沃替西汀氫溴酸鹽的新結(jié)晶形式的制作方法
【專利說明】沃替西訂氫溴酸鹽的新結(jié)晶形式 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及沃替西汀氫溴酸鹽（vortioxetinehydrobromide)的新多晶型物和新 水合物以及其制備方法。所述新水合物是用于制備沃替西汀氫溴酸鹽的新多晶型物的有價(jià) 值的中間體。而且，本發(fā)明涉及所述新多晶型物用于制備藥物的用途。另外，本發(fā)明涉及包 含有效量的沃替西汀氫溴酸鹽的新多晶型物的藥物組合物及其制備方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 1-{2-[ (2, 4-二甲基苯基）硫基]苯基}哌嗪氫溴酸鹽，也稱為沃替西汀氫溴酸 鹽，是一種目前臨床開發(fā)用于重癥抑郁性障礙和廣泛性焦慮癥的多模式5-羥色胺能化合 物。本領(lǐng)域已經(jīng)公開了該化合物顯示出對5-HUP5-HT7受體的拮抗性質(zhì)、對5-HT1B受體 的部分激動(dòng)性質(zhì)、對5-HT1A受體的激動(dòng)性質(zhì)和經(jīng)由抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT)的有效 的5-羥色胺重吸收抑制。沃替西汀氫溴酸鹽由下述通式A表示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 結(jié)晶化合物，包含式I化合物（l-{2-[(2,4-二甲基苯基）硫基]苯基}嗽嗦 1-{2-[(2, 4-二甲基苯基）-硫基]苯基}嗽嗦，I順；沃替西?。┑陌蹦幔髍)鹽并且具 有在5. 5°、14. 8°、16. 7°和20. 0。處有特征峰（W2 0±0.2° 2 0表示（CuKa照射）） 的XRTO圖
2. 權(quán)利要求1的結(jié)晶化合物，特征在于其具有在5. 5°、14.8°、16. 7°、20.0°、 27. 6。、28. 1。、28. 4。、28. 6。、29. 1。、30. 5。和 34. 4。處有特征峰（W20+O. 2。20 表示（CuKa照射））的XRPD圖。
3. 權(quán)利要求1或2的結(jié)晶化合物，特征在于式I化合物和氨漠酸的摩爾比為1:0. 8至 1:1. 2,優(yōu)選為約1:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中至少一項(xiàng)的結(jié)晶化合物，特征在于其具有包括在 2484 ± 2cm-i、2472 ± 2cm-i、1586 ± 2cm-i、1438 ± 2cm-i和 764 ± 2cm-1 的波數(shù)的峰的紅外光譜。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中至少一項(xiàng)的結(jié)晶化合物，特征在于其具有少于0. 7wt-%的水 含量。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中至少一項(xiàng)的結(jié)晶化合物，特征在于其具有少于0. 2wt-%的殘 留溶劑量。
7. 藥物組合物，包含權(quán)利要求1至6中至少一項(xiàng)的結(jié)晶化合物和至少一種可藥用賦形 劑，其中所述藥物組合物為口服劑型，優(yōu)選片劑和/或膠囊劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中至少一項(xiàng)的結(jié)晶化合物用于制備藥物組合物的用途。
9. 用于治療重癥抑郁性障礙和/或廣泛性焦慮癥的權(quán)利要求7的藥物組合物和/或權(quán) 利要求1至6中至少一項(xiàng)的結(jié)晶化合物。
10. 沃替西汀氨漠酸鹽的結(jié)晶水合物，其顯示出具有空間群P2 1/。和具有如下參數(shù)的單 斜晶胞：
口 = 90。 0 = 94. 9。+/-0. 5。 丫 = 90。 Z= 16 如通過X-射線結(jié)構(gòu)分析測定。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的沃替西汀氨漠酸鹽的結(jié)晶水合物，其中沃替西汀氨漠酸鹽和水 的摩爾比為1:0. 8至1:1. 2,優(yōu)選1:0. 9至1. 1，最優(yōu)選約1:1。
12. 制備權(quán)利要求10或11的沃替西汀氨漠酸鹽的結(jié)晶水合物的方法，該方法包括于室 溫蒸發(fā)沃替西汀氨漠酸鹽的水性醇溶液并回收晶體的步驟，其中所述水性醇溶液中的醇選 自甲醇、己醇或其混合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述水性醇溶液中的醇濃度為50至96wt-%，更優(yōu) 選50至80wt-%，最優(yōu)選50至65wt-%。
14. 制備權(quán)利要求1至6中至少一項(xiàng)的結(jié)晶化合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求10 或11的沃替西汀氨漠酸鹽水合物加熱至120°C至150°C、優(yōu)選120°C至140°C的溫度并回收 晶體。
15. 權(quán)利要求10或11中至少一項(xiàng)的沃替西汀氨漠酸鹽的結(jié)晶水合物用作制備權(quán)利要 求1至6中任一項(xiàng)的結(jié)晶沃替西汀氨漠酸鹽的中間體的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包括式I化合物(1-{2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基}哌嗪，INN：沃替西汀)的氫溴酸(HBr)鹽并且具有在5.5°、14.8°、16.7°和20.0°處有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα照射))的XRPD圖的結(jié)晶化合物以及獲得其的方法。
【IPC分類】C07D295-096, A61P25-00, A61K31-495
【公開號】CN104797566
【申請?zhí)枴緾N201380060097
【發(fā)明人】A·霍特, M·恩德斯, U·格里塞爾
【申請人】桑多斯股份公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年9月18日
【公告號】CA2885266A1, EP2897943A1, US20150266841, WO2014044721A1