高純度氫溴酸沃替西汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種高純度氨漠酸沃替西汀的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 沃替西汀是由丹麥靈北制藥公司和日本武田藥品公司研發(fā)的一種新型抗抑郁藥 物，于2013年9月被美國食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)用于成人重癥抑郁癥的治療，沃替西 汀的結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種高純度氫溴酸沃替西汀的制備方法，其特征是：該方法包括以下步驟： 步驟一，合成2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）氯苯，具體為： 準(zhǔn)備反應(yīng)瓶，向瓶中通入氮氣，取2-氯苯酚（式I)和2,4_二甲基苯硫酚（式II)按 摩爾比1 : 1的量加入到反應(yīng)瓶中，加入一定量的乙酸乙酯、鎳納米粉、異丙醇鈉和無水硫 酸鈉；室溫下攪拌15~25min，升溫至45~55°C，攪拌反應(yīng)7~9h，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，待 反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，待反應(yīng)液降至室溫后進行過濾，濾液水洗2~4次，取有機相，加無 水硫酸鈉干燥過液，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀以真空度〇. 08~0. 09MPa、45~55°C蒸除溶 劑，得2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）氯苯（式III);反應(yīng)式如下：
步驟二，制備沃替西汀，具體為： 取反應(yīng)瓶，通入氮氣，按摩爾比為1 : 2 : 300 : 1083~1087的量分別將雙（二亞芐 基丙酮）鈀、1，1'_聯(lián)萘-2, 2'-雙二苯膦、叔丁醇鈉及甲苯加入到反應(yīng)瓶中混合攪拌0.5~ I. 5h，加入步驟1所制備的2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）氯苯，并按與2-(2,4-二甲基苯基 硫烷基）氯苯摩爾比3 : 1的量加入乙二胺加熱至回流，反應(yīng)2.5~3. 5h，停止加熱，冷卻至 室溫，加入娃藻土攪拌15~25min，過濾，濾液轉(zhuǎn)至反應(yīng)瓶中，向瓶中通入氫氣，按與2-(2， 4-二甲基苯基硫烷基）氯苯摩爾比I : 10的量加入鎳納米粉，升溫至45~55°C攪拌反應(yīng) 9~llh，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，降至室溫，過濾，反應(yīng)液用水洗2~4 次，再用30%氯化鈉水溶液洗1~3次，取有機相，加無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀以真空度0. 08~0. 09MPa、45~55°C蒸除溶劑，得沃替西汀（式V);反應(yīng)式如下：
步驟三，制備氫溴酸沃替西汀，具體為： 將制得的沃替西汀用14~16倍的乙酸乙酯溶解，降溫至18~22°C，通入氮氣，緩慢滴 加氫溴酸，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌析晶過夜、過濾，濾餅用〇~1°C乙酸乙酯沖洗1~2次，室 溫下干燥4~6h，得氫溴酸沃替西汀粗品； 步驟四，純化，具體為： 將步驟三中得到的氫溴酸沃替西汀粗品加入到反應(yīng)瓶中，加入14~16倍的無水乙醇， 加熱至全部溶解，加入6~9%活性炭回流25~35min，熱過濾，濾液中加入晶種，自然冷卻 至室溫，過濾，固體室溫下干燥4~6h，得氫溴酸沃替西汀精制品，制備工藝完畢。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度氫溴酸沃替西汀的制備方法，其特征是：所述步驟 一中所述乙酸乙酯、鎳納米粉、異丙醇鈉和無水硫酸鈉重量比為：150~155 : 1 : 3~ 5 : 13 ~15。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度氫溴酸沃替西汀的制備方法，該方法先取2-氯苯酚和2，4-二甲基苯硫酚合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，然后將雙(二亞芐基丙酮)鈀、1，1’-聯(lián)萘-2，2’-雙二苯膦、叔丁醇鈉及甲苯加入到反應(yīng)瓶中混合，再加入其他物質(zhì)制備沃替西汀，然后將制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，得氫溴酸沃替西汀粗品，最后將粗品純化得氫溴酸沃替西汀精制品。本發(fā)明原料易得、工藝反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率高，純度高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。所制備的氫溴酸沃替西汀為白色結(jié)晶性粉末，純度大于99.5％。
【IPC分類】C07D295-096
【公開號】CN104725335
【申請?zhí)枴緾N201410729637
【發(fā)明人】李沁沁, 王艷僑, 婁麗麗, 朱贊梅, 陳朋衛(wèi)
【申請人】鄭州大明藥物科技有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2014年11月28日