物在50°C室真空干燥過夜。通過XRH)研究得到的固體。對表7中舉 出的溶劑未觀察到新的XRPD圖案。這些結(jié)果顯示磷酸鹽（晶型A)的多晶型穩(wěn)定性。
[0213] 表 7
[0214] 用于在50°C的平衡實(shí)驗(yàn)的溶劑
[0215]
[0216]

[0217] 實(shí)施例14:從熱飽和溶液中結(jié)晶的效應(yīng)
[0218] 在60°C將約20mg的磷酸鹽（晶型A)溶于2ml溶劑。過濾該溶液。用冰浴冷卻得 到的澄清濾液，攪拌。用濾器采集沉淀，干燥，通過XRH)研究。在從水與甲醇、乙醇、2-丙 醇、丙酮和四氫呋喃的1:1溶液中結(jié)晶時未觀察到多晶型改變。僅使用DMSO通過XRH)注 意到晶型改變。這些結(jié)果顯示磷酸鹽（晶型A)的多晶型穩(wěn)定性。
[0219] 實(shí)施例15:通過蒸發(fā)的結(jié)晶效應(yīng)
[0220] A. 25〇C
[0221] 在25°C將約20mg的磷酸鹽（晶型A)與2ml溶劑混合。攪拌過夜后，過濾該溶液。 將濾液放入氮?dú)饬髦幸哉舭l(fā)溶劑。采集殘留的固體并研究。在不攪拌下進(jìn)行上述蒸發(fā)。在 不經(jīng)攪拌從THF/水（I: 1)中蒸發(fā)時，得到一次具有與晶型B類似的XRH)圖案（參見圖1C) 的固體。隨后在這些條件下，得到無定形物質(zhì)，不是晶型B。類似地，從水與乙醇、2-丙醇、丙 酮和四氫呋喃的1:1溶液中蒸發(fā)結(jié)晶中得到無定形物質(zhì)。當(dāng)在蒸發(fā)過程中攪拌該溶液時， 一致性地得到晶型A ;顯示磷酸鹽（晶型A)晶型的多晶型穩(wěn)定性。Β.50Γ
[0222] 在50°C進(jìn)行相同實(shí)驗(yàn)（如上述對25°C蒸發(fā)所述）。在這些條件下，僅從一些未攪 拌溶液中得到無定形物質(zhì)。正如表8中所示，其他未攪拌的溶液得到晶型A。當(dāng)攪拌該溶液 時，也得到晶型A，顯示磷酸鹽（晶型A)晶型的多晶型穩(wěn)定性。
[0223] 表 8
[0224] 通過在50°C蒸發(fā)的結(jié)晶效應(yīng)
[0225]
[0226]
[0227] " " ：未檢測到改^
[0228] 實(shí)施例16:通過添加溶劑的沉淀效應(yīng)
[0229] 測試兩種不同溶劑的組合。將磷酸鹽（晶型A)溶于DMS0,其中其溶解度是高的。 將其中晶型A高度不溶的溶劑（抗溶劑）加入到溶液中。用濾器采集沉淀，干燥，通過XRPD 進(jìn)行研究。對任意如下溶劑都未觀察到晶型改變：甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、THF、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二氯甲烷。這些結(jié)果顯示磷酸鹽（晶型 A)晶型的多晶型穩(wěn)定性。
[0230] 實(shí)施例17:壓縮下的穩(wěn)定性
[0231] 用液壓機(jī)以4000鎊將磷酸鹽（晶型A, 300mg)壓制5分鐘（片徑8mm)。通過XRPD 未觀察到結(jié)晶修飾改變。這些結(jié)果顯示磷酸鹽（晶型A)晶型的穩(wěn)定性。
[0232] 實(shí)施例18:制粒下的穩(wěn)定性
[0233] 將溶劑（水或乙醇）滴加到放入乳缽中的磷酸鹽（晶型A)中，直到乳缽中的固體 充分濕潤，使用研杵研磨，直到得到糊樣稠度。在約40°C和減壓下干燥糊狀物>8小時。通 過XRH)評價固體，未觀察到XRH)光譜改變。這些結(jié)果顯示磷酸鹽（晶型A)晶型的多晶型 穩(wěn)定性。
[0234] 實(shí)施例19:加熱和冷卻下的穩(wěn)定性
[0235] 在熔化停止后第二次DSC試驗(yàn)后觀察到這一結(jié)果。注意到熔化開始是在183. 2°C。 樣品在185. 9°C開始分解，恰在熔化后開始。不再進(jìn)行測試。
[0236] 實(shí)施例20:水吸附和解吸實(shí)驗(yàn)
[0237] 使用VTI商標(biāo)儀器使游離堿（無水和一水合物）及其磷酸鹽（晶型A)進(jìn)行吸附 和解吸循環(huán)。實(shí)驗(yàn)后采集固體，分析。圖3A(游離堿）和3B(磷酸鹽（晶型A))顯示使用 TGA儀器記錄的吸水-解吸等溫線。DVS圖如圖4A(游離堿，無水）、4B (磷酸鹽（晶型A) 和4C(游離堿，一水合物）中所示。磷酸鹽（晶型A)的最吸水量在25°C、高至95%相對濕 度（rh)下低于2% (即0.7%)(參見表9)。一水合物的最大吸水量在25°C、高至95% RH 下低于1. 4%。在實(shí)驗(yàn)過程中具有約3%含水量的一水合物不可能被完全干燥，但可以除去 的水可逆地被重吸收。發(fā)現(xiàn)在第二個解吸循環(huán)時一水合晶型的存在的平臺在10%和95% RH內(nèi)，且適度滯后。
[0238] 表 9
[0239] 磷酸鹽的DVS試驗(yàn)
[0240]
[0241] 磷酸鹽的優(yōu)良治療特性_
' '
[0242] 實(shí)施例21:磷酸鹽的藥代動力學(xué)特性
[0243] 與游離堿（和其他如上所述的酸式鹽）相比磷酸鹽的較高水溶性導(dǎo)致溶液制劑 (或組合物）出現(xiàn)，因溶解度局限，使用游離堿可能并非切實(shí)可行。就本實(shí)驗(yàn)而言，如下制 備磷酸鹽。在玻璃小瓶中，將10. 7mg的游離堿溶于4ml THF。加入磷酸（1.76ml)的丙酮 (0.01M)溶液。將該混合物溫至50°C約2分鐘。在室溫將小瓶保持開放以便部分蒸發(fā)。過 夜，形成混懸液，過濾，得到約5. 5mg黃白色粉末。將按照不同方式配制的活性劑（游離堿 及其磷酸鹽）在大鼠中的生物利用度制成下表（表10)。
[0244] 表 10
[0246] *游離堿溶液基于水、乙醇和聚氧乙烯蓖麻油。
[0247] #用包含0. 5 % HPMC的水制備混懸液。
[0248] 林*用PEG300/乙酸鹽緩沖液pH 4. 7 (1:1體積）制備磷酸鹽溶液。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I化合物的無水晶型：其中所述的無水晶型具有包含以2 Θ計在約12°處的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。2. 權(quán)利要求1的無水晶型，其中X-射線粉末衍射圖案還包含一個或多個特征峰，以 2 Θ計，其選自在約10. 5°、約15. 2°、約19. 5°和約21.0°處的峰。3. 權(quán)利要求1的無水晶型，其具有基本上如圖IA中所示的X-射線粉末衍射圖案。4. 權(quán)利要求1的無水晶型，其具有顯示在約217°C開始吸熱的示差掃描量熱法的熱分 析圖。5. 權(quán)利要求1的無水晶型，其具有基本上如圖2A中所示的示差掃描量熱法的熱分析 圖。6. 式I化合物的一水合晶型：其中所述的一水合晶型具有包含以2 Θ計在約20. 3°處的特征峰的X-射線粉末衍射 圖案。7. 權(quán)利要求6的一水合晶型，其中X-射線粉末衍射圖案還包含一個或多個特征峰，以 2 Θ計，其選自在約21. 3°和約18.8°處的峰。8. 權(quán)利要求7的一水合晶型，其中X-射線粉末衍射圖案還包含一個或多個特征峰，以 2 Θ計，其選自在約4.7°、約9. 4°和約11.0°處的峰。9. 權(quán)利要求6-8的任意一項(xiàng)的一水合晶型，其具有基本上如圖ID中所示的X-射線粉 末衍射圖案。10. 權(quán)利要求6-8的任意一項(xiàng)的一水合晶型，其具有顯示在約211°C開始吸熱的示差掃 描量熱法的熱分析圖。11. 權(quán)利要求6-8的任意一項(xiàng)的一水合晶型，其具有基本上如圖7中所示的示差掃描量 熱法的熱分析圖。12. 權(quán)利要求6-8的任意一項(xiàng)的一水合晶型，其在約2957、約2831、約1618、約1511、約 1465、約1361、約1229、約1186和約994cm 1處顯示特征拉曼峰。13. 式I化合物的一磷酸鹽：14. 權(quán)利要求13的一磷酸鹽，其為無水結(jié)晶一磷酸鹽。15. 權(quán)利要求14的具有晶型A的無水結(jié)晶一磷酸鹽，其中晶型A具有包含以2 Θ計在 約15°處的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。16. 權(quán)利要求15的具有晶型A的無水結(jié)晶一磷酸鹽，其中X-射線粉末衍射圖案還包 含一個或多個特征峰，以2Θ計，其選自在約13.7°、約16.8°、約21.3°和約22. 4°處的 峰。17. 權(quán)利要求16的晶型A的無水結(jié)晶一磷酸鹽，其中X-射線粉末衍射圖案害包含一個 或多個特征峰，以2 Θ計，其選自在約9.2°、約9.6°、約18.7°、約20.0 v、約22.9°和約 27. 2°處的峰。18. 式I化合物一磷酸鹽的無水晶型（晶型A):其中所述的無水晶型A具有包含至少3個特征峰的X-射線粉末衍射圖案，以2 Θ計， 所述的峰選自在約13. 7°、約15°、約16. 8°、約21. 3°和約22. 4°處的峰。19. 權(quán)利要求15-18的任意一項(xiàng)的無水晶型，其具有基本上如圖IB中所示的X-射線粉 末衍射圖案。20. 權(quán)利要求15-18的任意一項(xiàng)的無水晶型，其具有顯示在約184°C開始吸熱的示差掃 描量熱法的熱分析圖。21. 權(quán)利要求15-18的任意一項(xiàng)的無水晶型，其具有基本上如圖2B中所示的示差掃描 量熱法的熱分析圖。22. 權(quán)利要求15-18的任意一項(xiàng)的無水晶型，其顯示在約2950、約1619、約1539、約 1297、約1233、約1191和約998cm 1處的特征拉曼峰。23. 權(quán)利要求14的具有晶型B的無水結(jié)晶一磷酸鹽，其中晶型B具有包含一個或多個 特征峰的X-射線粉末衍射圖案，以2 Θ計，所述的峰選自在約9. 3°、約12. 5°、約13. 4°、 約15. 8。和約17。處的峰。24. 權(quán)利要求23的無水晶型，其具有基本上如圖IC中所示的X-射線粉末衍射圖案。25. 式I化合物的一磷酸鹽的無定形形式：27. 權(quán)利要求26的鹽酸鹽，其為結(jié)晶二水合物。28. 權(quán)利要求26或27的結(jié)晶鹽酸鹽，其具有包含一個或多個特征峰的X-射線粉末衍 射圖案，以2Θ計，所述的特征峰選自在約10.9°、約12. Γ、約14.8°、約20.5°、約22° 和約25. 1。處的峰。29. 權(quán)利要求26或27的結(jié)晶鹽酸鹽，其具有基本上如圖IE中所示的X-射線粉末衍射 圖案。30. 權(quán)利要求26的鹽酸鹽，其為無定形形式。31. 權(quán)利要求14-18的任意一項(xiàng)的無水晶型A的制備方法，包括使式I化合物的混懸 液：接觸磷酸，得到無水晶型A。32. 權(quán)利要求31的方法，還包括從混懸液中結(jié)晶無水晶型A。33. 權(quán)利要求32的方法，其中式I化合物的混懸液包含異丙醇。34. 權(quán)利要求31的方法，還包括分離結(jié)晶的無水晶型A。35. 組合物，其包含權(quán)利要求1-30的任意一項(xiàng)的晶型或無定形形式和藥學(xué)可接受的載 體、賦形劑或稀釋劑。36. 治療方法，其包括對患有疾病、病理學(xué)情況和/或疾病癥狀的個體施用治療有效 量的權(quán)利要求1-30的任意一項(xiàng)的晶型或無定形形式，所述的疾病、病理學(xué)情況和/或疾病 癥狀可以通過抑制激酶活性預(yù)防、抑制或改善，其中所述的激酶選自FGFR1、FGFR2、FGFR3、 FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2 和 Ret。37. 權(quán)利要求36的方法，其中所述的疾病選自：腎癌、肝癌、腎上限癌、膀胱癌、乳腺癌、 胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌；肉瘤；膠質(zhì)母 細(xì)胞瘤；白血??；頸部或頭部的腫瘤；銀肩??；前列腺增生；或瘤形成。38. 權(quán)利要求1-30的任意一項(xiàng)的晶型或無定形形式或權(quán)利要求35的組合物在制備用 于治療個體疾病的藥物中的用途，在所述個體的疾病中，F(xiàn)GFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、 HERl、HER2、Bcr-Abl、Tie2和/或Ret的激酶活性對所述的疾病病理學(xué)情況和/或疾病癥 狀起作用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲及其鹽的晶型。更具體而言，本發(fā)明涉及3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的新的無水和水合晶型，其一磷酸鹽和鹽酸鹽包括其二水合物的無定形和無水多晶型。本發(fā)明還提供了不同晶型的制備方法、包含它們的組合物及其使用它們的治療方法。
【IPC分類】C07D239/48, A61P35/00, A61P17/06, A61K31/506, A61P15/00, A61P35/02
【公開號】CN105061332
【申請?zhí)枴緾N201510484635
【發(fā)明人】J·貝格豪森, P·K·卡帕, J·麥肯納, J·斯萊德, R·吳, Z·杜, F·施托瓦塞爾
【申請人】諾華股份有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2010年12月6日
【公告號】CA2781431A1, CN102639510A, EP2509963A1, EP2509963B1, US9067896, US20120245182, WO2011071821A1