專利名稱：制備5－(4－氟苯磺酰氧基)苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯并咪唑類驅(qū)蠕蟲化學(xué)合成藥5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的制備方法。
背景技術(shù)：
5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯是一種可人獸兩用的廣譜驅(qū)蟲藥，又名魯苯達(dá)唑，英文名為luxabendazole，屬于苯并咪唑類化學(xué)合成藥。
5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的結(jié)構(gòu)式為 目前，苯并咪唑類化學(xué)合成藥作為廣譜抗寄生蟲藥物，尤其是一類高效、安全的抗腸道線蟲藥物，其使用很廣。這類藥物的廣泛使用，使目前常用的抗寄生蟲用藥物種類和數(shù)量趨減，抗寄生蟲感染的療程縮短，治療方法進(jìn)一步簡化。
目前，只有U.S.Patent 4,639,463報道了5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的合成方法。專利中，作者報道了5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯三條全化學(xué)合成路線，分別是(1)“先縮合，再還原，最后閉環(huán)”的合成路線。即先將對氟苯磺酰氯和3-硝基-4-氨基苯酚縮合得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺，然后選用Raney鎳催化加氫還原得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺，最后采用N，N-雙(甲酯基)-S-甲基異硫脲或N-[雙(甲硫基)亞甲基]氨基甲酸酯進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
(2)“先還原，再閉環(huán)，最后縮合”的合成路線。即先將3-硝基-4-氨基苯酚用Raney鎳加氫還原得到4-羥基鄰苯二胺，再用N，N-雙(甲酯基)-S-甲基異硫脲進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)得到5-羥基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，最后和對氟苯磺酰氯縮合得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
(3)“先縮合，再還原，再閉環(huán)和胺化，最后甲酯化”的合成路線。即先將對氟苯磺酰氯和3-硝基-4-氨基苯酚縮合得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺，然后選用Raney鎳加氫還原得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺，再用溴化氰進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)得到2-氨基-5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑，最后用碳酸二甲基酯〔DMC〕甲酯化得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
但是，U.S.Patent 4,639,463報道的方法的反應(yīng)收率低，選用的3-硝基-4-氨基苯酚、Raney鎳催化劑和閉環(huán)劑N，N-雙(甲酯基)-S-甲基異硫脲等原料單價高，反應(yīng)后處理較繁瑣，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率高，生產(chǎn)成本低，后處理簡單，便于工業(yè)生產(chǎn)的5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的制備方法。
實現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案是一種制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，制備步驟如下a、以對氨基苯酚為原料，先利用?；瘎┻M(jìn)行酰化保護(hù)，再經(jīng)硝化制得3-硝基4-取代氨基苯酚中間體；b、3-硝基4-取代氨基苯酚中間體在堿溶液中與對氟苯磺酰氯縮合，水解得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中間體；c、用還原法對2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中間體進(jìn)行還原，得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺中間體；d、選用閉環(huán)劑和4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺中間體進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，制得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯產(chǎn)品。
5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的合成路線如下
在5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯合成中，本發(fā)明所選用的取代氨基酚中間體包括3-硝基-4-甲酰氨基苯酚、3-硝基-4-乙酰氨基苯酚、3-硝基-4-丙酰氨基苯酚、3-硝基-4-丁酰氨基苯酚、3-硝基-4-苯酰氨基苯酚、3-硝基-4-苯甲酰氨基苯酚、3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚和3-硝基-4-氯乙酰氨基苯酚。在縮合反應(yīng)過程中，本發(fā)明選用多種有機(jī)堿和無機(jī)堿及其水溶液吸收反應(yīng)過程中產(chǎn)生的HCl，使反應(yīng)向正方向移動。其中有機(jī)堿包括有機(jī)胺類化合物、氨水、吡啶及其衍生物、嗎啉及其衍生物、DMF、DBU，無機(jī)堿包括鈉和鉀的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽。堿〔包括有機(jī)堿和無機(jī)堿〕的摩爾用量為對氟苯磺酰氯〔或取代氨基酚〕的0.9～1.2倍，最好是1.0～1.1倍。
基于對氟苯磺酰氯和取代氨基酚原料的溶解特點，本發(fā)明選用甲醇、乙醇等醇類溶劑、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMF中的一種或多種作為溶劑，使原料充分溶解，從而實現(xiàn)均相反應(yīng)。此外，在縮合反應(yīng)過程中確定兩個較優(yōu)的加料次序，其一是先加入有機(jī)堿或無機(jī)堿和取代氨基酚原料，攪拌下滴加對氟苯磺酰氯溶液反應(yīng)；其二是先加入取代氨基酚和對氟苯磺酰氯，攪拌下滴加有機(jī)堿或無機(jī)堿及其水溶液反應(yīng)。
本發(fā)明主要采用三種方法還原2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中間體，制得4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺中間體。這三種方法分別是活潑金屬還原法本發(fā)明選用鋅粉和乙酸組成還原劑對硝基進(jìn)行還原。
含硫化合物還原法本發(fā)明分別選用硫化鈉和硫氫化鈉還原2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺制得4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺中間體。其中，硫化鈉的摩爾用量為2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的1～8倍，最好是4～6倍，硫氫化鈉的摩爾用量為2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的2～6倍。
催化加氫還原法本發(fā)明采用自制的多孔絮狀鎳為催化劑，在1～10atm下加氫還原2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺制得4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺中間體。采用的多孔絮狀鎳催化劑通過以下方法制備向Zn粉、30％酸性硅溶膠調(diào)成的糊狀物中，迅速加入氯化鎳溶液；數(shù)分鐘后，用去離子水洗滌泥狀沉淀；再加入20％醋酸溶液，攪拌反應(yīng)0.5h；靜置使多孔絮狀鎳下沉；傾去上層清液，用水洗至中性；再用50ml無水乙醇洗滌3次，于乙醇中保存?zhèn)溆谩?br> 本發(fā)明選用三種新的閉環(huán)劑和4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺中間體反應(yīng)，制得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯產(chǎn)品。這三種閉環(huán)劑分別是氰氨基甲酸甲酯、O-甲基異脲甲酸甲酯或S-甲基異脲甲酸甲酯。
(1)在選用氰氨基甲酸甲酯進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)的過程中，氰氨基甲酸甲酯的濃度在97g/l～200g/l之間，最好是在170g/l～180g/l之間。若濃度偏低，氰氨基甲酸甲酯自身帶來的水分會降低反應(yīng)活性；若濃度偏高，氰氨基甲酸甲酯易結(jié)晶，操作不方便，同時由于反應(yīng)液體積小且有大量固體無機(jī)鹽，導(dǎo)致加入的4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺中間體不能完全溶解，從而反應(yīng)不完全、收率降低。反應(yīng)中無機(jī)酸的用量〔以H+計〕和4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺中間體之比〔摩爾比〕為1.5～3∶1。若酸太少，不能保證反應(yīng)進(jìn)行完全；酸過多，則使5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯進(jìn)一步生成鹽，導(dǎo)致產(chǎn)品收率下降。
(2)在選用O-甲基異脲甲酸甲酯或S-甲基異脲甲酸甲酯進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)的過程中，閉環(huán)劑的摩爾用量為4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺還原物中間體的1.1～1.4倍。閉環(huán)反應(yīng)用的酸可選用無機(jī)酸和有機(jī)酸。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
1取代氨基酚制備過程實施例一步驟1在150ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，依次加入10.0g(0.092mol)對氨基苯酚、10ml(0.120mol)醋酐，加熱攪拌，回流反應(yīng)2h。反應(yīng)過程中溫度不斷升高。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入少量冰水中，即有晶體析出，抽濾、產(chǎn)品用酒精重結(jié)晶，得到對乙酰氨基苯酚13.2g，收率94.9％，熔點170℃。
步驟2在150ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，加入80ml 98％硫酸，攪拌下降溫至10℃以下，加入對乙酰氨基苯酚9.4g(0.062mol)，降溫至10℃以下，滴加3.7ml98％硫酸和3.8ml96％硝酸的混酸溶液，加完后反應(yīng)2h。反應(yīng)停止后，在強(qiáng)攪拌下，將反應(yīng)液倒入大量碎冰中，析出黃色晶體，抽濾、烘干得3-硝基-4-乙酰氨基苯酚9.2g，收率75.6％，熔點162℃。
實施例二參照實施例一反應(yīng)步驟，先甲酰化、再硝化得到3-硝基-4-甲酰氨基苯酚。
實施例三參照實施例一反應(yīng)步驟，先丙?；⒃傧趸玫?-硝基-4-丙酰氨基苯酚。
實施例四參照實施例一反應(yīng)步驟，先丁?；⒃傧趸玫?-硝基-4-丁酰氨基苯酚。
實施例五參照實施例一反應(yīng)步驟，先苯?；?、再硝化得到3-硝基-4-苯酰氨基苯酚。
實施例六參照實施例一反應(yīng)步驟，先苯甲?；?、再硝化得到3-硝基-4-苯甲酰氨基苯酚。
實施例七參照實施例一反應(yīng)步驟，先三氟乙酰化、再硝化得到3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚。
實施例八參照實施例一反應(yīng)步驟，先氯乙?；?、再硝化得到3-硝基-4-氯乙酰氨基苯酚。
2縮合反應(yīng)過程實施例九在250ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，依次加入100mlDMF、14ml(0.1mol)三乙胺、19.6g(0.1mol)3-硝基-4-乙酰氨基苯酚，攪拌使原料全部溶解。另稱取19.5g(0.1mol)對氟苯磺酰氯溶于30mlDMF中，待完全溶解后，滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢后，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾餅用少量DMF洗滌兩次。合并濾液，移入500ml反應(yīng)瓶中，水解反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢后，減壓濃縮，再依次加入少量甲醇和去離子水，攪拌1.5h，抽濾，濾餅用去離子水洗滌，干燥得縮合物2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺26.4g，收率84.5％，熔點161℃。
實施例十在250ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，依次加入19.6g(0.1mol)3-硝基-4-乙酰氨基苯酚、19.5g(0.1mol)對氟苯磺酰氯、100mlDMF，加熱攪拌，使原料全部溶解。滴加NaOH水溶液到反應(yīng)體系中。加完后升溫反應(yīng)5h。再水解反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后加入去離子水，攪拌1.0h后抽濾，濾餅用去離子水洗滌，干燥得縮合物2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺26.8g，收率85.8％，熔點161℃。
實施例十一參照實施例九、實施例十反應(yīng)步驟，采用等摩爾當(dāng)量的對氟苯磺酰氯、3-硝基-4-甲酰氨基苯酚和堿反應(yīng)，再經(jīng)水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體，熔點161℃。
實施例十二參照實施例九、實施例十反應(yīng)步驟，采用等摩爾當(dāng)量的對氟苯磺酰氯、3-硝基-4-丙酰氨基苯酚和堿反應(yīng)，再經(jīng)水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體，熔點161℃。
實施例十三參照實施例九、實施例十反應(yīng)步驟，采用等摩爾當(dāng)量的對氟苯磺酰氯、3-硝基-4-丁酰氨基苯酚和堿反應(yīng)，再經(jīng)水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體，熔點161℃。
實施例十四參照實施例九、實施例十反應(yīng)步驟，采用等摩爾當(dāng)量的對氟苯磺酰氯、3-硝基-4-苯酰氨基苯酚和堿反應(yīng)，再經(jīng)水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體，熔點161℃。
實施例十五參照實施例九、實施例十反應(yīng)步驟，采用等摩爾當(dāng)量的對氟苯磺酰氯、3-硝基-4-苯甲酰氨基苯酚和堿反應(yīng)，再經(jīng)水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體，熔點161℃。
實施例十六參照實施例九、實施例十反應(yīng)步驟，采用等摩爾當(dāng)量的對氟苯磺酰氯、3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚和堿反應(yīng)，再經(jīng)水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體，熔點161℃。
實施例十七參照實施例九、實施例十反應(yīng)步驟，采用等摩爾當(dāng)量的對氟苯磺酰氯、3-硝基-4-氯乙酰氨基苯酚和堿反應(yīng)，再經(jīng)水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體，熔點161℃。
3還原反應(yīng)過程實施例十八在250ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，依次加入10.9g(0.195mol)鋅粉，5ml乙酸和50ml去離子水，攪拌使原料充分混合。加熱煮沸后，稍稍冷卻。另稱取15.6g(0.05mol)2-硝基4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體用DMF溶解，移入恒壓滴液漏斗。攪拌下，滴加到反應(yīng)體系中反應(yīng)。加畢，加熱回流反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，可采用以下兩種方法進(jìn)行處理(1)、減壓蒸去水和DMF，當(dāng)有結(jié)晶析出后，靜置1h，抽濾，濾餅用去離子水洗滌，干燥得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺還原物中間體。粗品可重結(jié)晶得到晶體，但本發(fā)明不采用重結(jié)晶操作，直接用于下步反應(yīng)。
(2)、加入去離子水，苯，攪拌0.5h后過濾，濾液用分液漏斗分出上層〔有機(jī)層〕。得到的含有4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺還原物中間體的苯有機(jī)層直接用于下步閉環(huán)反應(yīng)。
實施例十九在250ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，依次加入31.2g(0.1mol)2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體、100ml乙醇，加熱攪拌，分批加入46.8g(0.6mol)硫化鈉，加熱回流反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，冷卻，將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，分掉下層，上層移入反應(yīng)瓶中，常壓濃縮回收乙醇，殘液可采用以下兩種方法進(jìn)行處理(1)攪拌下加入去離子水析晶，靜置1h后抽濾，濾餅用去離子水洗滌，干燥得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺還原物中間體。得到的還原物中間體可重結(jié)晶得到晶體，但本發(fā)明不采用重結(jié)晶操作，直接用于下步反應(yīng)。
(2)加入去離子水，苯，攪拌0.5h后過濾，濾液用分液漏斗分出上層〔有機(jī)層〕。得到的含有4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺還原物中間體的苯有機(jī)層直接用于下步閉環(huán)反應(yīng)。
實施例二十在500ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，依次加入31.2g(0.1mol)2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體、100ml乙醇，加熱攪拌。另稱取22.4g(0.4mol)硫氫化鈉加入反應(yīng)體系中，加畢加熱回流反應(yīng)4h，反應(yīng)完畢，冷卻，將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，分掉下層，上層移入反應(yīng)瓶中，常壓濃縮回收乙醇，后續(xù)操作和實施例十九所采用的一致。
實施例二十一步驟1稱取10.0g六水合氯化鎳溶于10mL水中。再稱取12.6gZn粉，加入30％的酸性硅溶膠調(diào)成糊狀，攪拌下，將氯化鎳溶液迅速加入鋅粉中，反應(yīng)激烈放熱，有氫氣放出。數(shù)分鐘后，用50ml去離子水洗滌泥狀沉淀3次。向沉淀中加入180ml20％醋酸溶液，在40～50℃下攪拌反應(yīng)0.5h后，氫氣產(chǎn)生的速度顯著減慢。通過攪動，使飄浮在液面上的多孔絮狀鎳下沉。傾去上層清液，用水洗至中性，再用50ml無水乙醇洗滌3次，得多孔絮狀鎳催化劑，保存于乙醇中備用。
步驟2在250ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶上，接上氫氣導(dǎo)氣管，充氮?dú)鈾z查裝置氣密性。檢查合格后進(jìn)行置換，隨后依次加入15.6g2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺縮合物中間體、制備的多孔絮狀鎳催化劑、100ml乙醇，加熱攪拌，當(dāng)溫度升至40℃后，將鋼瓶中的氫氣氣體，經(jīng)過氣體計量管后導(dǎo)入反應(yīng)瓶中。經(jīng)過一定時間的誘導(dǎo)后，吸氫的速率加快。待吸氫速率降至0.1～0.2ml/min，總吸氫量約為1100ml時，停止通入氫氣和攪拌，冷卻，靜置片刻，讓催化劑沉于瓶底，吸出上層清液。常壓濃縮回收乙醇，后續(xù)操作和實施例十九所采用的一致。
閉環(huán)反應(yīng)過程實施例二十二在250ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，依次加入還原反應(yīng)過程的實施例中采用處理方法(1)操作得到的固體還原物4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，攪拌溶解后加入含有10.8g(0.108mol)氰氨基甲酸甲酯水溶液〔氰氨基甲酸甲酯的濃度為97g/l〕。另量取29.4ml(0.294mol)濃鹽酸，滴加到體系中反應(yīng)。滴加完畢，加熱回流反應(yīng)3h，冷卻，抽濾，濾餅用去離子水洗滌，再用甲醇/DMF溶液重結(jié)晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯產(chǎn)品27.0g，收率74.0％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺為參比〕，熔點236℃。
實施例二十三在250ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，依次加入還原反應(yīng)過程的實施例中采用處理方法(1)操作得到的固體還原物4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，攪拌溶解后加入含有10.8g(0.108mol)氰氨基甲酸甲酯水溶液〔氰氨基甲酸甲酯的濃度為200g/l〕。另量取15ml(0.15mol)濃鹽酸，滴加到體系中反應(yīng)。滴加完畢，加熱回流反應(yīng)3h，冷卻，抽濾，濾餅用去離子水洗滌，再用甲醇/DMF溶液重結(jié)晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯產(chǎn)品27.4g，收率75.0％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺為參比〕，熔點236℃。
實施例二十四在250ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，依次加入還原反應(yīng)過程的實施例中采用處理方法(1)操作得到的固體還原物4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，攪拌溶解后加入15.0g(0.113mol)O-甲基異脲甲酸甲酯和少量酸，加熱攪拌，在60℃下反應(yīng)4h，抽濾，濾餅用去離子水洗滌，再用甲醇/DMF溶液重結(jié)晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯產(chǎn)品28.5g，收率78.0％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺為參比〕，熔點236℃。
實施例二十五在250ml帶有攪拌裝置和溫度計的四口燒瓶中，加入還原反應(yīng)過程的實施例中采用處理方法(2)操作得到的還原物苯溶液(4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，攪拌溶解后加入18.1g(0.137mol)O-甲基異脲甲酸甲酯和少量酸，加熱攪拌，60℃下反應(yīng)4h，抽濾，濾餅用去離子水洗滌，再用甲醇/DMF溶液重結(jié)晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯產(chǎn)品28.5g，收率78.8％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺為參比〕，熔點236℃。
實施例二十六參照實施例二十四，二十五反應(yīng)步驟和投料量，選用S-甲基異脲甲酸甲酯為閉環(huán)劑，得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯產(chǎn)品，熔點236℃。
權(quán)利要求
1.一種制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于制備步驟如下a、以對氨基苯酚為原料，先利用?；瘎┻M(jìn)行?；Ｗo(hù)，再經(jīng)硝化制得3-硝基-4-取代氨基苯酚中間體；b、3-硝基-4-取代氨基苯酚中間體在堿溶液中與對氟苯磺酰氯縮合，水解得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中間體；c、用還原法對2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中間體進(jìn)行還原，得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺中間體；d、選用閉環(huán)劑和4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺中間體進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，制得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯產(chǎn)品；其中所述的?；瘎榧姿帷⒁宜?、三氟乙酸、氯乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸；甲乙酸酐、乙酸酐；乙酰氯、氯乙酰氯、三氟乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯；其中b步驟中的堿溶液中的堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)堿是有機(jī)胺類化合物、氨水、吡啶及其衍生物、嗎啉及其衍生物、DMF、DBU中的一種或幾種，無機(jī)堿為鈉和鉀的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽中的一種或幾種；堿的摩爾用量為對氟苯磺酰氯的0.9～1.2倍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于b步驟中的縮和過程選用醇類溶劑甲醇或乙醇，以及丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMF中的一種或多種作為溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于c步驟的還原法選用活潑金屬還原法、含硫化合物還原法以及催化加氫還原法中的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于活潑金屬還原法采用鋅粉和乙酸組成還原劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于含硫化合物還原法采用硫化鈉和硫化氫鈉作為還原劑，硫化鈉的摩爾用量為2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的1～8倍，硫化氫鈉的摩爾用量為2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的2～6倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于催化加氫還原法采用多孔絮狀鎳作為催化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于采用的多孔絮狀鎳催化劑通過以下方法制備向Zn粉、30％酸性硅溶膠調(diào)成的糊狀物中，迅速加入氯化鎳溶液；數(shù)分鐘后，用去離子水洗滌泥狀沉淀；再加入20％醋酸溶液，攪拌反應(yīng)0.5h；靜置使多孔絮狀鎳下沉；傾去上層清液，用水洗至中性；再用50ml無水乙醇洗滌3次，于乙醇中保存?zhèn)溆谩?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于d步驟中的閉環(huán)劑為氰氨基甲酸甲酯、O-甲基異脲甲酸甲酯、S-甲基異脲甲酸甲酯中的任意一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于d步驟中的閉環(huán)劑氰氨基甲酸甲酯的濃度在97g/l～200g/l之間，反應(yīng)中無機(jī)酸的摩爾用量〔以H+計〕為4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺的1.5～3倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于d步驟中的閉環(huán)劑O-甲基異脲甲酸甲酯、S-甲基異脲甲酸甲酯中的摩爾用量為4-(4-氟苯磺酰氧基)-鄰苯二胺的1.1～1.4倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備5－(4－氟苯磺酰氧基)苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯的方法，制備步驟如下以對氨基苯酚為原料，先利用多種?；瘎┻M(jìn)行?；Ｗo(hù)，再經(jīng)硝化制得多種新的3－硝基－4－取代氨基苯酚中間體；3－硝基－4－取代氨基苯酚中間體在堿溶液中與對氟苯磺酰氯縮合，水解得到2－硝基－4－(4－氟苯磺酰氧基)－苯胺中間體；用還原法對2－硝基－4－(4－氟苯磺酰氧基)－苯胺中間體進(jìn)行還原，得到4－(4－氟苯磺酰氧基)－鄰苯二胺中間體；選用閉環(huán)劑和4－(4－氟苯磺酰氧基)－鄰苯二胺中間體進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，制得5－(4－氟苯磺酰氧基)苯并咪唑－2－氨基甲酸甲酯產(chǎn)品。本發(fā)明的優(yōu)點是產(chǎn)品收率高、單耗小，生產(chǎn)成本低，采用的原料價廉易得，便于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D235/00GK1966495SQ200610041560
公開日2007年5月23日 申請日期2006年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月15日
發(fā)明者邱滔, 劉祥宜, 朱建民 申請人:常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司, 江蘇工業(yè)學(xué)院