一種氫溴酸沃替西汀晶體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種氫溴酸沃替西汀晶體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氫溴酸沃替西?。╒ortioxetine Hydrobromide)，化學(xué)名為 1_[2_[ (2, 4_ 二甲基 苯基）巰基]苯基]哌嗪氫溴酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 氫溴酸沃替西汀是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑，并對(duì)其受體進(jìn)行活性調(diào)節(jié)，由 靈北（Lundbeck)和武田（Takeda)聯(lián)合研發(fā)，2013年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名 BrintelIix，臨床用于治療重度抑郁癥和廣泛性焦慮癥。
[0005] 中國(guó)專利CN101472906A公開了氫溴酸沃替西汀α、β、γ、半水合4種晶型及其 穩(wěn)定性，同時(shí)還公開了它們的制備方法。
[0006] 中國(guó)專利CN104119298A公開了一種氫溴酸沃替西汀的晶型Β，該晶型的制備方法 所用溶劑主要為甲苯、二甲苯等二類溶劑，對(duì)人體傷害較大。
[0007] 中國(guó)專利CN104447622A公開了氫溴酸沃替西汀β晶型的制備方法，該方法需在 氮?dú)鈼l件下成鹽，而后重結(jié)晶，操作較為繁瑣。
[0008] 因此，對(duì)于氫溴酸沃替西汀而言，開發(fā)一種新晶型且其制備方法重復(fù)性好、操作簡(jiǎn) 便、產(chǎn)物收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明人開發(fā)了一種氫溴酸沃替西汀晶體及其制備方法，該方法重復(fù)性好、操作 簡(jiǎn)便、產(chǎn)物收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明的目的提供一種氫溴酸沃替西汀晶體。
[0011] 本發(fā)明的第二目的是提供上述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法。
[0012] 具體地說，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種氫溴酸沃替西汀晶體，其使 用Cu-Ka輻射，在以2Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在8. 55±0. 2、13.05±0. 2、 13. 44±0. 2、14. 46±0. 2、15. 20±0. 2、16. 63±0. 2、16. 94±0. 2、17. 22±0. 2、17. 85±0. 2、 19. 83±0. 2、20. 43±0. 2、21. 33±0. 2、23. 14±0. 2、23. 60±0. 2、24. 77±0. 2、26. 25±0. 2、 26. 72±0. 2、26. 96±0. 2、29. 69±0. 2、30. 52±0. 2、33. 33±0. 2、33. 89±0. 2、34. 89±0. 2、 35. 54±0. 2、37. 03±0. 2、和 38. 33±0. 2 處具有衍射峰，更優(yōu)選地在 8. 55±0. 1、 13. 05±0. 1、13. 44±0. 1、14. 46±0. 1、15. 20±0. 1、16. 63±0. 1、16. 94±0. 1、17. 22±0. 1、 17. 85±0. 1、19. 83±0. 1、20. 43±0. 1、21. 33±0. 1、23. 14±0. 1、23. 60±0. 1、24. 77±0. 1、 26. 25±0. 1、26. 72±0. 1、26. 96±0. 1、29. 69±0. 1、30. 52±0. 1、33. 33±0. 1、33. 89±0. 1、 34. 89±0. 1、35. 54±0. 1、37. 03±0. 1、和 38. 33±0.1 處具有衍射峰。
[0013] 在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種氫溴酸沃替西汀晶體，其 粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)為：
[0014]
[0015]
[0016] 在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種氫溴酸沃替西汀晶體，具有 與圖1本質(zhì)上相同的粉末X-射線衍射圖。
[0017] 另一方面，本發(fā)明提供一種上述氫溴酸沃替西汀晶體的制備方法，該方法包括如 下步驟：
[0018] (a)將沃替西汀游離堿溶解于乙酸乙酯中，溶解溫度為10_30°C ;
[0019] (b)過濾步驟（a)得到的溶液，并將濾液冷卻至0_20°C后，保溫滴加氫溴酸，滴畢 后繼續(xù)保溫?cái)嚢?-10小時(shí)；
[0020] (C)過濾步驟（b)中攪拌后的混合物，得濾餅1，濾餅1用乙酸乙酯淋洗后，于乙酸 乙酯中0-20°C下攪洗2-8小時(shí)；
[0021] (d)過濾步驟（c)中攪拌后的混合物，得濾餅2,濾餅2于30_50°C下真空干燥，即 得廣品。
[0022] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備方 法，其中，所述步驟（a)中得到的沃替西汀游離堿乙酸乙酯溶液，為每Ig沃替西汀游離堿溶 于20_70ml乙酸乙酯中，優(yōu)選為30_50ml。
[0023] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備方 法，其中，所述步驟（b)中沃替西汀游離堿與氫溴酸的摩爾比為1:1-1:3,優(yōu)選為1:1-1:2， 更優(yōu)選為1:1-1:1. 5。
[0024] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備方 法，其中，所述步驟（b)中所用氫溴酸以氫溴酸水溶液劑計(jì)，重量百分比濃度為40% -50%， 優(yōu)選地為42. 3%。
[0025] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種氫溴酸沃替西汀晶體的制備方 法，其中，所述步驟（c)中濾餅1淋洗后，于乙酸乙酯中攪洗，這里，乙酸乙酯的用量按 4-10ml/lg沃替西汀游離堿計(jì)。
[0026] 第三方面，本發(fā)明提供了上述氫溴酸沃替西汀晶體在高收率、高色譜純度地制備 為α晶型和β晶型的用途。
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明上述方法制得的氫溴酸沃替西汀晶體具99%以上的色譜 純度，單雜小于〇. 1 %，符合藥用要求。
[0028] 因此，本發(fā)明提供了一種氫溴酸沃替西汀晶體及其制備方法，該方法具有重復(fù)性 好、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0029] 圖1為本發(fā)明的實(shí)施例1所制備的氫溴酸沃替西汀晶體的粉末X-射線衍射圖 (XRPD)〇
[0030] 圖2為本發(fā)明的實(shí)施例1所制備的氫溴酸沃替西汀晶體的典型紅外譜圖（IR)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是：本發(fā)明的實(shí)施例僅僅 是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的指導(dǎo)下對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn) 單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0032] 在以下制備本氫溴酸沃替西汀晶體時(shí)，使用的沃替西汀游離堿可以直接參考中國(guó) 專利CN1561336A、CN101472906A的方法來制備，并且可使用先成鹽后破鹽的方法使其色譜 純度大于98%，以便用于接下來的成鹽和結(jié)晶。
[0033] 本發(fā)明中，所涉及的粉末X-衍射測(cè)試儀器為：EMPYREAN ;測(cè)試條件：采用Cu靶波 長(zhǎng)為 1.54nm 的 Ka X-射線，波長(zhǎng) 134:0:6九3° -40。，45kV，40mA，0.02。/step，0.3sec/ step〇
[0034] 本發(fā)明中，所涉及紅外光譜測(cè)試儀器為：Nicolet IS5,廠家：Thermo Scientific。 用溴化鉀壓片，掃描范圍400-4000cm 1，分辨率為4cm、
[0035] 實(shí)施例1氫溴酸沃替西汀晶體的制備
[0036] 將IOg沃替西汀游離堿溶于300ml的乙酸乙酯，15°C下攪拌溶解后過濾，濾液控溫 在(TC。量取7g氫溴酸（以42. 3重量％水溶液實(shí)際含量折算），勻速滴加到游離堿溶液中， 控溫(TC，加完后在0°C條件下繼續(xù)攪拌8小時(shí)。過濾，濾餅1用乙酸乙酯淋洗后于50ml乙 酸乙酯中，(TC條件下攪洗4小時(shí)。過濾，濾餅2于30°C下真空干燥，得類白色固體11. 6g， 摩爾收率91 %，色譜純度99. 91 %，XRPD、IR圖分別見圖1、圖2。
[0037] 實(shí)施例2氫溴酸沃替西汀晶體的制備
[0038] 將IOg沃替西汀游離堿溶于350ml的乙酸乙酯，25°C下攪拌溶解后過濾，濾液控溫 在5°C。量取6. 4g氫溴酸（以42. 3重量％水溶液實(shí)際含量折算），勻速滴加到游離堿溶液 中，控溫5°C，加完后在5°C條件下繼續(xù)攪拌6小時(shí)。過濾，濾餅1用適量乙酸乙酯淋洗后于 70ml乙酸乙酯中，5°C條件下攪洗5小時(shí)。過濾，濾餅2于40°C下真空干燥，得類白色固體 11. 8g，摩爾收率93%，色譜純度99. 90%，XRPD、IR圖分別與圖1、圖2 -致。
[0039] 實(shí)施例3氫溴酸沃替西汀晶體的制備
[0040] 將IOg沃替西汀游離堿溶于400ml的乙酸乙酯，30°C下攪拌溶解后過濾，濾液控溫 在15°C。量取7. 7g氫溴酸（以42. 3重量％水溶液實(shí)際