、隨機雙盲、安慰劑平行對照的多中心臨床 研究設計。計劃有180名受試者進入本研究，被隨機分配至試驗組和安慰劑對照組。由6所 醫(yī)院共同完成(參加二期臨床的另外五家醫(yī)院為：北京大學人民醫(yī)院、北京大學第三醫(yī)院、 解放軍總醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院)。
[0050] 本試驗共入組患者178例，其中，枸櫞酸舍曲林118例、安慰劑組60例；完成試 驗全部訪視者169例，枸櫞酸舍曲林115例、安慰劑組54例；全部患者均使用了研究藥物 并進行了至少一次安全性評價和療效評價，進入安全性人群、ITT[愿意治療（Intent To Treat))]人群，166例患者進入PP [符合方案（Per Protocol)]人群。
[0051] 共9例患者提前終止研究，其中試驗組(枸櫞酸舍曲林)3例（2. 54%)，對照組(安慰 劑)6例（10%)。兩組患者的人口學資料，基線病情等方面，無統(tǒng)計學差異，兩組具有可比性。
[0052] 通過本次為期6周的多中心、隨機雙盲、安慰劑平行對照評價枸櫞酸舍曲林治療 早泄有效性和安全性臨床研究，結果顯示：枸櫞酸舍曲林片連續(xù)給藥2周后按需給藥2-4周 用于治療早泄患者是有效和安全的。
[0053] 射精潛伏時間（分鐘）及延長時間效果明顯： 枸櫞酸舍曲林、安慰劑組治療前中位射精潛伏時間分別為1. 20、1. 17分鐘，治療結束 (6周）時中位射精潛伏時間分別為3. 79、1. 79分鐘，中位射精潛伏時間分別延長2. 56、 0. 86分鐘。
[0054] 患者性生活?兩意度明顯提尚： 枸橡酸舍曲林、安慰劑組患者治療前除個別患者偶有滿意外，絕大多數(shù)均無滿意的性 生活，治療后性生活滿意度平均值分別為45. 76%、14. 65%%，兩組差異有統(tǒng)計學意義，枸櫞酸 舍曲林、安慰劑組患者分別有64. 47%、17. 02%患者有不同程度改善。
[0055] 患者配偶性生活滿意度結果與患者性生活滿意度結果基本一致。
[0056] 患者有無滿意性生活的變化： 治療前兩組患者幾乎均無滿意性生活，治療后枸櫞酸舍曲林組有滿意性生活的比率上 升到41. 53%，安慰劑對照組則為13. 33%。
[0057] 兩組試驗前后實驗室檢查、心電圖檢查及不良事件情況均相近，枸櫞酸舍曲林組 發(fā)生一例肝功異常。
[0058] 結論：晶型A的枸櫞酸舍曲林用于治療早泄是安全和有效的。
[0059] 實施例8:晶型A的枸櫞酸舍曲林的生物等效性試驗 2003年由國家藥品臨床研究基地遼寧省人民醫(yī)院沈陽藥科大學藥物代謝與藥物動力 學實驗室進行了枸櫞酸舍曲林片人體生物利用度及生物等效性試驗，本試驗采用液相色 譜-質譜-質譜聯(lián)用法，測定了 18名健康男性受試者口服由晶型A的枸櫞酸舍曲林片(受 試制劑，哈爾濱健迪醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司和哈藥集團三精制藥有限公司研制）和佐洛復 片(參比制劑，大連輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)）后不同時刻血漿中舍曲林的濃度，繪制了血藥 濃度-時間曲線。根據(jù)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，采用梯形法計算AUC值，以半對數(shù)作圖法，由 消除相末端的濃度點計算t 1/2，并求出主要藥物動力學參數(shù)。
[0060] 18名健康受試者口服含舍曲林50 mg的受試制劑和參比制劑后，測得血漿中舍 曲林的T max分別為7. 1±2· 3 (均值土標準差，下同）和7. 6±2. 2 h，C max分別為 12·07±6·53 和 10·76±3·21 ng/ml，t 1/2 分別為 30·66±10·86 和 31·92±7·56 h， 用梯形法計算，AUC 0-t 分別為 393·4±195·4 和 396·7±148·5 ng · h/ml，AUC 0-① 分別為453. 0±230. 1和459. 6±188. 5 ng · h/ml。以AUC Ο-t計算，枸櫞酸舍曲林片的 相對生物利用度平均為97. 7± 15. 9%。
[0061] 將所得的主要藥動學參數(shù)對數(shù)轉換后進行方差分析，并進一步采用雙單側t檢驗 和（1-2 α)置信區(qū)間法進行生物等效性評價。結果表明：兩種制劑的AUC o-t和C max均 拒絕生物不等效假設。受試制劑AUC Ο-t的90%可信限為參比制劑相應參數(shù)的87. 9%~ 105. 8%;C max的90%可信限為參比制劑相應參數(shù)的97. 6%~117. 6%?？烧J為兩種制劑 具有生物等效性。
【主權項】
1. 一種枸櫞酸舍曲林的晶型，所述枸櫞酸舍曲林的晶型為晶型A、晶型B，所述枸櫞酸 舍曲林的晶型基本上是純凈的。2. 根據(jù)權利要求1所述枸櫞酸舍曲林的晶型，所述晶型A，其X-射線粉末衍射圖中 大約在2 0為23. 35位置有峰；或者其X-射線粉末衍射圖中大約在2 0為8. 49、10. 76、 11. 77、13. 05、14. 59、16. 20、20. 25、20. 83、22. 60、23. 35 和 26. 54 位置的一處或多處有峰； 或者其X-射線粉末衍射圖基本上如圖1所示。3. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸舍曲林的晶型，所述晶型B，其X-射線粉末衍射圖中 大約在2 0為21. 14位置有峰；或者其X-射線粉末衍射圖中大約在2 0為14. 20、14. 86、 15. 65、16. 62、17. 23、18. 22、19. 98、21. 14、24. 69、27. 32、28. 64、29. 69 和 30. 83 位置的一處 或多處有峰；或者其X-射線粉末衍射圖基本上如圖3所示。4. 根據(jù)權利要求2所述的枸櫞酸舍曲林晶型A，其特征在于：所述晶型A具有基本上如 圖2所示的紅外光譜。5. 根據(jù)權利要求3所述的枸櫞酸舍曲林晶型B，其特征在于：所述晶型B具有基本上如 圖4所示的紅外光譜。6. 根據(jù)權利要求2所述的枸櫞酸舍曲林晶型A的制備方法，其具體為：取枸櫞酸舍曲 林50. 0g，加入250ml的95%乙醇，加熱到60~70°C溶解至澄清，保持10分鐘，停止加熱，并 滴加7500ml水，降至室溫，保持攪拌24h，過濾，常溫減壓干燥12小時得到枸櫞酸舍曲林晶 體A晶型。7. 根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征在于：所述95%乙醇用量與枸櫞酸舍曲林的比 例為4ml~IOml : Ig ;所述的95%乙醇和水的體積比例為1 :20~30。8. 根據(jù)權利要求3所述的枸櫞酸舍曲林晶型B的制備方法，其具體為：取枸櫞酸舍曲 林50. 0g，加入300ml的95%乙醇，加熱到60-70°C溶解至澄清，保持10分鐘，停止加熱降至 室溫，保持攪拌24h，過濾，常溫減壓干燥12小時得到枸櫞酸舍曲林晶體B晶型。9. 根據(jù)權利要求8所述的方法，其特征在于：所述95%乙醇用量與枸櫞酸舍曲林的比 例為 4ml ~IOml : lg。10. 根據(jù)權利要求1所述的枸櫞酸舍曲林在制備治療抑郁癥的相關癥狀和早泄癥的藥 物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物合成的多晶型研究領域，具體涉及枸櫞酸舍曲林的晶型A和晶型B及其制備方法。本發(fā)明所述的枸櫞酸舍曲林晶型A和晶型B具有良好的藥用性能，滿足藥用制劑要求，體現(xiàn)在溶解性好、溶出度高、穩(wěn)定性高，有利于儲存，從而符合藥物穩(wěn)定性的要求。所述的制備方法操作簡便，步驟較少，制備條件溫和，環(huán)保壓力小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C211/42, C07C51/43, A61P25/24, A61P15/00, A61K31/135, A61K31/194, C07C209/84, C07C59/265
【公開號】CN105061217
【申請?zhí)枴緾N201510385526
【發(fā)明人】徐靜, 張艷紅, 徐光昳
【申請人】徐靜, 哈爾濱健迪醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年6月30日