沃替西汀氫溴酸鹽新晶型及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦 (沃替西汀）氨漠酸鹽一水合物新晶型及其制備方法，含有治療有效量的該化合物的藥物 組合物及其制藥用途。
【背景技術(shù)】
[000引 沃替西?。╒o;rtioxetine，I3;rintellix)，化學(xué)名1-[2-化4-二甲基苯基硫基）苯 基]脈嗦氨漠酸鹽（I)。具備如下結(jié)構(gòu)：
[0003]
[0004] 2013年9月30日，美國食品藥品管理局師A)批準化intellix(沃替西 汀iVortioxetine)用于治療重度抑郁癥成人患者?；痠ntellix的獲批，是基于一項全面 臨床開發(fā)項目中治療重度抑郁癥的療效和安全性數(shù)據(jù)。該項目由7個關(guān)鍵性研究組成，包 括6個為期6-8周的短期研究，W及1個為期24-64周的長期研究，送些研究結(jié)果表明， 化intellix對重度抑郁癥成人患者整體抑郁癥狀具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善。此前，全球 領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問題研究和咨詢公司一決策資源公司值ecisionResources)發(fā) 布報告預(yù)測，到2022年，Brintel1ix在美國、日本、歐盟五大主要市場（法國、德國、意大利、 西班牙、英國）中將成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對認知的積極影響及可耐 受的副作用屬性，Brintellix預(yù)計將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥。該藥的原研公 司為靈北（Lundbeck)和武田（Takeda)。
[0005] 相關(guān)晶型專利為CN10147290她，2027. 6. 15到期，保護了本化合物的目晶型及一 定粒徑分布的該晶型樣品。本化合物氨漠酸鹽目晶型的制備方法，在己酸己醋中室溫成鹽 攬拌過夜，5(TC干真空燥過夜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦（沃替西汀） 氨漠酸鹽的晶型B。
[0007] 本發(fā)明所述晶型XRPD圖譜中至少包含2目±0.20。為：3.76,11.28,18. 65， 19. 68,20. 44,22. 56 的衍射峰。
[0008] 優(yōu)選的，所述的1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸鹽晶型B的XRPD 圖譜中至少包含 2Θ±0. 20。為；3. 76,11. 28,17. 47,18. 65,19. 68, 20. 44, 22. 56, 28. 40 的 衍射峰。
[0009] 更優(yōu)選的，所述晶型B的邸PD圖譜中包含2Θ±0.20。為：3.76,4. 49,11.28， 13. 01,13. 53, 15. 21, 16. 50, 17. 10, 17. 47, 18. 65, 19. 68,20. 44,22. 56,23. 28,23. 89, 27. 03, 28. 40, 30. 38, 31. 58 的衍射峰。
[0010] 特別優(yōu)選的，所述晶型B的XRPD圖譜如圖1所示。
[0011] 本發(fā)明的另一目的在于提供1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸鹽 的晶型B的制備方法，包括如下步驟：
[0012] 1)將任意形態(tài)的1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦在有機溶劑中加熱溶 解；
[001引。將1- [2-化4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦的溶解液冷卻，滴加氨漠酸溶液析 晶；
[0014] 3)過濾晶體得到晶型B。
[0015] 優(yōu)選的，所述有機溶劑選自離類溶劑，包括但不限于己離，甲基叔了基離，異丙離 或四氨巧喃，優(yōu)選甲基叔了基離。
[0016] 優(yōu)選的，所述氨漠酸溶液為氨漠酸的醇類溶液。進一步的，氨漠酸溶液是指漠化氨 水溶液溶解于醇類溶劑形成的溶液，醇類包括但不限于甲醇，己醇，異丙醇和正了醇等，其 中優(yōu)選己醇。所述的氨漠酸酸溶液組分包含了水，有機溶劑和漠化氨，其中水的體積比重應(yīng) 該介于10%~90%之間，優(yōu)選50%。
[0017] 優(yōu)選的，有機溶劑加熱溶解溫度一般為3(TC至回流溫度，優(yōu)選回流溫度；析晶溫 度優(yōu)選室溫至6(TC，優(yōu)選2(TC-3(TC，最優(yōu)選2(TC。
[0018] 在成鹽析晶的過程中，氨漠酸的使用量（即漠化氨的摩爾數(shù)）可W大于等于或小 于所投料沃替西汀自由堿的摩爾量，范圍在0. 8倍量至2. 0倍量之間，優(yōu)選1. 0倍量至1. 5 倍量，最優(yōu)選1.25倍量。
[0019] 優(yōu)選的，析晶體系中溶解的水的量超過5%。
[0020] 通常情況下，市售的氨漠酸是漠化氨氣體的水溶液，水在常見離類溶劑（包括己 離，異丙離，甲基叔了基離等）中溶解度很小，送是本領(lǐng)域中的研究人員所了解的基本常 識。在本發(fā)明中，創(chuàng)造性的使用了醇類溶劑稀釋氨漠酸水溶液，送樣做的目的有兩點，一是 醇類的引入增大了水在離類溶劑中的溶解度；二是通過加入己醇改變了析晶體系的極性。
[0021] 本發(fā)明的另一目的還在于提供含有1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨 漠酸鹽晶型B的藥物組合物。
[0022] 本發(fā)明的組合物包括適于口服和注射等給藥途徑，優(yōu)選口服給藥途徑。劑型包括 片劑，膠囊，分散劑和混懸劑，優(yōu)選膠囊。
[0023] 本發(fā)明的另一目的還在于提供所述晶型B及含有晶型B的藥物組合物在治療嚴重 抑郁癥藥物中的應(yīng)用，進一步的，本發(fā)明還在于提供所述晶型B及含有晶型B的藥物組合物 在在制備治療認知損傷，抑郁癥和焦慮癥中的應(yīng)用。。
[0024] 本發(fā)明提供的晶型B，理論含水應(yīng)該為4. 5%。參考實施例獲得的樣品干燥后通過 卡爾-費休試劑檢測到的水分為4. 54%。TGA顯示其在78°C左右失重4. 49%，DSC顯示在 78Γ左右有吸熱峰。送些數(shù)據(jù)充分說明，本專利保護晶型B是含有一當量水分子的新晶型。 [00巧]本發(fā)明晶型的制備工藝簡單，晶型物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，適用于各種形式制劑。
【附圖說明】
[002引圖1是1-[2-化4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸鹽晶型B的XRPD圖譜。[0027] 圖2是1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸鹽晶型B的DSC圖譜。
[002引圖3是1-[2-化4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸鹽晶型B的TGA圖譜。
【具體實施方式】
[0029] 為體現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案及其所取得的效果，下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做 進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并未局限于具體實施例。
[0030] 實施例一：
[0031] 將1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦5.Og與甲基叔了基離75. 0ml置于 反應(yīng)瓶中，