專利名稱：2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]-嘧啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成2-氨基-5，8-二甲氧基[I，2，4]-三唑并[l，5_c]_嘧啶的方法。
背景技術(shù)：
2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[1，5_c]-嘧啶是超高效稻田除草劑五氟磺草胺的關(guān)鍵性中間體，五氟磺草胺是美國陶氏益農(nóng)公司于2004年注冊，2005年推廣，2008年進(jìn)入我國市場的稻田用廣譜除草劑，對水稻田常見的多種雜草，如稗草、一年生莎草以及多種闊葉草均有良好的防效。隨著五氟磺草胺優(yōu)越的性能的不斷體現(xiàn)，人們對五氟磺草胺需求量的不斷加大，因此對其中間體進(jìn)行研究就顯得意義重大。對于2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5_c]_嘧啶的合成，目前最常見的是以2-甲氧基乙酸甲酯為起始原料，在甲醇鈉作用下與甲酸甲酯縮合得3-羥基-2-甲氧基丙烯酸甲酯的鈉鹽，再與甲基異硫脲關(guān)環(huán)得2，5_ 二甲氧基-4-羥基嘧啶，然后與三氯氧磷在三乙胺的催化下反應(yīng)得4-氯_2，5- 二甲氧基嘧啶，再與水合肼反應(yīng)，氰基溴環(huán)合得
3-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶，最后用甲醇鈉重排得目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5-c]_嘧啶，但這種方法有個很大的弊端，就是3-羥基-2-甲氧基丙烯酸甲酯的鈉鹽與甲基異硫脲關(guān)環(huán)時收率非常低，只有20%多，并且甲硫基在此步很難轉(zhuǎn)化成甲氧基，嚴(yán)重制約了其工業(yè)化的實(shí)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有制備2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[1，5-c]-嘧啶的方法收率低 的技術(shù)問題，提供了一種2-氨基-5，8- 二甲氧基[I，2，4]-三唑并[l，5-c]_嘧啶的合成方法。2-氨基-5，8-二甲氧基[I，2，4]-三唑并[1，5_c]_嘧啶的合成方法如下:一、3-羥基-2-甲氧基丙烯酸甲酯鈉鹽的合成:以四氫呋喃做溶劑，將堿加入其中，冰水浴冷卻條件下滴加由甲氧基乙酸甲酯和甲酸甲酯摩爾比1:1組成的混合液，在10°C-20°C的條件下反應(yīng)5h，然后減壓條件下去除溶劑，得到3-羥基-2-甲氧基丙烯酸甲酯鈉鹽；二、2-巰基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶的合成:將3-羥基-2-甲氧基丙烯酸甲酯鈉鹽溶于甲醇中，再加入堿和硫脲，回流反應(yīng)至反應(yīng)完畢，而后降至室溫，旋蒸除去溶劑，加水溶解，用鹽酸將pH值調(diào)至3-4，過濾，水洗，在60°C干燥，得到2-巰基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶；三、2-甲硫基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶的合成:將2-巰基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶加入到氫氧化鈉溶液中，在15°C _70°C的條件下通入氯甲烷，反應(yīng)8h，冰水冷卻，用鹽酸將pH值調(diào)至4-5，過濾，水洗，在60°C干燥，得到2-甲硫基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶；四、5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶的合成:將2-甲硫基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶加入乙腈中，再加入三氯氧磷，滴加三乙胺，然后加熱至回流反應(yīng)2h，再降至室溫，然后將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌，析出黃色固體，再過濾、水洗、干燥，即得5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶；五、5-甲氧基-2-甲硫基-4-肼基嘧啶的合成:將5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶加入到350ml無水乙醇中，加入63ml質(zhì)量濃度為80%的水合肼水溶液，加熱至回流反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)液用冰水浴降溫，析出白色固體，過濾、干燥，即得5-甲氧基-2-甲硫基-4-肼基嘧啶；六、3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3_c]嘧啶的合成:將45.0g的5-甲氧基-2-甲硫基_4_肼基嘧啶加入到505ml的異丙醇中，再將35.2g氰基溴溶解在乙腈中，滴加氰基溴的乙腈溶液，然后回流反應(yīng)2.0h,降至室溫，再將反應(yīng)液倒入碳酸氫鈉水溶液中，攪拌lh，白色固體析出，過濾，在60°C干燥，即得3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶；七、2-氨基-5，8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[I, 5-c]嘧啶的合成:將30.0g的3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3_c]嘧啶加入到堿的甲醇溶液中，加入18.4g丙烯酸酯，然后在50°C反應(yīng)8h，將反應(yīng)液用冰水浴降溫，攪拌111，過濾，在60°〇干燥，即得2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[l，5_c]嘧啶；步驟一中所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀；步驟二中所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀；步驟七中所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀；步驟七中所述的丙烯酸酯為丙烯酸異冰片酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸十二酯或甲基丙烯酸異冰片酯。步驟三中所述的氫氧化鈉溶液由32.6g氫氧化鈉溶于620ml水中制得。步驟六中所述碳酸氫鈉水溶液由32g氫氧化鈉溶于500ml水中制得。本發(fā)明合 成路線如下:
權(quán)利要求
1.2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-C]-嘧啶的合成方法，其特征在于2-氨基_5，8-二甲氧基[I，2，4]-三唑并[l，5-c]_嘧啶的合成方法如下: 一、3-羥基-2-甲氧基丙烯酸甲酯鈉鹽的合成: 將400ml四氫呋喃與29.0g堿混合，冰水浴冷卻至5°C，然后在10°C _20°C的條件下滴加由67.4g甲氧基乙酸甲酯和48.0g甲酸甲酯組成的混合液,在10°C _20°C的條件下反應(yīng)5h，然后減壓條件下去除溶劑，得到3-羥基-2-甲氧基丙烯酸甲酯鈉鹽； 二、2-巰基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶的合成: 將3-羥基-2-甲氧基丙烯酸甲酯鈉鹽加入300ml甲醇中，再加入48.0g硫脲和50.0g堿，在40°C -60°C反應(yīng)12h，降至室溫，旋蒸除去溶劑，加入300ml水，用鹽酸將pH值調(diào)至3-4，過濾，水洗，在60°C干燥，得到2-巰基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶； 三、2-甲硫基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶的合成: 將58.7g2-巰基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶加入到氫氧化鈉溶液中，在15°C -70°C的條件下通入氯甲烷，反應(yīng)8h，冰水冷卻，用鹽酸將pH值調(diào)至4-5，過濾，水洗，在60°C干燥，得到2-甲硫基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶； 四、5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶的合成: 將50.0g2-甲硫基-5-甲氧基-4-羥基嘧啶與IOOml乙腈混合，再加入80.76g三氯氧磷，滴加三乙胺44.5g，然后回流反應(yīng)2h，再降至室溫，然后將反應(yīng)液倒入300ml冰水中，攪拌，析出黃色固體，再過濾、水洗、干燥，即得5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶； 五、5-甲氧基-2-甲硫基-4-肼基嘧啶的合成: 將53g5-甲氧基-2-甲硫基-4-氯嘧啶加入到350ml無水乙醇中，加入63ml質(zhì)量濃度為80%的水合肼水溶液，加熱至回流反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)液用冰水浴降溫，析出白色固體，過濾、干燥，即得5-甲氧基-2-甲硫基-4-肼基嘧啶； 六、3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶的合成: 將45.0g的5-甲氧基-2-甲硫基-4-肼基嘧啶加入到505ml的異丙醇中，再將35.2g氰基溴溶解在100.0g乙腈中，滴加氰基溴的乙腈溶液，然后回流反應(yīng)2.0h,降至室溫，再將反應(yīng)液倒入碳酸氫鈉水溶液中，攪拌lh，白色固體析出，過濾，在60°C干燥，即得3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶； 七、2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[l，5-c]嘧啶的合成: 將30.0g的3-氨基-5-甲硫基-8-甲氧基[1，2，4]三唑并[4，3_c]嘧啶加入到堿的甲醇溶液中，加入18.4g丙烯酸酯，然后在50°C反應(yīng)8h，將反應(yīng)液用冰水浴降溫，攪拌lh，過濾，在60°C干燥，即得2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[l，5_c]嘧啶； 步驟一中所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀； 步驟二中所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀； 步驟七中所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀； 步驟七中所述的丙烯酸酯為丙烯酸異冰片酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸十二酯或甲基丙烯酸異冰片酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步驟三中所述的氫氧化鈉溶液由32.6g氫氧化鈉溶于620ml水中制得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步驟六中所述碳酸氫鈉水溶液由32g氫氧化鈉溶于500ml水中制得。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步驟七中所述的堿的甲醇溶液由12.0g甲醇鈉溶于300ml甲醇制得。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步驟一中在ire的條件下反應(yīng)5h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步驟一中在12°C的條件下反應(yīng)5h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步驟一中在13°C的條件下反應(yīng)5h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步驟一中在15°C的條件下反應(yīng)5h。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在于步驟一中在17°C的條件下反應(yīng)5h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]_三唑并[l，5_c]_嘧啶的合成方法，其特征在 于步驟一中在18°C的條件下反應(yīng)5h。
全文摘要
2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-c]-嘧啶的合成方法，它涉及一種合成2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-c]-嘧啶的方法。本發(fā)明解決了現(xiàn)有制備方法中收率低、污染大、操作復(fù)雜等問題。本方法如下用甲氧基乙酸甲酯和甲酸甲酯在強(qiáng)堿條件下縮合，縮合產(chǎn)物與硫脲關(guān)懷，接著用氯甲烷甲基化，三氯氧磷氯化，水合肼肼基化，再與氰基溴關(guān)懷，最后在強(qiáng)堿和丙烯酸酯作用下轉(zhuǎn)位得最終產(chǎn)物。本發(fā)明方法每步收率都達(dá)80％以上，總收率達(dá)39％，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明屬于稻田除草劑五氟磺草胺中間體的制備領(lǐng)域。
文檔編號C07D487/04GK103232453SQ20131013582
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月18日
發(fā)明者高金勝, 周金枝, 牛立中, 姚林山, 宮煒 申請人:黑龍江大學(xué)