(3) 5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺制備
6E、將二芐胺與5-溴乙酰水楊酰胺按摩爾比》2投料，以甲醇和水為溶劑，于投料溫度《 4CTC、回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物離心處理得5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺粗品 ，粗品用醋酸乙酯精制制得5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺。
上述A步驟中采用硝基苯與氯代烷烴混合物作為?；磻?yīng)的溶劑，其原因在于硝基苯 能夠把反應(yīng)的中間產(chǎn)物溶解，但如果溶劑全部采用硝基苯，反應(yīng)產(chǎn)物水解后做離心處理時(shí)， 離心物料會因含有硝基苯而難以做離心處理，并且硝基苯會把催化劑三氯化鋁夾帶到反應(yīng)產(chǎn) 物中，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量。
上述B步驟中，因三氯化鋁原料中難免存有機(jī)械雜質(zhì)，必須將反應(yīng)物料溶解后抽濾去除 。利用5-乙酰水楊酰胺的酚羥基具有酸性，可采用堿將其溶解，可以用片堿(片狀的NaOH) ，但是采用片堿溶解5-乙酰水楊酰胺的話，其后做酸析處理的時(shí)候，會導(dǎo)致反應(yīng)過快，會有 無機(jī)鹽包裹到物料中，從而影響產(chǎn)品含量。而采用氨水溶解5-乙酰水楊酰胺的話，酸析處理 的時(shí)候，反應(yīng)速度慢，產(chǎn)品含量會比較高；此外，采用氨水溶解5-乙酰水楊酰胺后再進(jìn)行酸 析處理，能夠有效去除水解時(shí)包裹在物料中的三氯化鋁。5-乙酰水楊酰胺中的三氯化鋁含量 越少越好，這是因?yàn)椋然X會在5-乙酰水楊酰胺溴化時(shí)對3號位催化溴化，引起3， 5-二 溴物即3 ， 5-二溴乙酰水楊酰胺這個(gè)雜質(zhì)的生成。
上述D步驟中，采用的溶劑含有三乙胺，能夠把溴化反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫中和掉，抑制二 溴物和多溴化物的產(chǎn)生，另外，三乙胺能夠溶解二溴物和多溴化物，減少目標(biāo)產(chǎn)品中二溴物 和多溴化物的含量，提高產(chǎn)品純度。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述A步驟中水楊酰胺與乙酰氯按摩爾 比l: 1.2 1.3投料，投料采用慢慢滴加的方式。投料采取慢慢滴加的方式，可以有效緩解 物料過量和反應(yīng)過快會導(dǎo)致副反應(yīng)發(fā)生的情況。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述A步驟中AlCl3催化下反應(yīng)的溫度《 4CTC;水解的溫度《7(TC。反應(yīng)溫度采用程序升溫，能有效控制副反應(yīng)的發(fā)生，提高產(chǎn)品收
沖< 。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述A步驟中氯代烴烷為二氯甲烷、二 氯乙烷或四氯乙烷。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述B步驟中鹽酸來自A步驟水楊酰胺與 乙酰氯反應(yīng)產(chǎn)物之一的鹽酸回收物。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述B步驟中抽濾處理前加入活性炭。 5-乙酰水楊酰胺在使用過程中會產(chǎn)生氧化變色，為此可在抽濾機(jī)械雜質(zhì)前加入活性炭進(jìn)行脫色處理。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述C步驟中5-乙酰水楊酰胺粗品2用乙 醇精制后還包括真空烘干，真空度要》0. 9kgf/cm2。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述D步驟中5-乙酰水楊酰胺與溴素按 摩爾比l: 1.3 1.5投料，溴素采用慢慢滴加的方式。慢慢滴加溴素，能夠抑制二溴物和多 溴化物的產(chǎn)生。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述D步驟中溶劑含三乙胺。 作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述D步驟中含d-4的低級醇選自甲醇、
乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。
作為更優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述D步驟中含d-4的低級脂肪醇為正丁醇。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述D步驟中離心處理得到的母液蒸餾 后套用。所述的母液因含溴元素(溴化氫、溴代烴烷)，能對溴化反應(yīng)起到催化作用，而加 入其它催化劑，如三氯化鋁、氫溴酸會對5-乙酰水楊酰胺3號位產(chǎn)生催化溴化作用，引起3， 5-二溴物(3， 5-二溴乙酰水楊酰胺)的生成；而不用催化劑的話，溴化反應(yīng)過程中，溴素 滴加過半后反應(yīng)會突然引發(fā)、反應(yīng)溫度會飛溫，二溴物和多溴化物多，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量不 合格。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述D步驟中離心處理后還包括真空烘 干，真空度要》0.9kgf/cm2。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述E步驟中溶劑用甲醇和水，甲醇為 極性溶劑，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。另外，水能溶解二芐胺鹽，提高產(chǎn)品的純度。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述反應(yīng)步驟中二芐胺采用慢慢滴加方 式投料。5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA)與二芐胺發(fā)生取代反應(yīng)時(shí)，會有副反應(yīng)發(fā)生，即二 芐胺與5-BrASA的水楊酰胺的羰基或水楊酰胺的酚羥基發(fā)生副反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度《4(TC和 采取慢慢滴加二芐胺的投料方式能控制副反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生。
作為優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，其中，上述E步驟中S- (N，N-二芐基氨基乙酰 )水楊酰胺粗品用醋酸乙酯精制后還包括真空烘干，真空度要》0.9kgf/cm2。
經(jīng)檢測，本發(fā)明制備的產(chǎn)品質(zhì)量能達(dá)到下列標(biāo)準(zhǔn)
①5-乙酰水楊酰胺(5-ASA)
外觀白色到類白色粉末
8含量》99. 0% (HPLC) 單項(xiàng)雜質(zhì)《0. 5% 總雜質(zhì)《1.0% 熔點(diǎn)222 228°C (部分分解) 干燥失重《0. 5% ②5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA) 外觀白色至類白色粉末 熔點(diǎn) 200-210°C 主含量》95% (HPLC) 5-乙酰水楊酰胺《4. 0% 5， 5-二溴乙酰水楊酰胺《0. 5% 3， 5-二溴乙酰水楊酰胺《0. 1% 干燥失重《0. 5%
5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺(5-DNSA) 外觀白色至淡黃色粉末 主含量》99.0% (HPLC)
5- (N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸 《0. 3% (HPLC) 5- (N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸甲酯《0. 3% (HPLC) 熔點(diǎn) 171 174。C 干燥失重《0. 5%
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)
本發(fā)明原料來源方便豐富、成本低，制備方法簡單易行、便于工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)，污染 小，產(chǎn)品收率高(一般在85%以上)，5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺具有純度高、雜 質(zhì)含量低、產(chǎn)品成本低等特點(diǎn)，能很好地滿足鹽酸拉貝洛爾制備老工藝對該產(chǎn)品質(zhì)量和成本 的要求。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例中5-乙酰水楊酰胺制備工藝流程示意圖； 圖2是本發(fā)明實(shí)施例中5-溴乙酰水楊酰胺制備工藝流程示意圖； 圖3是本發(fā)明實(shí)施例中5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺制備工藝流程示意圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例，更具體地說明本發(fā)明的內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施并不局限 于下面的實(shí)施例，對本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā)明保護(hù)范圍。
在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所有的設(shè)備和原料等均可從 市場購得或是本行業(yè)常用的。
實(shí)施例l
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水400公斤，投入5-BrASA產(chǎn)品258公斤，冷卻控溫小 于40。C，滴加二芐胺405公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流2小時(shí)后，冷卻到常溫離 心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二芐胺。將粗品投入精制釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流5小時(shí)后，冷卻到常溫，離心處理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA產(chǎn)品305公斤(收率85%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實(shí)施例獲得的5-DNSA產(chǎn)品 ，外觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m.p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 62%、 5-(N，N-二 節(jié)基氨基乙酰)水楊酸為O. 05%、 5- (N， N-二節(jié)基氨基乙酰)水楊酸甲酯為O. 02%。
實(shí)施例2
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水500公斤，投入5-BrASA產(chǎn)品258公斤，冷卻控溫小 于3(TC，滴加二芐胺440公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流2小時(shí)后，冷卻到常溫離 心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二芐胺。將粗品投入精制釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流3小時(shí)后，冷卻到常溫，離心處理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA產(chǎn)品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實(shí)施例獲得的5-DNSA產(chǎn)品 ，外觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m.p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 56%、 5-(N，N-二 節(jié)基氨基乙酰)水楊酸為O. 07%、 5- (N， N-二節(jié)基氨基乙酰)水楊酸甲酯為O. 02%。
實(shí)施例3
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水450公斤，投入5-BrASA產(chǎn)品258公斤，冷卻控溫小 于3(TC，滴加二芐胺420公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流3小時(shí)后，冷卻到常溫離 心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二芐胺。將粗品投入精制釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流5小時(shí)后，冷卻到常溫，離心處理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA產(chǎn)品314公斤(收率88%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實(shí)施例獲得的5-DNSA產(chǎn)品 ，外觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m. p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 73%、 5-(N，N-二 節(jié)基氨基乙酰)水楊酸為O. 06%、 5-(N， N-二節(jié)基氨基乙酰)水楊酸甲酯為O. 01%。
實(shí)施例4常壓下，胺化釜中投甲醇1000公斤，水400公斤，投入5-BrASA產(chǎn)品258公斤，冷卻控溫 小于3(TC，滴加二芐胺440公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流2小時(shí)后，冷卻到常溫 離心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二芐胺。將粗品投入精制釜，再 投入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流4小時(shí)后，冷卻到常溫，離心處理后于10(TC真空 烘干得5-DNSA產(chǎn)品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實(shí)施例獲得的5-DNSA產(chǎn) 品，外觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m. p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 64%、 5-(N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸為O. 08%、 5- (N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸甲酯為O. 03%。
實(shí)施例5
(1) 、 5-乙酰水楊酰胺(5-ASA)制備
酰化釜放空接鹽酸回收裝置，常壓條件下，投二氯乙烷1000公斤，硝基苯200公斤，冷 凍控溫小于1(TC，投三氯化鋁500公斤，再慢慢投入水楊酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯145 公斤(3小時(shí)，控溫小于1(TC)。然后于2(TC保溫6小時(shí)。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 IOO公斤，將上面反應(yīng)得到的物料慢慢放入水解釜進(jìn)行水解，控溫小于6(TC，接著于6(TC保 溫2小時(shí)，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機(jī)相可蒸餾回收二氯乙烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升溫到4(TC，慢慢滴加200公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，攪拌半小時(shí)，抽濾。濾液用?；磻?yīng)中回收的鹽酸約250公斤酸析至濾液 pH=3，然后離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫 至8(TC回流l小時(shí)后冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。10(TC真空烘干得5-ASA產(chǎn)品 304公斤(收率93%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本實(shí)施例獲得的5-ASA產(chǎn)品，外觀為白色 粉末，經(jīng)檢測，其m.p.為222 225。C， HPLC含量為99. 23%。進(jìn)入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA)制備
常壓下，向溴化釜投母液400公斤，三乙胺150公斤，異丙醇200公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA產(chǎn)品230公斤。冷卻控溫小于5(TC，慢慢分散滴加210公斤溴素與300公斤異丙醇的 混合液體，于5(TC保溫10小時(shí)，然后冷卻至常溫，離心處理后于10(TC真空烘干得5-BrASA產(chǎn) 品290公斤(收率88%)，離心得到的母液蒸餾后可套用。本實(shí)施例獲得的5-BrASA產(chǎn)品，外 觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m. p.為205 208。C， HPLC含量5-BrASA為95. 21%、 5， 5-二溴乙酰 水楊酰胺為O. 35%、 3，5-二溴乙酰水楊酰胺為0.04%， 5-乙酰水楊酰胺為4.4%。進(jìn)入下一步，
(3) 5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺(5-DNSA)制備
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水400公斤，投入5-BrASA產(chǎn)品258公斤，冷卻控溫小 于4(TC，滴加二芐胺394公斤與甲醇400公斤的混合液體，6(TC回流2小時(shí)后，冷卻到常溫離心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二芐胺。將粗品投入精制釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流5小時(shí)后，冷卻到常溫，離心處理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA產(chǎn)品310公斤(收率87%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實(shí)施例獲得的5-DNSA產(chǎn)品 ，外觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m.p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 62%、 5-(N，N-二 節(jié)基氨基乙酰)水楊酸為O. 05%、 5- (N， N-二節(jié)基氨基乙酰)水楊酸甲酯為O. 02%。 實(shí)施例6
(1) 、 5-乙酰水楊酰胺(5-ASA)制備
?；趴战欲}酸回收裝置，常壓條件下，投四氯乙烷1200公斤，硝基苯100公斤，冷 凍控溫小于2(TC，投三氯化鋁550公斤，再慢慢投入水楊酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯175 公斤(5小時(shí)，控溫小于3(TC)。然后于3(TC保溫4小時(shí)。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 150公斤，將上面反應(yīng)得到的物料慢慢放入水解釜進(jìn)行水解，控溫小于5(TC，接著于5(TC保 溫1小時(shí)，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機(jī)相蒸餾回收四氯乙烷和硝基苯。 粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升溫到5(TC，慢慢滴加150公斤氨水使物料溶解，加入 5公斤活性碳，攪拌半小時(shí)，抽濾。濾液用?；磻?yīng)中回收的鹽酸約200公斤酸析至濾液 pH=3，然后離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫 至8(TC回流l小時(shí)后冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。10(TC真空烘干得5-ASA產(chǎn)品 310公斤(收率95%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本實(shí)施例獲得的5-ASA產(chǎn)品，外觀為白色 粉末，經(jīng)檢測，其m.p.為223 227。C， HPLC含量為99. 45%。進(jìn)入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA)制備
常壓下，向溴化釜投母液300公斤，三乙胺200公斤，正丁醇200公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA產(chǎn)品230公斤。冷卻控溫小于4(TC，慢慢分散滴加270公斤溴素與300公斤醋酸乙酯 的混合液體，于4(TC保溫10小時(shí)，然后冷卻至常溫，離心處理后于10(TC真空烘干得 5-BrASA產(chǎn)品302公斤(收率91%)，離心得到的母液蒸餾后可套用。本實(shí)施例獲得的5-BrASA 產(chǎn)品，外觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m. p.為202 207。C， HPLC含量5-BrASA為95. 68%、 5， 5-二溴乙酰水楊酰胺為0.43%、 3，5-二溴乙酰水楊酰胺為0.05%， 5-乙酰水楊酰胺為3.82%。引 入下一步，
(3) 5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺(5-DNSA)制備
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水500公斤，投入5-BrASA產(chǎn)品258公斤，冷卻控溫小 于3(TC，滴加二芐胺440公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流2小時(shí)后，冷卻到常溫離 心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二芐胺。將粗品投入精制釜，再投
12入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流3小時(shí)后，冷卻到常溫，離心處理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA產(chǎn)品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實(shí)施例獲得的5-DNSA產(chǎn)品 ，外觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m.p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 56%、 5-(N，N-二 節(jié)基氨基乙酰)水楊酸為O. 07%、 5- (N， N-二節(jié)基氨基乙酰)水楊酸甲酯為O. 02%。 實(shí)施例7
(1) 、 5-乙酰水楊酰胺(5-ASA)制備
?；趴战欲}酸回收裝置，常壓條件下，投二氯甲烷1000公斤，硝基苯600公斤，冷 凍控溫小于3(TC，投三氯化鋁600公斤，再慢慢投入水楊酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯215 公斤(2小時(shí)，控溫小于30。C)。然后于40。C保溫3小時(shí)。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 IIO公斤，將上面反應(yīng)得到的物料慢慢放入水解釜進(jìn)行水解，控溫小于4(TC，接著于4(TC保 溫1小時(shí)，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機(jī)相可蒸餾回收二氯甲烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升溫到2(TC，慢慢滴加100公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，攪拌半小時(shí)，抽濾。濾液用酰化反應(yīng)中回收的鹽酸約150公斤酸析至濾液 pH=3，然后離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫 至8(TC回流l小時(shí)后冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。10(TC真空烘干得5-ASA產(chǎn)品 315公斤(收率96%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本實(shí)施例獲得的5-ASA產(chǎn)品，外觀為白色 粉末，經(jīng)檢測，其m.p.為223 226。C， HPLC含量為99. 65%。進(jìn)入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA)制備
常壓下，向溴化釜投母液500公斤，三乙胺100公斤，乙醇250公斤，醋酸乙酯500公斤， 5-ASA產(chǎn)品230公斤。冷凍控溫小于3(TC ，慢慢分散滴加310公斤溴素與300公斤母液的混合液 體，于3(TC保溫10小時(shí)，然后冷卻至常溫，離心處理后于10(TC真空烘干得5-BrASA產(chǎn)品296 公斤(收率89%)，離心得到的母液蒸餾后可套用。本實(shí)施例獲得的5-BrASA產(chǎn)品，外觀為白 色粉末，經(jīng)檢測，其m.p.為201 209。C， HPLC含量5-BrASA為95. 92%、 5， 5-二溴乙酰水楊酰 胺為0.48%、 3，5-二溴乙酰水楊酰胺為0.08%， 5-乙酰水楊酰胺為3.24%。進(jìn)入下一步，
(3) 5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺(5-DNSA)制備
常壓下，胺化釜中投甲醇800公斤，水450公斤，投入5-BrASA產(chǎn)品258公斤，冷卻控溫小 于3(TC，滴加二芐胺420公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流3小時(shí)后，冷卻到常溫離 心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二芐胺。將粗品投入精制釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流5小時(shí)后，冷卻到常溫，離心處理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA產(chǎn)品314公斤(收率88%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實(shí)施例獲得的5-DNSA產(chǎn)品，外觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m. p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 73%、 5-(N，N-二 節(jié)基氨基乙酰)水楊酸為O. 06%、 5-(N， N-二節(jié)基氨基乙酰)水楊酸甲酯為O. 01%。 實(shí)施例8
(1) 、 5-乙酰水楊酰胺(5-ASA)制備
?；趴战欲}酸回收裝置，常壓條件下，投四氯乙烷1200公斤，硝基苯150公斤，冷 凍控溫小于3(TC，投三氯化鋁600公斤，再慢慢投入水楊酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯186 公斤(l小時(shí)，控溫小于30。C)。然后于40。C保溫6小時(shí)。水解釜中放入1200公斤水和鹽酸 150公斤，將上面反應(yīng)得到的物料慢慢放入水解釜進(jìn)行水解，控溫小于7(TC，接著于7(TC保 溫1小時(shí)，離心處理得粗品l。將離心得到的母液分層，有機(jī)相可蒸餾回收四氯乙烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升溫到7(TC，慢慢滴加200公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，攪拌半小時(shí)，抽濾。濾液用酰化反應(yīng)中回收的鹽酸約250公斤酸析至濾液 pH=3，然后離心處理得5-ASA粗品2。再將粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升溫 至8(TC回流l小時(shí)后冷水冷卻到常溫。離心處理得5-ASA精品。10(TC真空烘干得5-ASA產(chǎn)品 308公斤(收率94.4%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本實(shí)施例獲得的5-ASA產(chǎn)品，外觀為白 色粉末，經(jīng)檢測，其m.p.為224 226。C， HPLC含量為99. 73%。進(jìn)入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水楊酰胺(5-BrASA)制備
常壓下，向溴化釜投母液500公斤，三乙胺100公斤，異丁醇150公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA產(chǎn)品230公斤。冷凍控溫小于25。C，慢慢分散滴加310公斤溴素與300公斤醋酸乙酯 的混合液體，于25'C保溫10小時(shí)，然后冷卻至常溫，離心處理后于10(TC真空烘干得 5-BrASA產(chǎn)品296公斤(收率89%)，離心得到的母液蒸餾后可套用。本實(shí)施例獲得的5-BrASA 產(chǎn)品，外觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m. p.為201 209。C， HPLC含量5-BrASA為95. 94%、 5， 5-二溴乙酰水楊酰胺為0.46%、 3，5-二溴乙酰水楊酰胺為0.07%， 5-乙酰水楊酰胺為3. 18%。進(jìn) 入下一步，
(3) 5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺(5-DNSA)制備
常壓下，胺化釜中投甲醇1000公斤，水400公斤，投入5-BrASA產(chǎn)品258公斤，冷卻控溫 小于3(TC，滴加二芐胺440公斤與甲醇400公斤的混合液體，65。C回流2小時(shí)后，冷卻到常溫 離心處理得5-DNSA粗品，離心得到的母液可蒸餾回收甲醇和二芐胺。將粗品投入精制釜，再 投入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升溫75。C回流4小時(shí)后，冷卻到常溫，離心處理后于10(TC真空 烘干得5-DNSA產(chǎn)品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸餾回收套用。本實(shí)施例獲得的5-DNSA產(chǎn) 品，外觀為白色粉末，經(jīng)檢測，其m. p.為172 174。C， HPLC含量5-DNSA為99. 64%、 5-(N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸為O. 08%、 5- (N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸甲酯為O. 03%。 比較例l
在500毫升三口燒瓶中加入丁酮350毫升，5-溴乙酰水楊酸甲酯27. 5克和二芐胺39. 4克， 攪拌下8(TC回流3小時(shí)。冷卻后，濾除二芐胺溴化氫鹽。濾液在冷卻小于25'C通入干燥的氯 化氫，有固體產(chǎn)品析出，放置10小時(shí)后抽濾，濾液減壓濃縮后，剩余物用乙醇漂洗后抽濾。 兩次抽濾的固體合并后用100毫升乙醇重結(jié)晶，抽濾，真空干燥得產(chǎn)品5-(N，N-二芐基氨基乙 酰)水楊酸甲酯鹽酸鹽18克，外觀為白色粉末，其m.p.為171 175 °C。
在300毫升耐壓玻璃瓶中加入5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酸甲酯鹽酸鹽10克，甲醇 150毫升，在常溫下通氨氣l小時(shí)，再在冰鹽浴中通氨氣l小時(shí)，放置1周，減壓濃縮后20毫升 乙醇重結(jié)晶，抽濾，真空干燥得產(chǎn)品5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺5.5克，外觀為白色 粉末，其m.p.為171 173 。C。 HPLC含量5-DNSA為98. 21%、 5-(N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸 為O. 3%、 5-(N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸甲酯為l. 45%。
比較例2
在500毫升三口燒瓶中加入醋酸乙酯300毫升，5-溴乙酰水楊酰胺51. 6克和二芐胺79克， 攪拌下8(TC回流1小時(shí)。冷卻后抽濾，固體用500毫升苯升溫溶解，濾除二芐胺溴化氫鹽。濾 液減壓濃縮后150毫升醋酸乙酯精制，抽濾，真空干燥得產(chǎn)品5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊 酰胺38克，外觀為白色粉末，其m. p.為171 175 °C 。 HPLC含量5-DNSA為98. 86%、 5-溴乙酰 水楊酰胺O. 56%， 5- (N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸為O. 3%、 5- (N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸 甲酯為O. 05%。
比較例3
在500毫升三口燒瓶中加入四氫呋喃200毫升，5-溴乙酰水楊酰胺51. 6克，冷卻小于4(TC ，滴加二芐胺79克，2小時(shí)滴加完畢，攪拌下65'C回流2小時(shí)。冷卻到4(TC抽濾濾除二芐胺溴 化氫鹽，濾液減壓濃縮后300毫升8(TC熱水加入，攪拌l小時(shí)后抽濾，固體用150毫升醋酸乙 酯精制，抽濾，真空干燥得產(chǎn)品5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺60克，外觀為白色粉末， 其m.p.為171 173 。C。 HPLC含量5-DNSA為99. 26%、 5-溴乙酰水楊酰胺O. 3%， 5-(N，N-二芐基 氨基乙酰)水楊酸為O. 25%、 5- (N， N-二芐基氨基乙酰)水楊酸甲酯為O. 05%。
1權(quán)利要求
1.一種5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括將二芐胺與5-溴乙酰水楊酰胺按摩爾比≥2投料，以甲醇和水為溶劑，于投料溫度≤40℃、回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物離心處理得粗品，粗品用醋酸乙酯精制制得5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的制備方 法，其特征在于，所述制備方法包括下述步驟(1) 5-乙酰水楊酰胺制備A、 水楊酰胺與乙酰氯按摩爾比l: 1.0 1.5投料，以硝基苯和氯代烷烴混合物為溶劑 ，在A1C13催化下反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物水解后做離心處理得到粗品l;B、 將粗品l用氨水溶解后做抽濾處理，所得濾液用鹽酸調(diào)至口11=3±2，析出的結(jié)晶離心 處理后得粗品2;C、 將粗品2用乙醇精制制得5-乙酰水楊酰胺，(2) 5-溴乙酰水楊酰胺制備D、 5-乙酰水楊酰胺與溴素按摩爾比l: 1.0 1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和含Cl-4的 低級脂肪醇的混合物為溶劑，在溫度低于6(TC下反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物做離心處理得到5-溴乙酰水 楊酰胺，(3) 5- (N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺制備E、 將二芐胺與5-溴乙酰水楊酰胺按摩爾比》2投料，以甲醇水溶液為溶劑，于投料溫 度《4(TC、回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物離心處理得粗品，粗品用醋酸乙酯精制制得5-( N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述A步驟中水楊酰 胺與乙酰氯按摩爾比l: 1.2 1.3投料，投料采用慢慢滴加的方式。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述A步驟中A1C13催化下反應(yīng)的溫度《40。C;水解的溫度《70。C。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述B步驟中鹽酸來 自A步驟水楊酰胺與乙酰氯反應(yīng)產(chǎn)物之一的鹽酸回收物。
6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述B步驟中抽濾處 理前加入活性炭。
7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述D步驟中5-乙酰 水楊酰胺與溴素按摩爾比l: 1.3 1.5投料，溴素采用慢慢滴加的方式。
8.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述D步驟中含Cl-4的 低級脂肪醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。
9.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述D步驟中離心處 理得到的母液蒸餾后套用。
10.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述二芐胺采用 慢慢滴加方式投料。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體公開一種5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺的制備方法，其是以二芐胺與5-溴乙酰水楊酰胺按摩爾比≥2投料，以甲醇和水為溶劑，于投料溫度≤40℃、回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物離心處理得粗品，粗品用醋酸乙酯精制制得5-(N，N-二芐基氨基乙酰)水楊酰胺。本發(fā)明具有制備方法簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品收率高、純度高等特點(diǎn)。
文檔編號C07C237/00GK101560171SQ20091030242
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月19日
發(fā)明者鐘朝康 申請人:建德市紫山灣精細(xì)化工有限公司