枸櫞酸舍曲林的2種晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學多晶型研究領(lǐng)域，具體涉及利用不同結(jié)晶方法制備枸櫞酸舍 曲林晶型體及其合成工藝研究。
【背景技術(shù)】
[0002] 多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不 同物理化學性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型還包括了有機溶劑化物、水 合物等多組分晶體形式。藥物多晶現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機小分子化合物 固有的特性。理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多 晶型的發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時間和資源成正比例。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的 空間結(jié)構(gòu)和官能基團性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合 成工藝設(shè)計、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲存條件、包 裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點、溶解度、溶出性能、化學穩(wěn)定 性、反應(yīng)性、機械穩(wěn)定性等，這些物理化學性能或可加工性能有時直接影響到藥物的安全、 有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過程中的重要研究內(nèi)容。通過選擇具有不同 溶解度和/或固有的溶出速率的多晶型就可以有利地影響藥物的實際血液水平。
[0003] 枸櫞酸舍曲林，化學名為（1S，4S) - 4 - (3,4 -二氯苯基）-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1 -萘胺枸櫞酸鹽一水合物。枸櫞酸舍曲林是一種選擇性的5-羥色胺再攝取抑 制劑。其作用機制與其對中樞神經(jīng)元5-羥色胺再攝取的抑制有關(guān)。在臨床劑量下，舍曲林 阻斷人血小板對5-羥色胺的攝取。研究提示舍曲林是一種強效和選擇性的神經(jīng)元5-羥色 胺再攝取抑制劑，對去甲腎上腺素和多巴胺僅有微弱影響。舍曲林用于治療抑郁癥的相關(guān) 癥狀，包括伴隨焦慮、有或無躁狂史的抑郁癥。療效滿意后，繼續(xù)服用舍曲林可有效地防止 抑郁癥的復發(fā)和再發(fā)。舍曲林也用于治療強迫癥。療效滿意后，繼續(xù)服用舍曲林可有效地 防止強迫癥初始癥狀的復發(fā)。
[0004] 我公司于2002年申請了舍曲林及其鹽和它們用于治療哺乳動物早泄的用途，授 權(quán)公告號CN1091096。枸櫞酸舍曲林為選擇性的5-HT再攝取抑制劑，其作用機制為通過選 擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-HT再攝取，使其局部含量增加，進而加強腦內(nèi)尤其是下丘 腦前部5-HT的抑制射精作用，因此可明顯延長射精潛伏期、改善性生活質(zhì)量，有效治療早 泄。
[0005] 目前，舍曲林治療早泄在國內(nèi)外尚處于臨床研究階段，尚未獲準上市。大量臨床 研究表明，舍曲林可顯著延長射精潛伏期，改善性生活質(zhì)量，治療早泄療效確切、副作用小、 耐受性好。據(jù)文獻報道，36例陰莖插入陰道內(nèi)不到2分鐘即射精的早泄患者分別口服舍曲 林IOOmg或安慰劑，連續(xù)治療4周后，安慰劑組和試驗組陰道內(nèi)射精潛伏期分別由治療前的 46±41秒增加至2. 27±3. 78分鐘和4. 27±5. 68分鐘，性生活質(zhì)量滿意率分別為19. 4%和 41. 7%，兩組相比均有顯著差異。治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相比無顯著差異。
[0006] 枸櫞酸舍曲林為我公司首創(chuàng)品種，CN1091096專利中未涉及到所用枸櫞酸舍曲林 原料的晶型。
[0007] 在劍橋晶體數(shù)據(jù)庫（Cambridge Crystallographic Data Centre，CCDC)中無關(guān)于 枸櫞酸舍曲林的晶型數(shù)據(jù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明一方面提供了枸櫞酸舍曲林的2種晶型。
[0009] 本發(fā)明提供的枸櫞酸舍曲林第一種晶型，該晶型命名為A晶型。該晶體的X-射線 粉末衍射圖的 2 Θ 角在約為 8. 49、10· 76、1L 77、13· 05、14· 59、16· 20、20· 25、20· 83、22· 60、 23. 35和26. 54等處有明顯的特征吸收峰。具體X粉末衍射圖見圖1。該晶體的紅外光譜 如圖2所示。
[0010] 本發(fā)明提供的枸櫞酸舍曲林第二種晶型，該晶型命名為B晶型。該晶體的X-射 線粉末衍射圖的 2 Θ 角在約為 14. 20、14· 86、15· 65、16· 62、17· 23、18· 22、19· 98、2L 14、 24. 69、27. 32、28. 64、29. 69和30. 83等處有明顯的特征吸收峰。具體X粉末衍射圖見圖3。 該晶體的紅外光譜如圖4所示。
[0011] 本發(fā)明另一方面提供了這兩種枸櫞酸舍曲林晶型的制備方法。具體為： 方法1 :取枸櫞酸舍曲林50. 0g，加入250ml的95%乙醇，加熱到60-70°C溶解至澄清， 保持10分鐘，停止加熱并滴加7500ml水，降至室溫，保持攪拌24h，過濾，常溫減壓干燥12 小時得到的枸櫞酸舍曲林A晶型。
[0012] 優(yōu)選的，所述溶劑用量與枸櫞酸舍曲林的比例為4ml~IOml : lg。
[0013] 優(yōu)選的，所述的乙醇和水的比例為1 :20~30。
[0014] 優(yōu)選的，保溫攪拌時間為10分鐘。
[0015] 方法2 :取枸櫞酸舍曲林50. 0g，加入300ml的95%乙醇，加熱到60-70°C溶解至澄 清，保持10分鐘，停止加熱降至室溫，保持攪拌24h，過濾，常溫減壓干燥12小時得到的枸櫞 酸舍曲林B晶型。
[0016] 優(yōu)選的，所述溶劑用量與枸櫞酸舍曲林的比例為4ml~IOml : lg。
[0017] 優(yōu)選的，保溫攪拌時間為10分鐘。
[0018] 本發(fā)明的優(yōu)點是，本發(fā)明所述的枸櫞酸舍曲林晶型A和晶型B具有良好的性能，生 物利用度高；或/和在穩(wěn)定性方面具有良好的性能，滿足藥用制劑要求，有利于儲存，從而 符合藥物穩(wěn)定性的要求；所述的制備方法操作簡便，步驟較少，環(huán)保壓力小，適合工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0019] 本發(fā)明的晶型A經(jīng)GMP車間生產(chǎn)的產(chǎn)品已經(jīng)臨床1期、臨床2期、生物等效性試驗 驗證，臨床療效明顯，不良反應(yīng)少。
[0020] 本發(fā)明所述的枸櫞酸舍曲林晶型A和晶型B以及藥學上可接受的賦形劑制成適合 口服、不經(jīng)消化道注射或通過鼻內(nèi)給藥的片劑或糖衣片、顆粒、舌下片、膠囊、栓劑、乳劑、軟 膏、涂膚膠、注射制劑、口服液。所述賦形劑包括常規(guī)的填充劑、崩解劑、粘合劑等。所述填 充劑如淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣等常用填充劑。所述崩解劑如 羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)羧甲基纖維素及其鹽、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙 基纖維素等常用崩解劑。所述粘合劑如聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿等常用粘合劑。 所述潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。
[0021 ] 本發(fā)明提供的上述枸橡酸舍曲林多晶型體在制備治療抑郁癥的相關(guān)癥狀和早泄 癥的藥物中的用途。
【附圖說明】
[0022] 圖1 :本發(fā)明實施例1枸櫞酸舍曲林晶型A的X-射線粉末衍射譜圖。
[0023] 圖2 :本發(fā)明實施例1枸櫞酸舍曲林晶型A的紅外光譜圖。
[0024] 圖3 :本發(fā)明實施例2枸櫞酸舍曲林晶型B的X-射線粉末衍射譜圖 圖4 :本發(fā)明實施例2枸櫞酸舍曲林晶型B的紅外光譜圖。 圖5 :18名受試者口服枸櫞酸舍曲林片（受試制劑）與佐洛復（參比制劑）后舍曲林 的平均藥-時曲線圖
【具體實施方式】
[0025] 為了更詳細的介紹本發(fā)明，給出下述制備實例。但本發(fā)明的范圍不局限于此。
[0026] 實驗條件： 需要說明的是，在粉末樣品X射線衍射圖譜中，由晶體化合物得到的衍射譜圖特定的 晶型往往是特征性的，其中譜帶（尤其是在低角度）的相對強度可能會因為結(jié)晶條件、粒 徑、混合物的相對含量和其它測試條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰 的相對強度對所針對的晶體并非是特征性的，